Маркеры метаболизма костной ткани

65

Выделяют основные группы маркеров метаболизма костной ткани: маркеры резорбции кости, маркеры формирования кости, регуляция остеокластогенеза.

Остеопороз – системное заболевание скелета, которое характеризуется потерей общей костной массы, снижением плотности костей, что существенно увеличивает риск их переломов. В настоящее время остеопороз является важной глобальной проблемой общественного здоровья и здравоохранения, последствия которой приводят к повышенному уровню смертности и инвалидизации. Собственно низкая минеральная плотность костной ткани не является причиной жалоб пациентов, а лица с остеопорозом не обращаются за медицинской помощью до тех пор, пока не появятся боли в спине, не изменится осанка или не произойдут переломы различной локализации. Известно, что костная масса является главной детерминантой механических свойств костной ткани и определяет до 75,0% ее прочности, риск развития перелома увеличивается с возрастом, и высокая частота переломов у пожилых людей связана главным образом с возрастными особенностями характеристики костной массы.

Обследование женщин в возрасте 55 лет и старше, проживающих в Центральном административном округе г. Москвы, показало, что, по данным исследования минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника, частота остеопороза составила 29,8%, остеопении – 43,8%. Многоцентровое исследование частоты переломов на фоне остеопороза у лиц 50 лет и старше в 16 городах различных регионов страны, проведенное в 1998 г., показало, что частота переломов бедра во всех городах составила 101,0 на 100000 человеко–лет: 77,0/100000 – среди мужчин и 115,5/100000 – среди женщин. Причем 86,0% всех переломов у мужчин и 97,0% переломов у женщин произошли в результате минимальной травмы. Распространенность переломов позвонков составила 8,8% у женщин и 7,5% у мужчин. Частота переломов у женщин увеличивалась с возрастом, достигая максимальных значений в возрастной группе 75 лет и старше.

Определяющий фактор минерализации костной ткани – взаимное расположение молекул тропоколлагена. Считается, что промежутки между молекулами тропоколлагена являются центрами минерализации кости, в которых начинается отложение фосфата кальция – сначала в аморфном виде, затем с образованием кристаллов гидроксиапатита. Остеобласты контролируют минерализацию посредством регуляции транспорта ионов Ca2+ и PO43- через мембраны. Присутствующая в них щелочная фосфатаза (ЩФ) высвобождает неорганический фосфат из органических фосфорсодержащих соединений, который с солями кальция образует нерастворимый фосфат кальция. Гликопротеин остеонектин имеет высокое сродство к коллагену I типа и к гидроксиапатиту. Он содержит Са2+-связываюшие домены и способствует осаждению ионов Са2+ и РО43- в присутствии коллагена. Кислые фосфопротеины содержат последовательности поли-Асп и поли-Глу, к которым присоединяется кальций, что может являться пусковым моментом в процессе минерализации. Витамин D поддерживает уровень неорганического фосфата и кальция в плазме выше порогового значения и повышает всасывание кальция в тонкой кишке, таким образом, предупреждая развитие рахита и остеомаляции. В клетках слизистой оболочки кишечника витамин D стимулирует синтез белка-носителя, необходимого для транспорта ионов Са2+. Действие паратгормона осуществляется посредством стимулирования образования 1,25-(ОН)2-D3 в ткани почек. Всасывание фосфатов также стимулируется витамином D. Усиление процессов минерализации тканей при лечении витамином D является следствием повышения содержания ионов Са2+ и РО43- в плазме. 

При повышении уровня паратгормона в остеобластах снижается синтез коллагена и повышается активность коллагеназ. Увеличение уровня кальцитриола, как и паратгормона, способствует резорбции кости, вызванной изменением функции остеобластов; остеокласты не имеют рецепторов к этому гормону. По-видимому, стимуляция остеокластов происходит при их контактном взаимодействии с остеобластами или в результате синтеза остеобластами фактора, активирующего остеокласты.

Ряд простагландинов и некоторые цитокины способны стимулировать резорбцию кости и перестройку костной ткани, воздействуя на остеобласты, которые выделяют активирующий остеокласты фактор. Глюкокортикоиды способны тормозить пролиферацию остеобластов, подавляя в них синтез ДНК, РНК и белков.

Эстрогены снижают резорбцию кости, что используется в заместительной терапии остеопороза при климаксе. Однако эстрогены тормозят формирование новой кости, в результате чего общее количество коллагена не изменяется, и в итоге замедляется смена костной ткани.

Метаболизм кости характеризуется двумя противоположными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и деградацией старой – остеокластами. В норме количество новообразованной костной ткани эквивалентно количеству разрушенной, ремоделированию подвергается от 4,0 до 10,0% костной массы в год. При всех заболеваниях скелета происходит нарушение процессов ремоделирования кости, что сопровождается возникновением отклонений в уровне маркеров метаболизма костной ткани в крови. Определение таких маркеров позволяет:

  • оценить состояние кости;
  • установить скорость обменных процессов в костной ткани и темпы спонтанной потери костной массы;
  • проводить мониторинг лечения остеопороза антирезорбционными препаратами;
  • прогнозировать риск переломов при постменопаузальном остеопорозе.

Выделяют следующие основные группы маркеров метаболизма костной ткани.

Маркеры резорбции кости:

  • продукты деградации коллагена I типа – С-телопептиды (S-CTX, CrossLapsTM) – β CrossLapsTM и α CrossLapsTM;
  • спиралевидные участки α-цепи коллагена I типа (helical peptide);
  • пиpидинолин и дезоксипиpидинолин;
  • тартрат-резистентная кислая фосфатаза.

Маркеры формирования кости:

  • остеокальцин;
  • костный изофермент щелочной фосфатазы;
  • каpбокситеpминальные пpопептиды пpоколлагена I типа.

Регуляция остеокластогенеза:

  • sRANKL и остеопротегерин;
  • Dickkopf-1.

Маркеры резорбции кости

Продукты деградации коллагена I типа

Состояние пиридиновых сшивок коллагена I типа отражает содержание в крови особых специфических пептидных фрагментов – поперечно сшитых телопептидов, которые носят название С-концевых (карбокситерминальных) и N-концевых (аминотерминальных) телопептидов. Оба телопептида принадлежат к источникам пиридиновых сшивок и специфичны именно для костной ткани. С-концевой телопептид – фрагмент молекулы коллагена I типа, образующийся за счет поперечного сшивания телопептидов двух α-цепей одной молекулы коллагена и спирального участка α-l- или α-2-цепи другой коллагеновой молекулы. N-концевой телопептид – также фрагмент молекулы коллагена I типа, образующийся за счет поперечного сшивания N-концевого телопептида одной молекулы коллагена со спиральными фрагментами другой. N-концевой телопептид более богат дезоксиридинолиновыми сшивками, чем С-концевой телопептид.

Во время обновления костной ткани отщепление С-телопептидов происходит на самом начальном этапе деградации коллагена, поэтому метаболиты коллагена не влияют на их концентрацию. Измерение β-CrossLaps в сыворотке крови или моче позволяет оценить темпы деградации относительно старой кости, а α-CrossLaps – темпы деградации недавно сформированной костной ткани. Считается, что увеличение уровня β-CrossLaps – самый первый и наиболее чувствительный показатель нарушения ремоделирования костной ткани, указывающий на преобладание резорбции.

Преимущество использования биомаркеров CrossLaps состоит в том, что они позволяют быстро оценить эффективность всех видов терапии остеопороза уже через 3 месяца после начала лечения.

Тартрат-резистентная кислая фосфатаза (TRACP 5B)

TRACP 5B – фермент, секретируемый остеокластами, при увеличении количества и возрастании активности остеокластов его уровень в крови увеличивается. TRACP представлена двумя субформами – 5А и 5В, из которых только субформа 5В продуцируется остеокластами. Исследование этого маркера особенно полезно при мониторинге лечения остеопороза, болезни Педжета, онкологических заболеваний с метастазами в кость различными лекарственными препаратами, подавляющими резорбцию костной ткани (бисфосфонатами, эстрогенами и другими). При рецидиве онкологических заболеваний с метастазами в кость уровень TRACP 5B возрастает.

В настоящее время существует набор реагентов, позволяющий определять только активные формы TRACP-молекул, секретируемых во внеклеточное пространство кости, и не детектирующий старые, инактивированные молекулы TRACP или их фрагменты, которые могли появиться во время сбора образца.

Пиридинолин и дезоксипиридинолин

Стабильность коллагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными связями, образующимися между аминокислотами, входящими в полипептидную цепь коллагена. Пиридиновые перекрестные связи состоят из двух N- и двух С-пропептидов коллагена I типа и присутствуют только во внеклеточных коллагеновых фибриллах. Этот тип связей характерен для дифференцированного матрикса прочных типов соединительной ткани (кости, хряща, дентина), поэтому их исследование более специфично для оценки резорбции костной ткани.

Дезоксипиридинолин обнаруживают исключительно в коллагене костной ткани, в которой соотношение пиридинолин/дезоксипиридинолин составляет 4:1. Это отношение сохраняется и в моче. Для обнаружения пиридинолина и дезоксипиридинолина рекомендуют исследование второй утренней порции мочи (с 7.00 до 11.00 ч).

Содержание пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче значительно увеличивается при первичном гиперпаратиреозе и нормализуется после хирургического удаления аденомы паращитовидных желез. При этом экскреция гидроксипролина в этот период еще остается повышенной. Во время менопаузы уровень пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче увеличивается на 50,0–100,0% и снижается до нормальных величин после назначения эстрогенов. При гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями выделение пиридинолина и дезоксипиридинолина с мочой повышается в среднем в 2–3 раза, причем под влиянием терапии бифосфонатами уровень пиридиновых связей снижается в меньшей степени и медленнее, чем экскреция кальция.

Также установлено, что отношение пиридинолин/дезоксипиридинолин, независимо от других показателей минеральной плотности костной ткани, может иметь прогностическое значение при определении ранней стадии развития атеросклероза у женщин в постменопаузе.

Исследование пиридинолина и дезоксипиридинолина в моче показано не только для мониторинга активности резорбтивных процессов в костной ткани, но и для оценки эффективности проводимого лечения. Лечение считается эффективным, если экскреция пиридинолина и дезоксипиридинолина снижается на 25,0% в течение 3–6 месяцев терапии.

Маркеры формирования кости

Остеокальцин

Остеокальцин, или костный γ-карбоксиглютаминовый протеин, является неколлагеновым белком, который содержится в костной ткани и дентине. Белок имеет молекулярную массу 5,8 кДа и состоит из 49 аминокислотных остатков, включая три остатка γ-карбоксиглутаминовой кислоты. Синтезируется исключительно остеобластами, часть синтезированного остеокальцина попадает в кровоток. Остеокальцин участвует в минерализации костей и кальциевом гомеостазе. Повышает синтез инсулина в поджелудочной железе, увеличивает уровень адипонектина, что повышает чувствительность к инсулину.

Повышение уровня остеокальцина отмечается при остеомаляции и остеопорозе, гиперфункции паращитовидных желез, хронической почечной недостаточности, болезни Педжета, ускоренном росте скелета у детей, гипертиреозе. Снижение содержания остеокальцина в крови может быть обусловлено недостаточной выработкой соматотропного гормона, снижением функции паращитовидных желез, болезнью и синдромом Иценко – Кушинга.

Костный изофермент щелочной фосфатазы

Описано несколько фракций изофермента щелочной фосфатазы (ЩФ). Костная фракция ЩФ (остаза) синтезируется активно делящимися остеобластами. Считается, что концентрация остазы в сыворотке крови отражает состояние метаболизма остеобластов. У здорового взрослого человека костный и печеночный изоферменты ЩФ присутствуют в сыворотке крови примерно в равных количествах.  У детей и подростков уровень остазы может достигать 90,0% от уровня общей ЩФ.  

Определение активности остазы в сыворотке крови проводят при обследовании пациентов с болезнью Педжета, остеомаляцией, первичным гиперпаратиреоидизмом, почечной остеодистрофией, остеопорозом и метастазами опухолей в кости. Измерение активности общей ЩФ принято в качестве метода диагностики и контроля за терапией у лиц с болезнью Педжета. У большинства пациентов болезнь Педжета протекает бессимптомно и остается нераспознанной, пока не обнаружатся патологические изменения на рентгенограмме или увеличение активности ЩФ в сыворотке крови при обследовании, связанном с другими причинами.

Каpбокситеpминальные пpопептиды пpоколлагена I типа

Коллаген I типа синтезиpуется остеобластами в виде пpоколлагена, котоpый пpедставляет собой молекулу, содеpжащую на С- и N-концах глобуляpные фpагменты PICP и PINP. Зрелая молекула коллагена I типа включается в состав костного матpикса, а фрагменты PICP и PINP остаются в экстpацеллюляpной жидкости. Соотношение между количеством коллагена, откладываемого в костный матpикс, и количеством концевых фрагментов, поступающих в кpовь, pавняется единице

 Повышенные концентрации PICP и PINP выявлены при заболеваниях, связанных с высоким уровнем ремоделирования кости, включая болезнь Педжета, гипертиреоз, первичный гиперпаратиреоз и нефрогенную остеодистрофию. Низкий уровень PICP и PINP в крови обнаружен при дефиците гормона роста.

Регуляция остеокластогенеза

sRANKL и остеопротегерин

Растворимый лиганд рецептора активатора нуклеарного фактора каппа-В (soluble receptor activator of nuclear factor-kB ligand, sRANKL, TRANCE, OPGL, ODF) имеет молекулярную массу 47 кДа, является членом семейства фактора некроза опухолей (ФНО, TNF) и играет ключевую роль в молекулярной регуляции ремоделирования костной ткани. Этот белок продуцируется остеобластами и активированными Т-лимфоцитами. Он связывается со специфическим рецептором RANK, который расположен на остеокластах и дендритных клетках.

RANKL-опосредованные механизмы активации остеокластогенеза были описаны при различных злокачественных опухолях, метастазирующих в кости или вызывающих гиперкальциемию, например раке молочной железы, раке предстательной железы, плоскоклеточном раке, болезни Ходжкина, нейробластоме, Т-клеточной лимфоме. Поэтому блокирование RANKL с использованием рекомбинантного остеопротегерина или антител к RANKL успешно используется для лечения остеолитических метастазов и гиперкальциемии.

Остеопротегерин (остеокласт-ингибирующий фактор, остеокласт-связывающий фактор) также относится к семейству ФНО. Остеопротегерин ингибирует связывание RANK и sRANKL, тем самым угнетая мобилизацию, пролиферацию и активацию остеокластов. В значительном количестве мРНК остеопротегерина экспрессируется в различных тканях: сердце, легких, почках, костях, печени, плаценте, мозге.

Остеопротегерин синтезируется активированными Т-клетками, и этот процесс зависит от многих факторов: уровня провоспалительных цитокинов, интерлейкина ИЛ-1, ФНО-11, ФНО-12. Т-клетки экспрессируют на своей поверхности лиганд для связывания остеопротегерина.

Ремоделирование костной ткани определяется балансом между RANKL и остеопротегерином. Недифференцированные стромальные клетки костного мозга в большей степени экспрессируют RANKL и в меньшей – остеопротегерин. Повышенное соотношение RANKL/остеопротегерин ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию остеокластов. Когда клетки дифференцируются, это соотношение уменьшается.

Dickkopf-1

Dickkopf-1 (Dkk-1) – протеин с молекулярной массой 28 кДа, который действует как растворимый ингибитор сигнального пути Wnt. Этот путь имеет важное значение для роста и дифференцировки остеобластов, а также играет роль в подавлении дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников в адипоциты и хондроциты.

Повышенная экспрессия Dkk-1 приводит к сдвигу равновесия между остеобластами и остеокластами в пользу последних, тем самым уменьшая образование костной ткани и повышая резорбцию костей. Поэтому у больных с анкилозирующим спондилоартритом, когда увеличена продукция костной ткани, уровень Dkk-1 очень низкий, в отличие от заболеваний с остеодеструкцией.

Представленные сведения показывают, что маркеры резорбции и формирования костной ткани отражают активные процессы ее перестройки. В настоящее время накоплен обширный клинический материал по эффективному их использованию в целях диагностики и мониторинга остеопороза, болезни Педжета, гиперпаратиреоза и других заболеваний метаболического характера, сопровождающихся деструкцией скелета. Лабораторные показатели широко применяются для контроля за лечением этих заболеваний и состояний. Маркеры костной резорбции следует оценить до начала терапии, а затем через 3 или 6 месяцев. Биомаркеры образования костей исследуют до начала лечения и 6 месяцев спустя. В случае неоднозначных изменений костных маркеров необходимо провести третье измерение, еще через 3 месяца.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России




Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль