Лабораторная диагностика различных форм гиперандрогении

169

Для дифференциальной диагностики яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении проводили пробу с 2 мг дексаметазона. При проведении пробы с дексаметазоном определяли уровни в крови Т, FT, ДЭА-С и ∆4-А базальные и через 3 дня приема дексаметазона.

Избыточная продукция андрогенов является одним из распространенных гормональных нарушений у женщин, определение причины которой представляется сложной задачей лабораторной диагностики [1, 5, 10].

Одной из частых причин гиперандрогении является явная или стертая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (ВГКН), которая не имеет клинических проявлений и может протекать в форме синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [4, 11]. Несмотря на многочисленные исследования, остаются спорными и недостаточно изученными биохимические критерии СПКЯ, стертых форм ВГКН, особенно обусловленных недостаточностью фермента 11β-гидроксилазы [9, 12, 13]. Отсутствие клинических симптомов стертых форм ВГКН, возможность развития вторичных форм нарушений биосинтеза стероидов, сочетание гиперандрогении надпочечникового происхождения с СПКЯ осложняют поиск источника гиперпродукции андрогенов [7, 11]. Нет единой точки зрения в отношении критериев диагностики дефекта фермента 21-гидроксилазы [8, 12]. Определение в крови уровня 17-гидроксипрогестерона у больных с гиперандрогенией в 85,0% случаев не позволяет диагностировать стертую форму ВГКН с дефектом 21-гидроксилазы [6]. Определенную сложность представляет диагностика дефекта 11β-гидроксилазы, не разработаны критерии лабораторной диагностики при стертых формах недостаточности фермента [13]. Существование альтернативного пути образования андростендиона из 11-дезоксикортизола и вненадпочечниковые факторы осложняют лабораторную диагностику ВГКН с недостаточностью 11β-гидроксилазы [9]. Отсутствуют четкие критерии выбора методов исследования для оценки нарушений стероидогенеза в надпочечниках, сведения о диагностической значимости исследуемых параметров, референтные значения для них. Таким образом, представляется актуальным поиск дополнительных биохимических маркеров стертых форм ВГКН.

Для усовершенствования диагностики и выработки адекватной терапии пациентов с вирильным синдромом обследовано 140 женщин репродуктивного возраста (от 16 до 44 лет) с гиперандрогенией. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин в возрасте от 22 до 40 лет.

В ходе исследования методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяли в крови уровни гормонов: лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), пролактина, кортизола (К), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДЭА-С), а также глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), – наборами фирмы Алкор Био (Россия); адренокортикотропного гормона (АКТГ), свободного тестостерона (FT), 5ά-дигидротестостерона (ДГТ), ∆4-андростендиона (∆4-А), 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), инсулина и С-пептида – наборами фирмы DRG International (США).

 Уровни в крови кортизола (F), кортизона (Е), кортикостерона (В), 11-дезоксикортикостерона (DOC), 11-дезоксикортизола (S), экскрецию с мочой свободного кортизола (UFF) и свободного кортизона (UFE) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) [2, 3].

Для дифференциальной диагностики яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении проводили пробу с 2 мг дексаметазона. При проведении пробы с дексаметазоном определяли уровни в крови Т, FT, ДЭА-С и ∆4-А базальные и через 3 дня приема дексаметазона (4 раза в день по 500 мг).

 Пробу с кортикотропином пролонгированного действия (препарат синактен-депо) проводили для диагностики недостаточности ферментов адреналового стероидогенеза. В ходе исследования определяли в крови базальные и через 9 ч после введения препарата синактен-депо уровни кортизола, 17-ОНП, ДЭА-С и ∆4-А методом ИФА и стероидный профиль (F, E, B, S, DOC) методом ВЭЖХ.

Также пациентам проводили тест толерантности к глюкозе (ПТГ) с определением в крови уровней инсулина и С-пептида для выявления инсулинорезистентности.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программной системы STATISTICA for WINDOWS (версия 5.5). Количественные показатели представлены в виде Ме (LQ – UQ), где Ме – медиана, LQ – нижний квартиль, UQ – верхний квартиль. Статистически значимыми различия считали при р < 0,05.

Стертая форма ВГКН, обусловленная дефектом 21-гидроксилазы, была установлена у 32 пациенток с гиперандрогенией на основании увеличения в крови базального уровня 17-ОНП и при проведении пробы с кортикотропином. У данных больных были повышены в крови базальные уровни АКТГ, 17-ОНП, Т, ДЭА-С и ∆4-А (табл. 1, 2).

СПКЯ был диагностирован у 62 пациенток с гиперандрогенией на основании лабораторных данных и УЗИ малого таза. Информативными лабораторными критериями СПКЯ считали следующие показатели: снижение в крови уровня ГСПГ, увеличение уровней инсулина и С-пептида (базальных и при проведении ПТГ), повышение соотношения ЛГ/ФСГ (табл. 3). У больных СПКЯ отмечено также увеличение в крови уровней FТ, ДГТ, ∆4-А в сравнении с контрольной группой (табл. 1). Не отмечено изменение уровня в крови Т, ДЭА-С и 17-ОНП у больных СПКЯ в отличие от больных со стертой формой ВГКН (табл. 1). При проведении пробы с дексаметазоном у больных с СПКЯ уровни в крови Т, ДЭА-С и ∆4-А были снижены меньше чем на 50,0% и составили соответственно 1,5 ± 0,3 нмоль/л, 1,4 ± 0,2 мкг/мл и 2,5 ± 0,3 нг/мл. Полученные результаты были дополнительными критериями СПКЯ.

У 29 из обследованных больных с гиперандрогенией отмечены лабораторные признаки гиперкортицизма (повышение в крови уровней кортизола, ДЭА-С, и ∆4-А), увеличение АКТГ (табл. 1, 2.) Снижение более чем на 75,0% уровней К, Т, ДЭА-С и ∆4-А при проведении пробы с дексаметазоном, отсутствие данных о недостаточности ферментов стероидогенеза в надпочечниках при применении классических лабораторных тестов позволяет расценить характер гиперандрогении у этой группы больных как функциональный.

Таблица 1

Содержание гормонов в крови обследованных

Наименование

группы

Тестостерон

нмоль/л

Свободный тестостерон

пг/мл

ДГТ

пг/мл

17-ОНП

нг/мл

ДЭА-С

мкг/мл

∆4-А

нг/мл

Здоровые (n = 30)

1,8

1,4–2,4

0,6

0,5–1,5

250

175–290

0,9

0,6–1,2

1,9

1,4–2,5

1,6

1,3–2,0

Стертая форма ВГКН (n = 32)

3,1**

1,8–4,0

2,9*

1,1–4,4

486*

441–560

3,5*

1,5–5,6

2,8**

2,0–4,0

4,2**

3,2–6,2

Функциональный гиперкортицизм

(n = 29)

2,1

1,9–3,3

1,7

1,5–3,5

385

325–550

1,2

0,9–1,5

2,8*

1,9–3,5

4,4*

2,7–5,4

Синдром поликистозных яичников (n = 62)

2,3

1,6–2,9

3,7**

1,6–5,7

410**

350–499

1,2

0,8–2,0

2,3

1,5–3,1

4,2**

2,9–4,8

* p < 0,05; ** p < 0,001 в сравнении с группой здоровых лиц.

Данные представлены в виде медианы, значений нижнего и верхнего квартилей.

Таблица 2

Содержание в крови кортизола и 17-гидроксипрогестерона при проведении пробы с синактеном

Наименование

группы

Медиана (LQ-UQ)

АКТГ

пг/мл

кортизол

9 ч

нмоль/л

кортизол

18 ч

нмоль/л

17-ОНП

9 ч

нг/мл

17-ОНП

18 ч

нг/мл

Здоровые

(n = 30)

25

15,0–35,0

344

257–465

1960

1575–2370

0,9

0,6–1,2

4,6

3,6–5,1

Функциональный

гиперкортицизм

(n = 29)

39*

25,0–57,0

675**

540–731

2000

1662–2300

1,2

0,9–1,5

4,5

2,9–5,0

Стертая форма ВГКН

 (n = 32)

45*

15,0–55,0

499

236–585

1500*

1200–1778

3,5**

1,5–5,6

10,5**

6,4–12,2

Синдром

поликистозных

яичников (n = 62)

35

21,5–45,0

433

330–664

1598

1400–2063

1,2

0,8–2,0

5,1

4,3–5,6

* p < 0,05; ** p < 0,001 в сравнении с группой здоровых лиц. Кортизол и 17-ОНП в 18 ч – уровни в крови гормонов через 9 ч после введения синактена-депо.

Данные представлены в виде медианы, значений нижнего и верхнего квартилей.

Таблица 3

Лабораторные критерии синдрома поликистозных яичников

Наименование

группы

ГСПГ

нмоль/л

Инсулин

мкед/мл

С-пептид

нг/мл

ЛГ/ФСГ

Здоровые

(n = 30)

84,0

72,0–98,0

7,0

4,0–10,1

0,61

0,36–1,10

0,75

0,52–1,07

Стертая форма ВГКН (n = 32)

75,0

67,4–105,0

7,8

3,0–15,4

0,72

0,66–2,60

0,83

0,44–1,08

Синдром поликистоз ных яичников

(n = 62)

37,0**

29,0–59,0

18,6**

11,3–27,5

1,38**

0,94–2,60

1,40**

1,33–1,72

* p < 0,05; ** p < 0,001 в сравнении с группой здоровых лиц.

Данные представлены в виде медианы, значений нижнего и верхнего квартилей.

Результаты применения метода ВЭЖХ для определения кортикостероидов предоставили дополнительные критерии стертой формой ВГКН с дефектом 21-гидроксилазы. Отмечено снижение в крови уровня кортизола и соотношения кортизол/кортизон, повышение уровня кортикостерона (табл. 4). Выявлено снижение экскреции UFF и отношения UFF/UFE (табл. 5).

Стертая форма ВГКН с недостаточностью 11β-гидроксилазы диагностирована у 17 пациенток с гиперандрогенией (12,1%) на основании определения уровня кортикостероидов методом ВЭЖХ в ходе проведении пробы с синактеном. Отмечено увеличение в крови уровней 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в сравнении со здоровыми женщинами (табл. 4). Уровень данных показателей у больных СПКЯ и с недостаточностью 21-гидроксилазы не отличался от соответствующих показателей у здоровых лиц. Данные, представленные в табл. 4 и 5, позволяют отметить, что общими изменениями лабораторных показателей у пациентов со стертыми формами ВГКН с дефектами 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы были снижение соотношений F/E и UFF/UFE и уменьшение экскреции UFF. Увеличение в крови уровня кортикостерона выявлено у пациенток с ВГКН при недостаточности 21-гидроксилазы, а увеличение уровней 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона – при недостаточности 11β-гидроксилазы (табл. 4).

Стертая форма ВГКН с дефектом 11β-гидроксилазы была выявлена при оценке динамики кортикостероидов крови, при проведении пробы с кортикотропином. Отмечено повышение в крови уровня 11-дезоксикортизола более чем в 5 раз, снижение соотношения кортизол/11-дезоксикортизол более чем в 10 раз, уменьшение прироста уровня кортикостерона в сравнении со здоровыми лицами. Снижение соотношения кортизол/кортизон в сравнении со здоровыми лицами при стимуляции кортикотропином является общим изменением показателей у пациентов при недостаточности 21-гидроксилазы и 11β-гидроксилазы.       Недостаточность 11β-гидроксилазы была установлена у больных с вирильным синдромом, у которых причина гиперандрогении традиционными методами не была установлена.

Повышение экскреции UFE и уменьшение соотношения UFF/UFE отмечено у больных с СПКЯ (табл. 5). Полученные данные дают основание считать эти изменения дополнительным диагностическим признаком СПКЯ и указывают на дефект фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы-1, который может играть определенную роль в развитии инсулинорезистентности у больных с СПКЯ.

Увеличение в крови уровней кортизола, кортизона и кортикостерона и неизменность отношения кортизол/кортизон отмечено у больных с функциональным гиперкортицизмом (табл. 4). Экскреция свободного кортизола и свободного кортизона с мочой была повышена, а соотношение UFF/UFE не отличалось от соответствующего показателя у здоровых лиц (табл. 5).

Сочетание данных количественного определения кортикостероидов в крови и моче методом ВЭЖХ и результатов определения содержания гормонов в крови классическими тестами позволило дополнительно выявить у 12,1% больных недостаточность 11β-гидроксилазы, что привело к увеличению количества больных со стертыми формами ВГКН и уменьшению количества больных с первоначальным диагнозом СПКЯ. Полученные результаты имели значение для выбора тактики лечения данных больных.

Таблица 4

Уровень кортикостероидов крови при стертых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников

Наименование

группы

F

нг/мл

E

нг/мл

B

нг/мл

DOC

нг/мл

S

нг/мл

F/E

Здоровые

 (n = 30)

63,6

51,8–71,7

19,9

15,5–22,6

3,1

2,0–3,5

2,3

1,9–2,8

2,0

1,5–2,5

3,3

2,7–3,6

Стертая форма ВГКН с дефектом 11β-Г

(n = 17)

51,3*

31,5–65,0

17,1

13,6–26,9

3,0

2,0–5,0

10,0*

3,0–17,0

9,5**

3,0–15,9

2,3**

1,8–3,1

Стертая форма ВГКН с дефектом 21-Г

(n = 32)

58,8

37,5–72,0

21,1

18,0–27,0

8,5**

7,0–11,1

3,0

2,0–4,8

2,4

2,0–3,0

2,6**

1,8–3,4

Функциональный гиперкортицизм

(n = 29)

108,1**

89,3–53,5

28,7**

23,6–32,7

7,9**

3,2–10,3

2,0

1,0–3,9

2,4

2,0–4,4

4,5

3,0–5,6

* p < 0,05; ** p < 0,001 в сравнении с группой здоровых лиц.

Данные представлены в виде медианы, значений нижнего и верхнего квартилей.

Таблица 5

 Экскреция с мочой свободного кортизола (UFF) и свободного кортизона (UFE) при различных формах гиперандрогении

Наименование группы

Кол-во

UFF

мкг/с

UFE

мкг/с

UFF/UFE

 Здоровые

30

13,6

11,5–14,6

36,9

27,5–40,6

0,37

0,33–0,47

Стертая форма ВГКН с дефектом 11β-гидроксилазы

17

6,6**

5,0–9,3

23,6*

15,0–37,4

0,30*

0,23–0,38

Стертая форма ВГКН с дефектом

21-гидроксилазы

32

7,4*

4,4–11,9

28,1

18,7–39,1

0,28**

0,21–0,35

Синдром поликистозных

яичников

62

12,8

8,1–20,5

50,0*

31,6–82,9

0,29 **

0,19–0,34

Функциональный

гиперкортицизм

29

19,6*

13,4–26,1

57,5*

32,3–68,0

0,40

0,32–0,46

* p < 0,05; ** p < 0,001 в сравнении с группой здоровых лиц.

Данные представлены в виде медианы, значений нижнего и верхнего квартилей.

Количественное определение гормонов методами ИФА и ВЭЖХ в динамике проведения функциональных проб позволило улучшить диагностику стертых форм врожденной гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников.

Диагностическими критериями стертой формы ВГКН с недостаточностью 21-гидроксилазы можно считать увеличение в крови уровней АКТГ, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона-сульфата, тестостерона и кортикостерона в сочетании с уменьшением экскреции с мочой свободного кортизола и соотношений свободный кортизол / свободный кортизон в моче и кортизол / кортизон в крови.

Полагаем, что информативными критериями синдрома поликистозных яичников являются снижение в крови уровня глобулина, связывающего половые гормоны, увеличение в крови уровней свободного тестостерона, инсулина и С-пептида в сочетании с повышением экскреции свободного кортизона с мочой и уменьшением соотношения свободный кортизол / свободный кортизон в моче, что указывает на недостаточность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы-1.

Недостаточность 11β-гидроксилазы характеризуется увеличением в крови базальных уровней 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона, а при проведении пробы с кортикотропином – повышением в крови уровня 11-дезоксикортизола более чем в 5 раз, снижением соотношения кортизол/11-дезоксикортизол более чем в 10 раз, уменьшением прироста уровня кортикостерона.

Увеличение в крови уровней кортизола, экскреции с мочой свободного кортизола и свободного кортизона, снижение уровней тестостерона и кортизола при проведении пробы с дексаметазоном более чем на 75,0% свидетельствуют о функциональном гиперкортицизме у больных с гиперандрогенией.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×