Значение фармакогенетических исследований для персонализированного подхода фармакотерапии статинами

135

Фармакогенетическое тестирование перед приемом статинов может быть применено для выявления пациентов с дополнительным фактором риска статин-индуцированных миопатий. 

Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова. Фармакологический ответ зависит от средовых особенностей, образа жизни, характера питания, сопутствующих заболеваний и т. д. и генетических особенностей пациента. Одним из многообещающих результатов проекта «Геном человека» являются новые возможности изучения фармакогенетических аспектов терапии. Фармакогенетика входит в структуру персонализированной предиктивной медицины и изучает влияние носительства определенных генетических маркеров у пациента на эффективность и безопасность применения лекарственных средств, что позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ и определить тактику ведения пациента.

Сегодня доступны фармакогенетические тесты перед применением более 70 лекарственных средств. Среди успешных примеров применения фармакогенетических тестов – прогнозирование гиперчувствительности к абакавиру (с тяжелыми клиническими последствиями) на основе анализа носительства аллеля HLA-B*5701 [11]. При этом выявление данного аллеля имеет высокую значимость, т. к. признак близок к моногенному. Другие известные примеры – подбор дозы варфарина на основе тестирования генов VKORC1 и СYP2С9, оценка риска нежелательных лекарственных реакций при применении кодеина по типированию гена CYP2D6 [3].

Статины – группа гиполипидемических средств, которые применяются для снижения прогрессирования атеросклероза и профилактики острых сердечно-сосудистых событий. В настоящее время во всем мире продажи статинов занимают третье место (после блокаторов протонной помпы и антидепрессантов). Данная группа препаратов, как правило, назначается на продолжительный срок, нередко пожизненно, что диктует необходимость выделить группу пациентов с высоким риском нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Наиболее часто обсуждаемыми НЛР статинов являются миопатии (общий термин, относящийся к любому заболеванию мышц – мышечной боли или слабости) и их крайне тяжелое проявление – рабдомиолиз – разрушение клеток мышечной ткани с увеличением КК в 10 и более раз, а также наличие миоглобенемии и миоглобенурии и ОПН.

Частота статин-индуцированных миопатий (СИМ) широко варьирует в различных клинических испытаниях. Мета-анализ, включивший 20 исследований, показал, что частота рабдомиолиза составляет 3,4 (1,6–6,5) на 100 тыс. пациентов в год [8]. Мышечные симптомы (боли, слабость в мышцах) встречаются чаще – от 2 до 7%, а бессимптомное увеличение активности КК до 10 раз выше верхней границы референсного диапазона отмечается, по разным исследованиям, у 11–63% пациентов, принимающих статины [4]. Риск СИМ зависит от наличия факторов, которые увеличивают уровень статинов в тканях, – прежде всего это доза лекарственного средства, лекарственные взаимодействия (например, статины и фибраты), состояние организма, а также факторов, которые повышают энергетические потребности мышц, – физические нагрузки. Также, при наличии склонности к нейромышечным заболеваниям, на фоне терапии статинами могут проявиться их клинические признаки [4].

Ловастатин, симвастатин и аторвастатин окисляются при участии цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) – фермента, который участвует в метаболизме многих групп препаратов. Фактором риска при приеме названных статинов является комбинированная терапия, включающая препарат, который ингибирует CYP3A4 (например эритромицин или азольные антимикотики). Парвастатин и розувастатин не окисляются с помощью CYP3A4 и при необходимости такой комбинированной терапии являются более безопасной альтернативой для пациента [8].

В настоящее время известны несколько генетических маркеров эффективности и безопасности статинов [2]. В качестве одного из генетических факторов, влияющих на снижение скорости выведения статинов из организма, рассматривается функциональный полиморфизм гена SLCO1B1, который кодирует транспортер растворимых носителей органических анионов (в литературе также встречается наименование OATP1B1). Данный белок располагается на базолатеральной мембране гепатоцитов и осуществляет активный транспорт эндогенных субстратов, таких как желчные кислоты, некоторые гормоны и ксенобиотики. В экспериментах in vivo и на культурах клеток установлено, что SLCO1B1 осуществляет транспорт из крови в гепатоцит многих препаратов – гиполипидемических (аторвастатин, симвастатин, флавустатин, розувастатин), противобластомных (метотрексат), антибактериальных (бензилпенициллин), гипогликемических (репаглинидhttps://www.pharmgkb.org/gene/PA451234@pgkb), ингибиторов АПФ (эналаприл) и экзогенных токсинов (мышьяк) (более подробно – на сайте www.pharmgkb.org/gene/PA134865839#tabview=tab3&subtab=31). Было также выявлено наличие препаратов – ингибиторов SLCO1B1 и, соответственно, транспорта статинов: рифампицин, глибенкламид, ритонавир, циклоспарина А, тиазолидиндион, препараты сульфонилмочевины [12].

Ген SLCO1B1 локализован на хромосоме 12, содержит 15 экзонов. В гене идентифицировано более 190 полиморфных локусов. В исследовании полногеномного анализа ассоциаций (GWA), включившем оценку 300 тыс. генетических маркеров у 12 тыс. лиц, принимающих симвастатин, обнаружена ассоциация локуса rs4149056(С) (известная также как гаплотип SLCO1B1*5) с миопатиями [10]. У лиц с гаплотипом SLCO1B1*5 отмечена сниженная активность белка-транспортера. Связь между симвастатин-индуцированной миопатией и аллелем SLCO1B1*5 подтверждается еще в ряде исследований. В ретроспективных исследованиях была показана связь между аллелем SLCO1B1*5 и возникновением рабдомиолиза при терапии цервистатином, который был снят с производства в 2001 г. из-за повышенного риска НЛР. Пациенты с генотипом rs4149056 СС имеют наименьшую активность транспортера; как полагают, именно этим объясняется повышение концентрации статинов в плазме крови по сравнению с лицами, имеющими генотип rs4149056 ТТ, и увеличение риска возникновения НЛР. Генотип rs4149056 ТС имеет промежуточную активность транспортера. По данным SEARCH Collaborative Group, вероятность СИМ повышена в 4,5 раза (95% CI , 2,6–7,7) у пациентов с генотипом СТ, в то же время вероятность СИМ у пациентов с генотипом СС повышена более чем в 16 раз (95% CI, 4,7–61,1) в сравнении с пациентами с генотипом ТТ [10]. Носительство медленного варианта SLCO1B1*5 значительно повышает риск нежелательных реакций, особенно при сочетании препаратов, являющихся его субстратами или субстратом и ингибитором. В 2011 г. FDA  опубликовало рекомендации о проведении генетического исследования для выявления мутации гена SLCO1B1. В соответствии с названным документом, при выявлении одного аллеля SLCO1B1*5 рекомендованная доза симвастатина составляет 40 мг, при гомозиготном варианте – 20 мг или применение другого препарата. По мнению ряда авторов [5], из всех генетических маркеров наибольшую ассоциацию с СИМ демонстрировал вариант SLCO1B1*5 за счет влияния на концентрацию статинов.

Для изучения возможности внедрения в клиническую практику фармакогенетического тестирования в качестве инструмента персонализированного подхода к назначению статинов, повышения безопасности их применения у пациентов Западно-Сибирского региона обследовано 94 пациента с гиперхолестеринемией, принимающих статины по медицинским показаниям. Всем пациентам проведено генотипирование локуса rs4149056 Т>С в гене SLCO1B1, который кодирует транспортер растворимых носителей органических анионов и участвует в метаболизме статинов.

Обследование проводилось пациентам с первичной и вторичной (сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром) гиперхолестеринемией, которым терапия статинами назначалась впервые по медицинским показаниям (противопоказаний не было), с последующим наблюдением в течение не менее 6 месяцев; и пациентам, которые принимали статины к моменту исследования, для которых было возможно ретроспективно установить лабораторные и клинические параметры. Класс и дозировка статина выбирались терапевтом индивидуально для каждого пациента. Исследование было одобрено на заседании локального этического комитета

Средний возраст пациентов, вошедших в исследование, составил 63 года (от 50 до 74 лет), доля мужчин и женщин достоверно не отличалась (48 и 52% соответственно). Всем пациентам перед назначением статинов были выполнены стандартные биохимические исследования (уровень общего холестерина, холестерин липопротеидов высокой плотности, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, активность АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ). При появлении жалоб на мышечные боли определялась активность КК в крови. Наличие СИМ оценивалось врачом на основании жалоб и данных осмотра, при исключении других причин миалгий.

ДНК выделяли из мононуклеаров венозной крови. Генотип rs4149056 Т>С SLCO1B1 определяли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК.

Выявленное распределение частот генотипов проверяли на отклонение от равновесия Харди-Вайнберга с использованием критерия χ2. Статистически значимым считали различие при величине р < 0,05. Для выявления ассоциаций между наличием полиморфизмов и заболеванием, подсчитывали показатель отношения шансов (odds ratio, OR) с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия; http://ihg.gsf.de/ihg/snps.html).

Три пациента отказались от приема статинов в течение первого месяца терапии, из них двое по причине возникших мышечных болей и одна пациентка связывала прием статинов с отеком носоглотки. Также был один случай летального исхода по причине инфаркта миокарда. Рабдомиолиза или значительных мышечных симтомов с повышением КК более чем в 10 раз не наблюдалось. Жалобы на идиопатические мышечные боли предъявляли 11 (12%) чел. (группа 1), у 83 (88%) чел. (группа 2) жалобы отсутствовали. Жалобы включали мышечные боли, слабость мышц, ночные судороги ног. Группы не отличались по возрастным и гендерным характеристикам, принимаемым препаратам. Из 11 чел. группы 1 трое принимали розувастатин в дозе 20 мг, четверо – розувастатин в дозе 10 мг, двое – симвастатин в дозе 20 мг, и двое – аторвастатин в дозе 20 мг.

Частота встречаемости аллелей и генотипов локуса rs4149056 Т>С гена SLCO1B1 в группах пациентов, с жалобами и без них, указана в таблице.

Частота встречаемости аллелей и генотипов полиморфного локуса rs4149056 Т>С гена SLCO1B1 в группах 1 и 2

Группа

(n)

Частота встречаемости аллеля (n)

Частота встречаемости генотипа (n)

Соответствие закону Харди-Вайнберга, р

Т

С

С/С

С/Т

Т/Т

№ 1 (11)

0,6 (13)

0,4 (9)

0,09 (1)

0,63(7)

0,28 (3)

p = 0,30

№ 2 (83)

0,86 (142)

0,14 (24)

0,02 (2)

0,24 (20)

0,74 (61)

p = 0,81

Частота встречаемости минорного аллеля С во всей выборке составила 17,5%. По данным проекта «1000 геномов» (http://browser.1000genomes.org), частота встречаемости минорного аллеля в мире составляет 12,0%, но имеются различия между популяциями: в европейских популяциях – от 15% в северо-западной Европе до 21% у финнов, в азиатских популяциях – 12–14%, в африканских популяциях – 1–2%.

В проведенном исследовании выявлена ассоциация минорного аллеля С, полиморфного локуса rs4149056 Т>С гена SLCO1B1 с СИМ. Носительство минорного аллеля С (что соответствует SLCO1B1*5) является независимым фактором риска СИМ, риск повышается в 4 раза (Odds_ratio=4.1 C.I.=[1.578-10.630] chi2=9.4 p=0.0074). Для гомозигот С\С rs4149056 (SLCO1B1*5/*5) достоверных данных не получено ввиду недостаточного объема выборки, однако литературные данные свидетельствуют об увеличении риска миопатий по сравнению с гетерозиготами С/Т. Из трех пациентов – носителей генотипа СС одна (женщина, 55 лет) отказалась от приема статинов из-за субъективной непереносимости после 1 месяца приема, у другой пациентки (женщина, 66 лет) на третьем месяце приема розувастатина 20 мг было выявлено повышение АЛТ и АСТ в 5 раз, и одна пациентка (женщина, 54 года) принимала длительно аторвастатин 10 мг, жалоб не предъявляла, отклонений лабораторных параметров также выявлено не было.

Предполагаемый механизм развития СИМ – нарушение энергетических процессов в мышце. Статины блокируют β-гидрокси-в-метилглутарил-коэнзим–А-редуктазу (ГМК-КоА редуктазу), которая является ключевым ферментом первого этапа синтеза холестерина и катализирует превращение ГМК-КоА в мевалонат. Мевалонат не только предшественник холестерина, но также ряда промежуточных изопреноидных метаболитов, которые играют важную роль в посттрансляционной модификации белков. Дефицит изопреноидов влияет на синтез транспортных РНК, функционирование цепи переноса электронов, снижение уровня кофермента Q10, что приводит к митохондриальной дисфункции10. Снижение уровня коэнзима Q10 в митохондриях миоцитов нарушает клеточное дыхание и приводит к миотоксическим эффектам. Митохондриальная функция снижается приемом статинов, и этот эффект может усиливаться физическими упражнениями [13].

По литературным данным, значимость SLCO1B1*5 как фактора риска СИМ отличается для разных статинов. В международной базе фармакогенетических данных PharmGKB (находится в открытом доступе pharmgkb.org) наибольшая доказательная база представлена для симвастатина – уровень 1А, для розувастатина – 2А, а для аторвастатина – 3 (низкий уровень доказательности). Для розувастатина показана ассоциация повышения концентрации препарата в крови у носителей аллеля SLCO1B1*5 12. Наиболее неблагоприятным сочетанием для риска СИМ является женский пол, прием симвастатина и носительство SLCO1B1*5 [14].

Фармакогенетическое тестирование перед приемом статинов может быть применено для выявления пациентов с дополнительным фактором риска СИМ. Для определения общего риска СИМ должны быть учтены и другие известные ранее параметры: возраст старше 60 лет, интенсивные физические нагрузки, сопутствующие заболевания – почечная недостаточность, наличие дегенеративных заболеваний мышц, злоупотребление алкоголем, неблагоприятные сочетания лекарственных средств [1].

Для профилактики СИМ, особенно у пациентов – носителей варианта С rs4149056, необходимо рассмотреть возможность дополнительного применения препаратов на основе кофермента Q10 (коэнзим-Q10 форте, кудесан и др.). Пациентам с высоким риском СИМ показаны минимальные дозы статинов в сочетании с гипохолестериновой диетой, а также повышенный контроль терапии: активное выявление жалоб, контроль биохимических показателей



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России




Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль