Предрасположенность к мультифакторным заболеваниям и генетические полиморфизмы

180

В статье рассматривается генетическая обусловленность таких заболеваний, как остеопороз, сахарный диабет 1 и 2 типа, болезнь Крона, рак молочной железы и рак яичников.

Остеопороз

Остеопороз – системное заболевание, для которого характерно нарушение согласования процессов резорбции и формирования костной ткани, приводящее к повышению ее ломкости и увеличению риска переломов. Многолетнее изучение патологии позволило выделить факторы риска развития остеопороза. К немодифицируемым факторам риска остеопороза относят возраст (старше 60 лет), женский пол, отягощенный анамнез, некоторые особенности гинекологического анамнеза (постменопауза, двусторонняя овариэктомия, длительная аменорея и др.). К модифицируемым факторам относят особенности образа жизни (низкая масса тела, курение, низкое потребление кальция, алкоголизм, неадекватная физическая активность и др.), а также прием некоторых лекарственных средств.

Для выявления генетически опосредованного риска развития остеопороза могут быть исследованы полиморфизмы следующих генов.

Ген COL1A1 кодирует α1 цепь коллагена I типа, основного структурного компонента костной ткани, кожи, сухожилий. Полиморфизм 2046G>T (rs1800012, частота минорного аллеля – 0,2) изменяет сайт узнавания фактора транскрипции Sp1, что ведет к значительному снижению синтеза коллагена I типа и, как следствие, нарушению биомеханических свойств костной ткани. Носительство аллеля Т в гомо- или гетерозиготном состоянии ассоциировано со значительным увеличением риска развития остеопороза. Генотип ТТ ассоциирован с повышенным риском переломов у женщин в период менопаузы (в 5,9 раза по сравнению с генотипами GG и GT) [9].  Мета-анализ, включающий 8 тыс. обследованных, перенесших переломы, выявил связь названного полиморфизма с минеральной плотностью костной ткани. У гомозиготных носителей генотипа ТТ по сравнению с генотипом GG обнаружено снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и бедра (данные костной денситометрии) и отмечено увеличение общего количества переломов в 1,31 раза, вертебральных переломов – в 1,34 раза [27].

Ген ESR1 кодирует рецептор альфа 1 к эстрогенам. Однонуклеотидный полиморфизм -351A>G rs9340799 (также обозначаемый как XbaI, частота минорного аллеля – 0,31) ассоциирован с частотой переломов у женщин. Мета-анализ позволил установить значительное снижение риска переломов у женщин с генотипом AA (OR = 0,81 для всех типов переломов, OR = 0,65 для вертебральных переломов) [26].

 Ген LCT кодирует фермент лактазу, осуществляющую гидролиз дисахарида лактозы в тонком кишечнике. Гиполактазия взрослых – самая распространенная форма ферментной недостаточности, выражается в лактозной непереносимости (непереносимость молочных продуктов), может приводить к нарушениям в метаболизме кальция, уменьшению его содержания в сыворотке крови и, как следствие, к снижению костной массы и повышенному риску переломов. Полиморфизм -13910 C>T (rs4988235, частота минорного аллеля – 0,25), расположенный в гене MCM6, находящемся рядом с геном LCT, влияет на уровень транскрипции гена LCT. Аллель -13910 T ассоциирован с повышенным количеством мРНК транскриптов лактазы по сравнению с аллелем -13910 С, связанным с непереносимостью лактозы. С генотипом СС ассоциированы повышенная частота переломов костей [40] и снижение содержания кальция в сыворотке крови у женщин в постменопаузе [12].

Ген LRP5 кодирует белок 5, родственный рецептору ЛПНП, участвующий в реализации сигнальной функции Wnt-пути в различных клетках. Полиморфизм Ala1330Val C>T (rs3736228, частота минорного аллеля – 0,12) связан с уменьшением минеральной плотности костной ткани. Выявлена ассоциация редкого аллеля Val1330 со снижением минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедренной кости. Отмечен повышенный риск вертебральных переломов у носителей аллеля Val1330. При анализе полногеномного скрининга ассоциаций получены результаты, указывающие на связь этого полиморфизма со снижением минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, а также увеличением риска развития остеопороза (OR = 1,3) и переломов (OR = 1,3) [48]. 

Ген VDR кодирует рецептор к витамину D3. Аллель с заменой G>A rs1544410 (также обозначаемый как BsmI, частота минорного аллеля В (нуклеотид А) – 0,44) ассоциирован с повышенным риском переломов костей у женщин в период постменопаузы. У гомозиготных носителей аллеля В (генотип AA), по сравнению с носителями генотипа bb (GG), риск переломов костей повышен (OR = 2,1). Ассоциированный с генотипом VDR риск переломов у женщин в постменопаузе независим от минеральной плотности костной ткани, скорости потери минеральной плотности костной ткани предплечий в постклимактерический период, гормонального эндогенного уровня [20].

Сахарный диабет 1 типа

Сахарный диабет (СД) 1 типа – органоспецифическое аутоиммунное заболевание, приводящее к деструкции инсулинпродуцирующих β-клеток поджелудочной железы с последующим развитием абсолютной инсулиновой недостаточности. Риск развития СД 1 типа на протяжении всей жизни у представителя европейской популяции составляет около 0,4%. Генетическая предрасположенность к СД 1 типа рассматривается как комбинация функционально неблагоприятных аллелей нескольких генов. Установлено, что основной вклад вносят аллели риска генов главного комплекса гистосовместимости HLA II класса. Гены группы HLA являются генами основной предрасположенности и обуславливают 50% генетической составляющей заболевания. В то же время ряд исследований по полногеномному скринингу ассоциаций позволил выявить некоторые распространенные полиморфизмы в генах, ассоциированные с повышенным риском развития СД 1 типа. К таким полиморфизмам относят rs17696736 (ген C12ORF30), rs12708716 (ген CLEC16A), rs2544677 (некодирующая область), rs689 (ген INS), rs2476601 (ген PTPN22), определение которых в совокупности с определением аллелей риска HLA (особенно у индивидуумов с генотипом, отличным от DR3/DR4) позволяет выявить повышенную генетическую предрасположенность к развитию СД 1 типа. Молекулярно-генетическое исследование может быть рекомендовано для получения сведений о повышенном риске развития заболевания, возможности его прогнозирования и профилактики для лиц, входящих в группу риска, включающую родственников 1-й степени родства больных СД 1 типа. Обследование лиц группы риска должно строиться на комплексном генетическом, иммунологическом и гормональном исследованиях.

Для выявления генетической предрасположенности к развитию СД 1 типа исследуются полиморфизмы в следующих генах.

Ген C12ORF30 (альтернативное название – MDM20) кодирует белок, который является одним из компонентов ацетилтрансферазного комплекса hNatB, осуществляющего посттрансляционное ацетилирование белков. Полногеномное исследование ассоциаций позволило выявить ассоциацию полиморфизма rs17696736 (A>G, частота минорного аллеля G – 0,42) с повышенным риском развития СД 1 типа как при гомозиготном (OR = 1,94), так и при гетерозиготном генотипе по редкому аллелю G (OR = 1,34) [65].

Ген CLEC16A (C-type lectin domain family 16, member A) находится вблизи локуса, содержащего гены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Высокий уровень экспрессии белка CLEC16A отмечен в клетках иммунной системы (В-лимфоцитах, дендритных клетках, NK-клетках). Другие белки суперсемейства, в которое входит и белок CLEC16A, вовлечены в патогенез различных аутоиммунных заболеваний. Полиморфизм rs12708716 A>G (частота минорного аллеля среди представителей европейской популяции – 0,32) ассоциирован с риском развития СД 1 типа. У носителей генотипа АА риск развития СД 1 типа увеличен в 1,55 раза, а при гетерозиготном генотипе – в 1,19 раза [65].

Полиморфизм rs2544677 G>C (частота минорного аллеля – 0,22), локализованный в некодирующей области на 5-й хромосоме, ассоциирован c  риском развития СД 1 типа. Показатель отношения шансов развития СД 1 типа у носителей гетерозиготного генотипа составляет 1,34, а при гомозиготном генотипе GG – 1,65 [65]. Расположение данного полиморфизма вне какого-либо гена может быть объяснено его сцепленностью с функционально значимым изменением гена, вовлеченного в патогенез СД 1 типа.

Ген INS кодирует аминокислотную последовательность инсулина. Полиморфизм rs689 А>Т (23HphI) (частота минорного аллеля – 0,26) в данном гене ассоциирован с риском развития СД 1 типа. Для гомозиготного генотипа АА относительный риск составляет 4,5 [7].  Предполагают, что аллель Т является протективным (RR = 0,57) в отношении развития заболевания и ассоциирован с более поздним возрастом диагностирования болезни.

Ген PTPN22 кодирует белок, принадлежащий к семейству тирозиновых фосфатаз.  PTPN22 экспрессируется преимущественно в лимфоцитах. Фермент предотвращает спонтанную активацию Т-клеток путем дефосфорилирования и инактивации протеинкиназы Csk, ассоциированной с Т-клеточным рецептором. Полиморфизм С1858Т (rs2476601, частота минорного аллеля – 0,10) приводит к аминокислотной замене R620W. Гомозиготный генотип дикого типа СС является протективным в отношении развития болезни (OR = 0,5), гетерозиготный генотип СТ и гомозиготный ТТ ассоциированы с повышенным риском развития СД 1 типа (OR =1,7 и OR = 3,4 соответственно) [70].

Сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет (СД) 2 типа – многофакторное хроническое заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью, характеризующееся развитием гипергликемии вследствие нарушения секреции и/или действия инсулина (инсулинорезистентность). Полиморфизмы в генах, продукты которых влияют на развитие и деление β-клеток поджелудочной железы, уровень синтеза и секреции инсулина этими клетками, а также на чувствительность тканей к инсулину, формируют наследственную предрасположенность к развитию СД 2 типа.

Для выявления наследственной предрасположенности к СД 2 типа исследуются полиморфизмы в генах: KCNJ11, PPARG, TCF7L2, SLC30A8, CDKN2A/CDKN2B, IGF2BP2, CDKAL1 и HHEX.

Ген KCNJ11 кодирует субъединицу АТФ-зависимого калиевого канала, который поддерживает клеточный трансмембранный потенциал и контролирует секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы. Для секреции инсулина β-клетками необходимо закрытие канала, открытие канала ингибирует секрецию. Полиморфизм Е23К (C>T, rs5219, частота аллеля Т в европейской популяции – 0,34) влияет на проводимость канала, что проявляется в снижении чувствительности к ингибирующему проводимость АТФ4- и повышении пороговой концентрации АТФ4-, необходимого для высвобождения инсулина. В результате полногеномного скрининга ассоциаций установлена ассоциация аллеля T с риском развития СД 2 типа (OR = 1,15) [65]. Исследование, проведенное в России (127 больных СД 2 типа и 117 чел. контрольной группы), выявило аналогичную ассоциацию – у носителей аллеля T повышен риск развития СД 2 типа (OR = 1,53) [15].

Ген PPARG кодирует рецептор гамма PPARγ, активирующий пролиферацию пероксисом. PPARγ принадлежит к группе ядерных рецепторов, участвует в регуляции дифференцировки клеток, метаболизма липидов и глюкозы. Отмечено участие рецепторов PPARs в формировании инсулинорезистентности и развитии СД 2 типа. Полиморфизм P12A (С>G, rs1801282, частота минорного протективного аллеля А (нуклеотид G) в европейской популяции составляет 0,03–0,07) ассоциирован со сниженным риском развития СД 2 типа. Генетический анализ около 3 тыс. испытуемых продемонстрировал ассоциацию более распространенного аллеля Р (нуклеотид С) с повышенным риском развития СД 2 типа (OR = 1,23) [65]. 

Ген TCF7L2 кодирует транскрипционный фактор, участвующий в сигнальном пути, связанном с регуляцией роста, пролиферацией и дифференцировкой различных клеток, в т. ч. β-клеток поджелудочной железы. Одним из генов, регулируемых транскрипционным фактором TCF7L2, является ген проглюкагона, который кодирует гормоны α-клеток поджелудочной железы – глюкагон и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP1), экспрессирующийся в мозге и кишечнике. Биологическая роль гормонов противоположна: глюкагон подавляет выработку инсулина, в то время как GLP1, стимулируя секрецию и биосинтез инсулина, снижает уровень глюкозы в крови, а также ингибирует секрецию глюкагона. Таким образом, транскрипционный фактор TCF7L2 опосредованно участвует в регуляции уровня инсулина, а полиморфизмы в кодирующем его гене способны влиять на предрасположенность к развитию СД. Полиморфизмы интронной области гена IVS3C>T (rs7903146) и IVS4G>T (rs12255372) ассоциированы с повышенным риском развития СД 2 типа. Частота минорных аллелей: 0,29 – для полиморфизма IVS3C>T, и 0,28 – для полиморфизма IVS4G>T. Мета-анализ позволил рассчитать показатель отношения шансов развития болезни у носителей генотипов ТТ и СТ полиморфизма IVS3C>T по отношению к носителям генотипа СС как 1,97 и 1,41 соответственно. Для полиморфизма IVS4G>T отношение шансов развития болезни у носителей генотипов ТТ и GТ по сравнению с носителями генотипа GG составило 1,89 и 1,36 соответственно [59]. В межгрупповом и проспективном исследовании полиморфизмов IVS3C>T и IVS4G>T установлено, что даже после учета иных факторов риска развития СД 2 типа (физическая активность, индекс массы тела, систолическое давление, уровень холестерина и холестерина ЛПВП), аллель Т ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа (межгрупповое исследование – rs12255372 OR = 1,61, rs7903146 OR = 1,48; проспективное исследование – rs12255372 OR = 1,59, rs7903146 OR = 1,47) [58]. 

Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок-переносчик ионов цинка (ZnT-8), необходимый для поступления ионов Zn2+ из цитоплазмы в секретирующие инсулин везикулы. Наибольший уровень экспрессии этого гена наблюдается в панкреатических β-клетках. Каналы транспорта ионов цинка играют важную роль в регуляции созревания, хранения и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Полиморфизм R325W (C>T, rs13266634, частота аллеля T – 0,25) ассоциирован с риском развития СД 2 типа. По результатам полногеномного скрининга ассоциаций, аллель Т ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа (OR = 1,12) [53].

Локус CDKN2A/CDKN2B располагается между двумя генами, кодирующими циклинзависимые ингибиторы киназ – регуляторные ферменты, влияющие на пролиферацию β-клеток поджелудочной железы. Полиморфизм этого локуса rs10811661 (T>C, частота протективного аллеля С – 0,21) ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа. Мета-анализ нескольких полногеномных скринингов ассоциаций также указывает на повышенный риск развития СД 2 типа у носителей аллеля Т (OR = 1,2) [53]. 

Ген IGF2BP2 кодирует белок, связывающий мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (IGF2). Связывание IGF2BP2 с мРНК гена IGF2 ускоряет ее деградацию и, таким образом, регулирует уровень экспрессии IGF2, который участвует в клеточной пролиферации, дифференцировке, секреции инсулина. Полиморфизм IVS2G>T гена IGF2BP2 (rs4402960, частота аллеля T – 0,29) ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа. Мета-анализ 35 опубликованных на сегодняшний день исследований о влиянии полиморфизма IVS2G>T на риск развития СД 2 типа установил отношение шансов развития СД 2 типа для аллеля Т – 1,14, для гетерозиготного генотипа GT – 1,17, и для гомозиготного генотипа ТТ – 1,23 [69]. 

Ген CDKAL1 кодирует белок, ассоциированный с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 (CDK5). Белок CDKAL1 регулирует активность фермента CDK5, который повышает секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы в ответ на увеличение концентрации глюкозы в плазме крови. Полиморфизм IVS3A>G (rs7756992, частота аллеля G в европейской популяции – 0,25) ассоциирован с уровнем секреции  инсулина. У носителей гомозиготного генотипа GG уровень секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой понижен по сравнению с обладателями генотипа GA и АА. Мета-анализ нескольких полногеномных скринингов ассоциаций выявил повышенный риск развития СД 2 типа у носителей аллеля G (OR = 1,14) [53]. 

Ген HHEX кодирует транскрипционный фактор, экспрессия которого наблюдается на эмбриональной стадии в вентролатеральной части передней кишки, из которой в дальнейшем образуются поджелудочная железа и печень. Полиморфизм rs1111875 (G>A, частота аллеля A в европейской популяции – 0,42), располагающийся в непосредственной близости с геном HHEX, ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа. По данным мета-анализа, аллель G ассоциирован с повышенным риском развития СД 2 типа у европеоидов (OR = 1,16) [13]. 

Болезнь Крона

Болезнь Крона (БК) относится к группе воспалительных заболеваний кишечника и характеризуются наличием хронического рецидивирующего воспалительного процесса, поражающего все слои слизистой оболочки кишечника, затрагивающего различные отделы желудочно-кишечного тракта, протекающего с диареей и болями в животе. Число больных БК составляет 10–150 случаев на 100 тыс. населения. На настоящий момент нет единого мнения относительно этиологических факторов развития БК. К факторам риска развития БК относят курение и наследственную предрасположенность.

Для выявления наследственной предрасположенности к БК исследуются полиморфизмы в генах NOD2/CARD15, NKX2-3 и PTPN2.

Ген NOD2/CARD15 кодирует внутриклеточный рецептор, который способен распознавать специфические компоненты бактериальной клеточной стенки L-Ala, D-Glx (мурамилдипептиды), регулировать выработку провоспалительных цитокинов и развитие воспалительной реакции посредством активирования ядерного транскрипционного фактора NF-kB. Ген NOD2 экспрессируется в макрофагах, нейтрофилах, дендритных клетках, играя важную роль в развитии иммунного ответа на бактериальные антигены. Полиморфизмы гена NOD2 R702W (С>T, rs2066844, частота минорных аллелей Т – 0,04) и G908R (G>C, rs2066845, частота минорных аллелей С – 0,01) ассоциированы с повышенным риском развития БК [65]. У гетерозиготных носителей минорных аллелей отмечено в среднем 2–4-кратное, у гомозиготных – 20–40-кратное увеличение риска развития БК [24].

Ген NKX2-3 кодирует белок, входящий в суперсемейство гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов, вовлеченных в процесс клеточной дифференцировки, определяющей тканевые функции. Полиморфизм rs10883365 (А>G, частота аллеля G – 0,49) расположен в некодирующей области гена NKX2-3 и ассоциирован с повышенным риском развития БК. По данным полногеномного исследования ассоциаций, отношение шансов развития БК у носителей гетерозиготного генотипа составляет 1,2, а у носителей гомозиготного  генотипа GG – 1,62 [65].

Ген PTPN2 кодирует Т-клеточную тирозиновую фосфатазу, являющуюся одним из негативных регуляторов воспалительной реакции. Полиморфизм гена PTPN2 rs2542151 (T>G, частота аллеля G – 0,15) ассоциирован с повышенным риском развития БК. Полногеномный скрининг ассоциаций выявил ассоциацию гетерозиготного TG (OR = 1,3) и гомозиготного GG (OR = 2,01) генотипов с повышенным риском развития заболевания [65].

Рак молочной железы и рак яичников

Рак молочной железы (РМЖ) является самым частым онкологическим заболеванием, диагностируемым среди женщин. Рак яичников (РЯ) является основной причиной смертельных исходов онкогинекологии вследствие бессимптомного течения заболевания на ранних стадиях, в результате чего до 80% случаев РЯ обнаруживается на III–IV стадии болезни, когда эффективность лечения крайне низка. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 являются причиной приблизительно в 20–30% семейных случаев РМЖ и РЯ. Наследуемые аномалии в указанных генах обуславливают общую заболеваемость РМЖ на 3–8%, а заболеваемость РЯ – на 20%.

Для выявления наследственной предрасположенности к РМЖ И РЯ исследуются полиморфизмы в генах BRCA1 и BRCA2.

Гены BRCA1 (breast cancer 1) и BRCA2 (breast cancer 2) кодируют белки, участвующие в поддержании целостности и стабильности молекулы ДНК. Полная или частичная утрата их функциональной активности в результате мутаций в соответствующих генах влечет за собой нарушение репарационных процессов, накопление повреждений в ДНК и, как следствие, нарушение регуляции клеточного цикла, дифференцировки клетки, запрограммированной клеточной гибели – апоптоза, развитие генетической нестабильности, что приводит к канцерогенезу. Молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление наследуемых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2, позволяет подтвердить наличие наследственной предрасположенности к раку, сформировать группы повышенного риска развития РМЖ и РЯ для проведения профилактики рака, снизить заболеваемость и улучшить результаты своевременно предпринятого лечения. Частота патологических мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 различается в разных популяциях и этнических группах. В России в результате ряда исследований выявлен определенный спектр мутаций. Согласно полученным данным, самая распространенная мутация среди пациенток России славянского происхождения – 5382insC (rs80357906), которая обуславливает до 90% случаев РМЖ, вызванных мутациями в гене BRCA1. Частота мутации среди женщин европеоидной популяции России составляет 0,001; среди женщин, больных РМЖ, – 0,02–0,05; у больных с семейной формой РМЖ, с ранним началом заболевания (до 40 лет) или при билатеральном РМЖ – 0,1; у пациенток с раком яичников – более 0,10–0,15 [1]. Крупномасштабное исследование, проведенное cреди пациенток с РМЖ и здоровых жителей г. Новосибирска, выявило более высокую частоту встречаемости мутации BRCA1 5382insC в группе больных по сравнению с контрольной выборкой (1,95 против 0,25%). Риск развития РМЖ у носителей мутации возрастает в 7,86 раза [4].  

Менее распространены в европеоидной популяции Восточной Европы (Литва, Латвия, Белоруссия) мутации 4153delA (rs80357711), 185delAG (rs80357713), C61G (rs28897672), 2080delA (rs80357522) в гене BRCA1 и 6174delT (rs80359550) в гене BRCA2, ассоциированные с повышенным риском развития РМЖ и РЯ. Исследование указанных выше локусов позволяет охватить до 90% патогенетических мутаций, характерных для российской выборки [3].   

Большое количество из вышеописанных полиморфных  генетических локусов, ассоциированных с теми или иными мультифакторными заболеваниями, успешно детектируются с помощью генетических тестов для оценки генетической предрасположенности к развитию нарушений свертываемости крови, гипергомоцистеинемии, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, нарушений липидного обмена, СД 1 и 2 типов, остеопороза, рака молочной железы и яичников, ожирения и метаболического синдрома,  разработанных на базе технологии пиросеквенирования [2]. Следует еще раз отметить важность проведения подобных генетических исследований на досимптоматическом этапе в молодом возрасте, с целью выявления групп потенциального генетического риска мультифакторых заболеваний, для проведения целенаправленных профилактических мероприятий.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Новые документы

Закупки по 44-ФЗ
Квалификация
Платные услуги
Популярное у экономистов медучреждений
Популярное у главных медсестер

Мероприятия





Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×