Аптечный ассортимент глюкокортикостероидов

207

Глюкокортикостероиды (ГКС) широко используются в терапии бронхолегочных заболеваний (саркоидоз, бронхиальная астма (БА)), ревматических болезней, терапии адреногенитального синдрома.

История применения ГКС в клинической медицине неразрывно связана с развитием ревматологии, а именно с клинических наблюдений врача-ревматолога Ф. Хенча (клиника Мейо, США), который отметил, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом, во время беременности отмечается уменьшение выраженности суставного синдрома. В 1948 г. 29-летней женщине, страдающей ревматоидным артритом, было сделано несколько инъекций гидрокортизона, что привело к разительному клиническому эффекту. А в 1950 г. за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии.

В России в середине 50-х гг. ХХ в. ГКС (преднизолон) впервые с успехом были использованы для лечения системной красной волчанки Е.М. Тареевым. В настоящее время ревматические заболевания (наряду с БА) относятся к числу основных показаний для назначения ГКС [1–5].

Что они представляют собой?

ГКС являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин "глюкокортикостероид" подчеркивает способность этих надпочечниковых гормонов стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. В коре надпочечников синтезируются два стероидных гормона: кортизон и гидрокортизон. Кортизон – биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон.

Термин ГКС относится также к таким полусинтетическим препаратам, как преднизолон, дексаметазон и др., которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГКС. Контроль продукции ГКС осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система.

Выработка стероидов корой надпочечников находится под влиянием гипофизарного гормона АКТГ, который активирует синтез стероидогенных ферментов. Содержание гормонов коры надпочечников в крови зависит от времени суток, времени года, возраста, пола, фазы сна, физических нагрузок [2–4].

Максимальный выброс АКТГ происходит между 4 и 6 ч утра, а пик кортизола регистрируется в 8 часов. В послеполуденное время продукция кортикостероидов снижается, достигая минимальных значений в позднее вечернее и ночное время. Выброс АКТГ и кортизола происходит периодически с интервалами между пиками 30–120 мин, т.е. эти гормоны обладают импульсной секрецией. Максимальные по амплитуде импульсы секреции приходятся на утро, минимальные – вечером и ночью.

Известно, что уровень кортизола более высокий перед завтраком, обедом и ужином при высокой индивидуальной вариабельности. Прием пищи сопровождается снижением его уровня.

Уровень кортизола в периферической крови, так же как и характер его суточной динамики у людей старше 60 лет, остаются в основном такими же, как у людей репродуктивного возраста. У молодых женщин выявлена более низкая среднесуточная концентрация кортизола по сравнению с мужчинами аналогичного возраста. У женщин возвращение уровня кортизола к минимальному после утреннего подъема происходит быстрее, чем у мужчин. Любое психоэмоциональное напряжение сопровождается увеличением секреции кортизола. Физические воздействия (травма, холод, радиационное воздействие, обезвоживание организма, большие физические нагрузки и т.д.) нарушают суточный ритм кортизола и АКТГ, повышают их секрецию.

Таким образом, уровень функциональной активности клеток коры надпочечников непостоянен в течение суток, зависит от действия физиологических и стрессовых факторов.

Фармакокинетика

Активность ГКС определяется абсорбцией, распределением в организме, уровнем метаболического клиренса, концентрацией в тканях-мишенях, аффинностью рецепторов. При пероральном пути введения большинство ГКС абсорбируется до 80%, проходят через слизистые оболочки и гистогематические барьеры. Исключение составляют триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон, в состав которых входит фтор. Именно фтор обеспечивает более длительное их действие.

ГКС для системного применения плохо растворимы в воде, хорошо – в жирах и других органических растворителях. Они циркулируют в крови преимущественно в связанном с белками (неактивном) состоянии.

Инъекционные формы ГКС представляют собой их водорастворимые эфиры или соли (сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты), что обусловливает быстрое начало действия. Действие мелкокристаллических суспензий ГКС развивается медленно, но может длиться от 0,5-ти до 1-го месяца. Их применяют для внутрисуставных инъекций.

При концентрации кортизола в плазме крови 200 мкг/л 95% его связано с кортизолсвязывающим α-глобулином (транскортином), при этом содержание свободного кортизола составляет всего 10 мкг/л.

Все синтетические ГКС по сравнению с гидрокортизоном в меньшей степени связываются с белками плазмы крови (на 60–70%) и практически полностью распределяются в ткани, поэтому эффективны в меньших дозах. При гипопротеинемии (например, на фоне цирроза печени, нефротического синдрома, спру, синдрома мальабсорбции) терапевтические дозы ГКС могут оказать токсическое действие.

ГКС метаболизируются в печени путем окисления, восстановления и конъюгирования и выделяются почками в виде сульфатов и глюкуронидов. Синтетические ГКС также метаболизируются в печени, но скорость их метаболизма ниже. Еще медленнее метаболизируются фторированные препараты. Дексаметазон и бетаметазон создают высокие концентрации в крови плода и могут вызвать угнетение функций надпочечников, поэтому беременным при необходимости предпочти­тельнее назначать преднизолон, а не дексаметазон и бетаметазон.

Природные ГКС имеют наиболее короткий Т1/2, фторированные препараты – наиболее длинный. Т1/2 препаратов в плазме крови варьирует от нескольких минут до 5 ч и отличается от длительности их активности. При почечной недостаточности Т1/2 не изменяется, поэтому нет необходимости в коррекции доз препаратов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Все ГКС по химическому строению имеют сходство с гидрокортизоном (кортизолом) и различаются химическими группами, присоединенными к его молекуле, что приводит к существен­ным изменениям их свойств:

  • преднизон (кетогруппа вместо гидроксильной в положении 11) – пролекарство (активный метаболит образуется в процессе биотрансформации);

  • преднизолон (двойная связь между атомами углерода в положениях 1 и 2) обладает в 4 раза большей глюкокортикоидной активностью, чем кортизол;

  • метилпреднизолон (содержит метильный радикал в положении 6) по глюкокортикоидной активности в 5 раз превосходит кортизол;

  • флудрокортизон (добавление атома фтора в положении 9) превосходит кортизол как по глюкокортикоидной (в 12 раз), так и по минера-локортикоидной (в 125 раз) активности. Его назначают при первичной надпочечниковой недостаточности или гипоальдостеронизме;

  • дексаметазон (добавление 16-метильной группы к молекуле флуд- рокортизона), в отличие от флудрокортизона, обладает незначительной минералокортикоидной активностью, но сохраняет высокую глюкокортикоидную;

  • бетаметазон (по структуре идентичен дексаметазону, за исключением 16β-метильной группы) применяют местно;

  • триамцинолон (замена метильной группы в молекуле дексаметазона на 16α-гидроксильную) по глюкокортикоидному действию аналогичен метилпреднизолону, но практически не вызывает задержки натрия в организме.

ГКС активизируют практически все стадии глюконеогенеза. Они повышают синтез белка в печени, активность трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы); ингибируют захват и метаболизм глюкозы в периферических тканях (в жировой ткани и жировых клетках, фибробластах); стимулируют переход гликогенсинтетазы в активную форму. Они стимулируют синтез белка в печени, увеличивают распад белка в периферических тканях, мышцах, коже, фибробластах, в меньшей степени в мозге и сердечной мышце. Избыток ГКС приводит к потере азота. Они величивают липолиз, содержание в крови жирных кислот, липопротеинов, что является результатом снижения процесса захвата глюкозы и ее метаболизма. Избыток ГКС приводит к усилению аппетита и повышенному отложению жировой ткани. Неравномерное распределение жировой ткани связано с повышением чувствительности к инсулину в одних частях тела, где накапливается жир, и действием ГКС в других местах, где начинает преобладать липолиз под их действием. Они оказывают ингибирующее действие на воспалительный процесс и иммунную систему. Их противовоспалительное действие обусловлено подавлением движения лейкоцитов к очагу воспаления, супрессией иммунокомпетентных клеток в очаге воспаления. Также ГКС влияют на функцию макрофагов, продукцию антител. Они способствуют высвобождению и действию простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов, кининов, блокируют высвобождение гистамина. Введение глюкокортикоидов вызывает лимфоцитопению, моноцитопению, эозинопению. Способствуют развитию остеопороза, так как уменьшают реабсорбцию кальция и фосфора в почках. При избытке ГКС развивается гиперкальциемия, которая формирует отрицательный кальциевый баланс и, как следствие, вторичный гиперпаратиреоз. Повышать секрецию паратгормона они могут и прямым путем. Стероиды блокируют ингибирующее действие кальцитонина на процесс резорбции.

Они подавляют:

  • линейный рост ребенка, вызывают замедление формирование скелета;

  • продукцию тестостерона в результате снижения секреции ЛГ и прямого действия стероидов на клетки Лейдига семенников. Задерживают половое развитие у девочек;

  • синтез и активность вазодилататоров, приводя к повышению АД, оказывают положительное инотропное действие на левый желудочек сердца.

ГКС участвуют в регуляции сосудистого тонуса путем непосредственного действия на гладкую мускулатуру и эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Большие количества ГКС способствуют развитию катаракты. Они обеспечивают резистентность организма к стрессовым ситуациям, модулируют чувствительность рецепторов к другим гормонам.

Лекарственное взаимодействие

Действие ГКС усиливают эритромицин (замедление их метаболизма в печени), салицилаты (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогены. Индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) снижают их эффективность. ГКС ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина, адреномиметиков, иммуносупрессантов, НПВП. При сочетании ГКС с непрямыми антикоагулянтами возможно развитие язвы желудка, кровотечения.

Противопоказания (относительные) для назначения ГКС – сахарный диабет (особенно фторированные ГКС), психические заболевания, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженный остеопороз, тяжелая артериальная гипертензия.

Ингаляционные глюкокортикоиды (ИГКС)

ИГКС оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действия. Они вызывают повышение плотности β-адренорецепторов, устраняют их десенситизацию (восстанавливают реакцию на бронходилататоры, что позволяет уменьшить частоту применения последних), уменьшают отек слизистой оболочки бронхов и продукцию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт.

ИГКС, в отличие от системных, преимущественно оказывают местное противовоспалительное действие на дыхательные пути и в связи с особенностями метаболизма почти не вызывают системных эффектов.

Разные препараты этой группы (будесонид, флутиказон) обладают различной активностью, поэтому их биоэквивалентные (вызывающие одинаковый эффект) дозы существенно различаются, что следует учитывать при замене одного препарата другим. Активность ингаляционных ГКС зависит в первую очередь от их аффинности к ре­цепторам и фармакокинетических параметров.

ИГКС считают наиболее эффективными препаратами для базовой поддерживающей терапии БА. Они оказывают выраженное местное противовоспалительное действие, а также при длительном применении (в течение нескольких месяцев) уменьшают гиперактивность дыхательных путей на воздействие биологически активных веществ (например, гистамина), холодного воздуха, углекислого газа и других факторов. Эффект препаратов при БА имеет дозозависимый характер, поэтому при отмене возможно ухудшение течения заболевания.

ИГКС обычно не вызывают системных нежелательных реакций. Лишь при длительном применении в высоких суточных дозах они могут вызвать угнетение системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также развитие остеопороза и задержки роста у детей.

Местные побочные эффекты отмечают редко, как правило, в виде охриплости голоса и кандидоза полости рта. Факторы риска развития кандидоза – нарушение техники использования ингалятора, пожилой возраст, частота ингаляций более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и (или) глюкокортикоида внутрь. Меры профилактики – полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

ГКС для интраназального введения

Их считают наиболее активными средствами лечения аллергического ринита (оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действия). Наибольшее местное действие оказывают будесонид, флутиказон, мометазон. Препараты этой группы ослабляют и предупреждают симптомы ринита, а у пациентов с полипами полости носа вызывают уменьшение их размеров.

*Список использованной литературы находится в редакции



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России


Опрос

Какой Курс повышения квалификации для главных медсестер (дистанционная форма - 72 часа ) будет вам полезен? Отметьте один или более вариантов

  • Технологии эффективного управления сестринским персоналом 52.38%
  • Обращение медицинских отходов 50%
  • Современные требования к обработке эндоскопов и инструментов к ним 25%
  • Организация и порядок вакцинопрофилактики: ответственность главной медсестры 30.95%
  • Инфекционная безопасность и профилактика внутрибольничных инфекций: ответственность главной медсестры 66.67%
  • Управление лечебно-диагностической деятельностью медицинской организации 29.76%
  • Экономическая и предпринимательская деятельность медицинской организации 16.67%
  • ДРУГОЕ 4.76%
Другие опросы


Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль