Преимущества применения современных сахароснижающих препаратов

12

В продолжение темы фармакоэкономических аспектов лечения сахарного диабе­та 2-го типа, начатой в № 1 и 2 журнала, в настоящей статье авторы на осно­вании данных рандомизированных клинических исследований и долгосрочного математического моделирования приводят доказательства эффективно­сти и безопасности применения современных сахароснижающих препаратов группы аналогов глюкагоноподобного пептида-1 при лечении сахарного диабета 2-го типа.

Клинические и экономические преимущества применения современных сахароснижающих препаратов

Е.Е. Аринина,

канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории фармакоэкономических исследований Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова,

М.А. Рашид,

канд. мед. наук, врач-терапевт городской клинической больницы № 55 Департамента здравоохранения г. Москвы

С появлением результатов современных экспериментальных и клиниче­ских исследований наши знания о сахарном диабете 2-го типа (далее - СД-2) существенно дополнились.

В настоящее время считается доказанным, что ведущим патогенетиче­ским процессом, лежащим в основе СД-2, является прогрессирующая дис­функция панкреатических клеток с развитием качественных и количествен­ных нарушений секреции инсулина бета-клетками и неконтролируемой секрецией глюкагона из альфа-клеток, что сочетается с инсулинорезистент­ностью мышечной и жировой ткани, а также с дисрегуляцией продукции глюкозы печенью.

Применение большинства препаратов первой линии терапии СД-2 со­гласно общепринятым алгоритмам, включая метформин, не приводит к кор­рекции основной причины заболевания - дисфункции бета-клеток. Вслед­ствие кишечной непереносимости использование метформина ограничено у пожилых и ослабленных пациентов.

Результаты фундаментального проспективного исследования исходов са­харного диабета в Великобритании (UKPDS) демонстрируют прогрессирую­щее снижение секреции инсулина при СД-2 и необходимость защиты бета- клеток от повреждения и апоптоза. Традиционная терапия не способна достичь указанных целей, что обрекает пациентов на дальнейшее прогресси­рование болезни. Предполагается, что лишь препараты из группы тиазоли- диндионов могут воздействовать на данный процесс. Производные сульфа- нилмочевины, благодаря выраженной стимуляции секреции инсулина, способны вызывать эпизоды гипогликемии, в особенности у пациентов с уме­ренной гипергликемией или пожилых лиц. При этом гипогликемический эф­фект данных препаратов не зависит от исходного уровня глюкозы крови.

За исключением метформина, все пероральные антидиабетические пре­параты, включая производные сульфанилмочевины, препараты из группы тиазолидиндионов, а также инъекции инсулина способствуют набору массы тела и (или) стимуляции аппетита. Наряду с этим установлено, что при СД-2 продукция глюкагона альфа-клетками (способствующего синтезу глюкозы печенью в "голодные" периоды) не подавляется приемом пищи. Тем самым неконтролируемая секреция глюкагона приводит к постпрандиальной гипергликемии. Очевидно, что дисфункция альфа- и бета-клеток является ра­циональной мишенью для лечения СД-2 в будущем.

Глюкагоноподобный пептид-1 и его влияние на течение сахарного диабета 2-го типа

Долгое время считалось, что основными причинами прогрессирования СД-2 являются инсулинорезистентность и неуклонная гибель бета-клеток с последующим абсолютным дефицитом инсулина. В конце 1980-х гг. были открыты и изучены другие участники гомеостаза глюкозы, в числе которых наиболее значимыми оказались амилин (гормон, продуцируемый, подобно инсулину, бета-клетками поджелудочной железы и подавляющий секрецию глюкагона) и инкреторные гормоны - инкретины, секретируемые клетками кишечника в ответ на потребляемую пищу.

Среди последних особая роль отводится глюкагоноподобному пепти­ду-1 (GLP-1), который наряду с усилением глюкозозависимой секреции инсу­лина способствует подавлению постпрандиальной секреции глюкагона из альфа-клеток, замедляет эвакуацию желудочного содержимого, снижает потребность в пище и массу тела,. Свойством данного гормона оказалась способность обеспечивать сохранность и (или) увеличение массы бета-кле­ток путем стимулирования их пролиферации и замедления апоптоза.

Наряду с ключевыми антидиабетическими свойствами, GLP-1 оказывал прямое влияние на другие ткани человеческого организма. В частности, он способствовал снижению уровня артериального давления, триглицеридов и оказывал комплексное протективное действие на сосуды и почки.

В настоящее время считается общепризнанным, что нарушение функции GLP-1, наряду с инсулином, глюкагоном и амилином, играет важную роль в раз­витии гипергликемии. СД-2 характеризуется выраженным угнетением ин­креторной функции, которое частично обусловлено снижением выработки GLP-1, что в свою очередь приводит к непропорциональной глюкозозависи­мой секреции инсулина, угнетению клиренса глюкагона с повышением его концентрации в крови, а также к быстрой эвакуации желудочного содержи­мого.

Экспериментальные работы, связанные с длительной внутривенной ин­фузией и подкожными инъекциями нативного GLP-1, были успешны. В этих исследованиях продемонстрированы повышение чувствительности бета- клеток к глюкозе, снижение инсулинорезистентности тканей и нормализа­ция суточного профиля гликемии в плазме крови,0. Однако использование нативного GLP-1 сопряжено с существенным ограничением, обусловленным его быстрой деградацией под действием фермента дипептидил пептидазы-4 (DPP-4), что побудило ученых к синтезу препаратов, как имитирующих дей­ствие нативного GLP-1 (аналогов-агонистов GLP-1), так и замедляющих его расщепление (DPP-4 ингибиторов, ситаглиптина, вилдаглиптина и др.), из­вестных в отечественной и зарубежной литературе как "инкретины". Особым свойством последних является их высокая специфичность. Так, благодаря их воздействию при достижении нормогликемии прекращается как секреция инсулина, так и подавление активности глюкагона. Тем самым они способны поддерживать оптимальный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) с минимальным риском (или отсутствием такового) возникновения гипогли­кемических осложнений и без увеличения массы тела.

Препарат лираглутид, являясь человеческим аналогом GLP-1, практи­чески идентичен нативному пептиду и характеризуется длительным време­нем достижения максимальной концентрации (9-12 ч) и периодом полувы­ведения около 13 ч после подкожной инъекции, что обеспечивает 24-часовой гликемический контроль и однократный режим дозирования в сутки,.

Результаты применения лираглутида при лечении сахарного диабета 2-го типа

Основные данные по эффективности и безопасности лираглутида были получены из серии исследований LEAD 1-6, входящих в программу Liraglutide Effect and Action in Diabetes. В ходе данных исследований пациенты само­стоятельно производили себе подкожную инъекцию лираглутида (Виктоза®, Ново Нордиск) с помощью специальной ручки-шприца однократно в любое время в течение суток.

Sullivan D. и соавторы (2009), используя результаты исследования LEAD-3, осуществили прогнозирование и сравнение отдаленных показате­лей заболеваемости и смертности (кумулятивная частота осложнений диабе­та, предполагаемая продолжительность жизни) и затрат на лечение ослож­нений СД-2 у пациентов, получавших лираглутид и глимепирид в виде монотерапии, при помощи математического моделирования с использова­нием валидизированной компьютерной модели CORE.

В ходе рандомизированного исследования 746 пациентов были выделе­ны 3 группы:

• 1-я - пациенты, получавшие лираглутид в дозе 1,2 мг/сут (251 чел.);

• 2-я - пациенты, получавшие лираглутид в дозе 1,8 мг/сут (247 чел.);

• 3-я - пациенты, получавшие глимепирид в дозировке 8,0 мг/сут (актив­ный контроль, 248 чел.).

Следует отметить, что 36% пациентов на момент включения в исследова­ние лекарственную терапию не получали (коррекция сахарного диабета про­водилась посредством диеты и модификации факторов образа жизни), а остальные 64% принимали пероральные антидиабетические препараты в ка­честве монотерапии.

В результате клинического анализа было установлено, что, по сравне­нию с глимепиридом, достоверное снижение уровня HbA1c на фоне прие­ма лираглутида отмечено при его приеме в дозе 1,2 мг (-0,33%; р = 0,0014) и в дозе 1,8 мг (-0,62%; р < 0,0001). Положительный эффект лираглутида также отмечен в отношении уровней глюкозы натощак и после приема пищи.

Лечение лираглутидом ассоциировалось со снижением массы тела, в то время как прием глимепирида способствовал ее приросту. Уровни малой ги­погликемии также были значимо меньше в группе лираглутида.

Пять пациентов из 1-й группы и один из 2-й группы прекратили лечение вследствие развития тошноты и рвоты. В группе пациентов 3-й группы таких случаев не отмечено.

В группах лираглутида отмечено дозозависимое снижение уровня HbA1c и систолического артериального давления, а также выявлены благоприят­ные изменения в отдельных показателях липидного спектра, в частности снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицери­дов; тем самым продемонстрировано благоприятное влияние приема лира­глутида на сердечно-сосудистый профиль риска пациентов.

В целом лираглутид показал себя безопасным и эффективным лекар­ственным препаратом для лечения СД-2, способным более эффективно сни­жать уровень HbA1c, массу тела и частоту гипогликемических реакций.

Двойной слепой период исследования сменился открытым периодом в последующие 2 года, в который были включены 73% пациентов, прошед­ших первый этап исследования. Результаты продленной фазы продемон­стрировали устойчивость благоприятного влияния лираглутида на метабо­лический статус и массу тела пациентов, что сочеталось с минимальным риском гипогликемий.

При проведении моделирования в соответствии с базовыми характери­стиками пациентов исследования LEAD-3 была сформирована гипотетиче­ская когорта пациентов из 1500 чел., которая в последующем методом ран­домизации была подразделена на 3 группы численностью по 500 чел. В группах были предусмотрены три режима терапии, использованные в вы­шеупомянутом исследовании: группы лираглутида с дозировкой 1,8 и 1,2 мг, а также контрольная группа, где применялся глимепирид в дозировке 8 мг. Оценивались относительное снижение риска и затраты на лечение отдален­ных осложнений заболевания. Учет затрат на лечение осложнений и сопут­ствующих состояний проводился в долларах США в ценах 2007 г. и уровнем дисконтирования в 3%,. Моделирование предусматривало анализ явлений для каждого из 1500 пациентов в трех группах продолжительностью до 30 лет или до возможного летального исхода.

По результатам моделирования был представлен график выживаемо­сти пациентов в трех группах терапии (рисунок). Показано, что общая вы­живаемость на фоне применения лираглутида в обеих дозировках была выше, чем в группе глимепирида. Прогнозируемые уровни выживаемости к 10 годам терапии составили 85,0, 84,0 и 83,0% в группах лираглутида 1,8 и 1,2 мг и в группе глимепирида 8 мг, соответственно. Наиболее значимая дивергенция кривых отмечена на поздних сроках наблюдения. Соответ­ствующие параметры к 30 годам составили 16,5, 13,6 и 7,3% в трех группах соответственно.

Математическая сумма средних затрат на те или иные лечебно-диагно­стические мероприятия при СД-2, исходя из параметров моделирования, со­ставила приблизительно 250 тыс. долл. США, из которых 51,9% пришлось на сердечно-сосудистые осложнения; за ними в порядке убывания следовали затраты на диабетическую нейропатию (18,6%), диабетическую нефропатию (18,3%), острые явления (5,9%), диабетическую ретинопатию (4,6%) и сопут­ствующую лекарственную терапию, предусмотренную условиями модели (0,7%). Окончательные результаты моделирования показаны в таблице.

Прогнозируемые число явлений и затраты для трех сроков наблюдения в трех группах терапии

Группа

Пери­од, лет

Количество прогнозируемых явлений

Средние расходы на пациента, долл. США

Фатальные

Нефатальные

Леталь­

ность

ССС

Леталь­

ность

ХПН

Леталь­

ность

всего

ИМ

Ин­

сульт

ПочкиА

Зре­

ние

Ампу­

таций

Лираглу- тид 1,2 мг

10

704

15

825

312

150

1640

1704

66

15 789

20

2015

59

2440

890

390

3132

3658

260

35 040

30

3496

203

4320

1435

643

4075

4890

414

48 596

Лираглу- тид 1,8 мг

10

668

12

750

269

134

1492

1493

71

14 940

20

1970

45

2360

816

373

2881

3418

267

32 515

30

3439

143

4175

1333

618

3801

4709

467

45 580

Глимепи- рид 8,0 мг

10

712

22

845

329

148

2241

2217

98

17 087

20

2166

171

2785

967

428

4417

5160

327

40 638

30

3373

563

4635

1413

606

5703

6537

511

54 947

Примечание:

•       ССС - сердечно-сосудистая система;

•       ХПН - хроническая почечная недостаточность;

•       ИМ - инфаркт миокарда;

•       А - в т. ч. микроальбуминурия, массивная протеинурия и ХПН;

•       В - в т. ч. числе фоновая ретинопатия, пролиферативная ретинопатия, макулярный отек, потеря зрения, катаракта;

•       С - первичные и повторные ампутации.

Число фатальных сердечно-сосудистых осложнений уменьшалось про­порционально в трех группах терапии (глимепирид 8,0 мг, лираглутид 1,2 мг и лираглутид 1,8 мг в сутки) для двух сроков наблюдения в 10 и 20 лет соот­ветственно. При оценке 30-летней летальности исключением явились дан­ные группы глимепирида, в которой летальность от сердечно-сосудистых осложнений составила 3373 случая против 3496 и 3439 случаев в группах ли- раглутида соответственно. По-видимому, данный факт обусловлен более ранним увеличением в указанной группе смертности от других причин, что подтверждается анализом летальности от хронической почечной недоста­точности.

Показано, что для всех сроков наблюдения летальность от хронической почечной недостаточности в группе глимепирида была существенно выше (в 2-3 раза), чем в группах лираглутида. Также отмечено, что, несмотря на неуклонный рост числа смертей от хронической почечной недостаточности с увеличением срока наблюдения, большая дозировка лираглутида (1,8 мг в сутки) ассоциировалась с меньшими значениями соответствующих показа­телей.

Общая летальность к концу срока моделирования (30 лет) для группы ли­раглутида 1,2 мг была меньше на 6,79%, а в группе лираглутида 1,8 мг - на 9,90% по сравнению с группой глимепирида.

Исходя из данных модели CORE, частота случаев нефатального инфаркта миокарда повторяла динамику летальности от сердечно-сосудистых заболе­ваний. Для каждого из двух временных горизонтов (10 и 20 лет) наблюдалось поступательное снижение частоты нефатального инфаркта миокарда в трех группах: глимепирид 8,0 мг, лираглутид 1,2 мг и лираглутид 1,8 мг, и лишь для горизонта 30 лет минимальная частота инфаркта миокарда отмечена в груп­пе глимепирида. Для групп лираглутида тенденция была прежней (снижение частоты явлений с увеличением дозы препарата).

Для частоты инсультов в трех группах терапии отмечена нелинейная прогрессия. Через 10 лет отмечалось преимущество лираглутида в дозиров­ке 1,8 мг, через 20 лет - преимущество лираглутида в дозировке 1,8 и 1,2 мг, а через 30 лет - преимущество глимепирида над лираглутидом в обеих дози­ровках.

Как и в случае летальности, наиболее значимый результат для нефаталь­ных событий был получен со стороны почек. Отмечено линейное снижение частоты событий в трех группах на трех временных горизонтах. При этом к 30-му году наблюдения частота нефатальных событий в группе лираглутида 1,2 мг была ниже на 28,50%, а в группе лираглутида 1,8 мг - на 33,40%, чем в группе глимепирида.

Сходная тенденция отмечена и для случаев поражения органов зрения. К 30-му году наблюдения число событий в группе лираглутида 1,2 мг было ниже на 25,20%, а в группе лираглутида 1,8 мг - на 27,90%, чем в группе гли- мепирида.

По числу ампутаций нижних конечностей каждая из групп лираглутида обладала меньшим числом случаев на трех временных горизонтах. Однако, в отличие от патологии почек и органов зрения, внутри группы лираглутида этот эффект не был дозозависимым.

Средние затраты на 1 пациента в группах лираглутида были меньше на каждом временном этапе, чем в группе глимепирида. При этом увеличение дозировки лираглутида сопровождалось снижением соответствующих за­трат. К 30-му году наблюдения затраты в группе лираглутида 1,2 мг были меньше на 6351 долл. (12%), а в группе лираглутида 1,8 мг - на 9367 долл. (17%), чем в группе глимепирида. Основным источником затрат оказались сердечно-сосудистые заболевания. Как и предполагалось, расходы на лече­ние явлений со стороны почек в группе глимепирида оказались выше, чем в обеих группах лираглутида.

Чувствительный анализ с 95% доверительным интервалом для основно­го параметра - динамики уровня ИЬА1с на фоне каждого вида терапии в рам­ках исследования LEAD-3, выявил отличия по количеству явлений в каждой группе, тем не менее, тенденции, обнаруженные при первичном анализе, со­хранялись.

По уровню выживаемости, с учетом нижнего предела доверительного интервала для всех видов терапии, на раннем этапе отмечалось наибольшее количество явлений; самый низкий уровень выживаемости пациентов при­сутствовал в группе глимепирида. При расчете кривой глимепирида с учетом стандартных показателей модели CORE количество смертельных исходов, обусловленных хронической почечной недостаточностью, изменилось. Так, в первые 10 лет отмечалось увеличение показателя почти на 41% по сравне­нию с исходными данными (13 явлений за 10 лет, 250 явлений за 30 лет).

К концу 30-летнего периода все прогнозируемые показатели (за исклю­чением числа нефатальных инсультов) в группе глимепирида были выше. Также в этой группе оказалось большее число нефатальных инфарктов миокарда.

Таким образом, использование валидизированной модели CORE по ре­зультатам исследования LEAD-3 продемонстрировало долгосрочную эконо­мическую целесообразность применения лираглутида в двух дозировках для лечения ранних стадий СД-2 в сравнении с глимепиридом, обусловлен­ную снижением общей летальности, частоты нефатальных событий со сторо­ны почек и органов зрения, а также числа ампутаций.

Выводы

Применение современных гипогликемических препаратов из класса аналогов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (лираглутид) клинически и экономически оправдано у больных с легким течением СД-2 за счет луч­шего профиля безопасности, высокой приверженности к лечению, совме­стимости с основными классическими режимами терапии, а также положи­тельного влияния на сердечно-сосудистый профиль риска. Результаты долгосрочного моделирования убедительно показывают большую продол­жительность и лучшее качество жизни пациентов за счет меньшего числа инвалидизирующих осложнений диабета при лечении препаратами данной группы.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России




Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль