Цитологическая и иммуноцитохимическая диагностика опухолей легкого

15034

Рак легкого – гетерогенная группа новообразований, которые отличаются гистогенетически, морфологически, по клиническим проявлениям, биологическому поведению и ответу на лечение.

Достоверность:

  • цитологического исследования - 97,6%;
  • чувствительность – 97,1%;
  • специфичность – 98,4%;
  • эффективность – 91,2%;
  • достоверность определения гистологического типа – 91%.

Первичные злокачественные опухоли легкого

При диагностике опухолей легкого объектами цитологического исследования являются мокрота, бронхиальные мазки и промывные воды, плевральный экссудат, материал трансбронхиальной и чрескожной тонкоигольной пункции [1, 2, 3, 4, 7, 8].

Исследование мокроты – неинвазивная, недорогая, простая, преимущественно догоспитальная процедура.

Мокрота должна быть правильно собрана:

  1. при глубоком кашле;
  2. с наличием макрофагальных элементов.

При 3–5-кратном исследовании мазков в 60–90% случаев достигается положительный результат в диагностике злокачественной центральной клинико-анатомической формы опухоли, особенно при поражении крупных бронхов.

Виды рака легких

Варианты исследования мокроты

  1. В настоящее время предпринимаются попытки при исследовании мокроты использовать молекулярные маркеры. Экспрессия ядерного рибопротеина (hnRNP) А2/В1 в мокроте с атипической плоскоклеточной метаплазией может свидетельствовать о прогрессии и развитии carcinoma in situ [11]. Экспрессия р53 и K-ras мутации в клетках мокроты предшествуют (в течение нескольких лет) морфологическому диагнозу рака легкого [9].
  1. Бронхиальная браш-биопсия является высокоэффективной процедурой при диагностике центрального рака легкого. Совместное цитологическое и гистологическое исследование при поражении бронхов должно быть “золотым стандартом”, т. к. цитологическое исследование позволяет выявить единичные клетки, которые могут быть потеряны при приготовлении гистологических препаратов. Клетки при браш-биопсии прекрасно сохраняются. В смывах из бронхов клетки нередко лизируются, что затрудняет диагностику.
  2. Трансбронхиальная и трансторакальная (чрезкожная) тонкоигольная пункция помогает осуществить дифференциальную диагностику периферических новообразований и уточнить степень распространения опухолевого процесса.
  3. Бронхоальвеолярный лаваж играет большую роль в диагностике периферической аденокарциномы легкого и ракового лимфангоита, при отсутствии эндоскопически определяемой опухоли. Материал может быть получен также для проведения молекулярной диагностики и определения прогностических маркеров.
  4. Цитологическое исследование экссудата из серозных полостей – единственно возможный метод определения его характера. Используя маркеры, можно достаточно точно указать первичную локализацию опухоли, определить даже единичные клетки рака и уточнить степень распространения опухолевого процесса.

Цитологический метод позволяет не только ответить на вопрос: рак – не рак, но и определить гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки, важнейшие дифференциально-диагностические и прогностические молекулярные факторы. Точность аспирационной цитологии в определении гистологических типов опухоли: плоскоклеточный рак – 71%, аденокарцинома – 84%, крупноклеточный рак – 67%, мелкоклеточный рак – 100% [13, 14]. Морфологи должны использовать

Международную гистологическую классификацию опухолей легкого (ВОЗ, 2004 г.). Злокачественные опухоли легкого в 30–40% случаев имеют комбинированное строение, т. е. фактически ди- и триморфные; так, немелкоклеточные формы рака в 10–25% случаев могут присутствовать в мелкоклеточном, поэтому не всегда с помощью предоперационной пункции удается выявить все компоненты опухоли.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак – наиболее часто встречающаяся форма центрального рака легкого. Для него характерны кератинизация цитоплазмы клеток и четко определяемые межклеточные соединения. При исследовании мокроты и материала браш-биопсии данная форма рака представляется более дифференцированной, чем при исследовании материала, полученного путем тонкоигольной пункции (рис. 1).

Цитологический диагноз плоскоклеточного рака основывается на выявлении атипических клеток плоского эпителия с увеличенными, а иногда пикноморфными гиперхромными ядрами с неравномерным распределением хроматина. Крупные ядрышки, как правило, не обнаруживаются.

Встречаются уродливые крупные клетки с так называемыми глазами птицы (bird’s eye cells) с выраженным образованием кератина. Наличие роговых “жемчужин”, некротических масс, крови, воспалительной инфильтрации помогает постановке диагноза. Для высокодифференцированного ороговевающего рака характерно диффузное расположение клеток с выраженными признаками ороговения. Низкодифференцированный неороговевающий рак характеризуется тесным расположением гиперхромных клеток с практически неопределяемыми клеточными границами. При отсутствии признаков ороговения дифференциальная диагностика с аденогенным раком крайне сложна.

Цитологическая и иммуноцитохимическая диагностика опухолей легкогоОшибки в диагностике и дифференциально-диагностичские проблемы возникают в случаях атипических реактивных разрастаний плоского эпителия при различных воспалительных процессах, герпетической инфекции, оральной пузырчатке, аспергилезе.

При воспалительных процессах присутствует воспалительная инфильтрация с наличием мелких скоплений клеток плоского эпителия, с пикноморфными гиперхромными ядрами, но, как правило, отсутствуют ядерные критерии злокачественности. На сегодняшний день цитологически практически невозможно дифференцировать рак in situ и инвазивный рак.

Лучевое лечение и химиотерапия, особенно с применением блеомицина и бисульфана, приводят к выраженной атипической плоскоклеточной метаплазии и ошибочному диагнозу плоскоклеточного рака. Даже наличие фрагментов овощей в мокроте может служить причиной гипердиагностики рака.

В крупноклеточном раке некротические изменения часто симулируют ороговение, особенно при окраске препаратов гематоксилином и эозином. Это приводит к ошибочной диагностике плоскоклеточного рака, при окраске по Папаниколау дифференцировать роговые от некротических масс гораздо проще. Образование в плоскоклеточном раке псевдососочковых структур приводит к ошибочной диагностике аденокарциномы [8].

Большинство плоскоклеточных раков экспрессирует высокомолекулярные цитокератины, цитокератины 5/6. Реже экспрессируются низкомолекулярные цитокератины, очень редко – тиреоидный фактор транскрипции (TTF-1) или цитокератины 7. Для плоскоклеточного рака характерна экспрессия эпидермального фактора роста EgFR: в 84% случаев плоскоклеточный рак экспрессирует EgFR, что значительно чаще, чем при других гистологических типах рака легкого.

Онкопротеин C-erbB-2 редко экспрессируется в плоскоклеточном раке. Возможна экспрессия нормального и мутированного белка р53. HPV вирус в плоскоклеточном раке легкого не выявляют.

Диагностика опухолей легкого

Аденокарцинома легкого

Аденокарцинома легкого – гетерогенная группа опухолей, включающая подтипы: смешанный, ацинарный, папиллярный, солидный, аденокарцинома с lepidic pattern (немуцинозный бронхиолоальвеолярный рак), муцинозный (муцинозный бронхиолоальвеолярный рак), фетальный, коллоидный, перстневидноклеточный, светлоклеточный [13, 14, 15].

В аденокарциноме цитоплазма обильная и в отличие от плоскоклеточного рака прозрачная. Секрет расположен в виде вакуолей и гранул внутри цитоплазмы и в просвете железистоподобных комплексов, на поверхности редко образуются ворсинки. Ядра круглые или овальные с постоянными ядрышками.

В высокодифференцированной аденокарциноме хроматин нежно гранулярный и равномерно распределен, а в низкодифференцированной – грубый с неравномерным распределением. Ядрышки встречаются постоянно, но единичные (рис. 2). Иммуноцитохимически для аденокарциномы легкого характерна экспрессия в основном цитокератина 7 (рис. 3), цитокератин 20 экспрессируется гораздо реже (в муцинозном раке); дифференциально диагностическое значение имеет экспрессия аденокарциномой легкого TTF-1 (рис. 4), особенно в высокодифференцированном раке, при этом экспрессия тиреоглобулина отсутствует, что исключает метастаз папиллярного рака щитовидной железы.

Бронхиолоальвеолярный рак

Бронхиолоальвеолярный рак – периферическая опухоль, сравнительно редко бывает однокомпонентной, часто комбинируется с другими гистологическими типами рака. Характерно образование небольших железистых скоплений с наличием мелких клеток с хорошо выраженной цитоплазмой.

Иногда клетки напоминают макрофаги. Ядра с небольшой гиперхромией, пузырьковидные, с постоянными ядрышками. Фон характеризуется отсутствием муцина (рис. 5). В некоторых опухолях (10%) выявляют микрокальцинаты. Бронхиолоальвеолярный рак трудно диагностируется в мокроте, особенно при небольшом количестве клеточного материала.

При этой форме рака сложно провести дифференциальную диагностику с реактивно измененным бронхиолоальвеолярным эпителием при различных воспалительных процессах. Реактивный эпителий обычно мельче, отсутствуют неровность контуров ядерной мембраны и крупные ядрышки.

Для данной формы рака, особенно при муцинозных вариантах, характерна экспрессия СК 7 и СК 20, но отсутствует экспрессия TTF-1, что отличает его от других вариантов аденокарциномы легкого. Диагностические сложности возникают в дифференциальной диагностике бронхиолоальвеолярного рака и эпителиоподобной мезотелиомы. В данной ситуации важна роль иммуноцитохимического (ИЦХ) исследования с использованием мезотелиальных эпителиальных маркеров.

В последней мультидисциплинарной классификации [14, 15] бронхиолоальвеолярный рак не выделяется, он рассматривается как один из подтипов аденогенного рака.

Мелкоклеточный рак легкого

Мелкоклеточный рак легкого – быстрорастущая опухоль с плохим прогнозом. В отличие от карциноида, возникающего из клеток APUD системы, эта форма рака развивается из бронхиального эпителия. Имеются наблюдения carcinoma in situ плоскоклеточного типа, предшествующие развитию мелкоклеточного рака легкого [8].

В предыдущей Международной гистологической классификации (ВОЗ, 1999 г.) различали три клеточных подтипа мелкоклеточного рака: овсяноклеточный, промежуточноклеточный и лимфоцитоподобный рак. В 10–25% случаев мелкоклеточный рак сочетается с другими гистологическими типами: аденокарциномой, плоскоклеточным, нейроэндокринным, крупноклеточным раком.

При микроскопическом исследовании выявляются группы и диффузно расположенные мелкие клетки (в 2–3 раза больше лимфоцитов, при биопсии клетки выглядят крупнее) со скудной цитоплазмой, практически слипшиеся гиперхромные ядра, с нежными гранулами хроматина. Ядрышки не характерны при исследовании мокроты, но могут определяться в биоптате.

Выражены дегенеративные изменения, в т. ч. некротические, однако фон, как правило, чистый, отсутствуют слизь и воспалительная инфильтрация (рис. 6). Клетки часто деформируются при взятии, характерен т. н. синдром раздавливания.

Цитологическая и иммуноцитохимическая диагностика опухолей легкогоДифференциальная диагностика мелкоклеточного рака и малодифференцированных форм других типов рака трудна, особенно крупноклеточного, базалоидного плоскоклеточного, карциноида, малодифференцированного плоскоклеточного и аденогенного рака, а также метастатических раков молочной железы, простаты.

Морфологические критерии основываются прежде всего на ядерной характеристике. Одноморфные гипер хромные ядра с нежным гранулярным хроматином, отсутствие ядрышек и практически цитоплазмы характерно для мелкоклеточного рака, в то время как пузырьковидные ядра и постоянно определяемые ядрышки, четко определяемая ядерная мембрана характерны для немелкоклеточных форм рака.

При электронной микроскопии в клетках мелкоклеточного рака легкого определяются нейроэндокринные гранулы 100 нм в диаметре. Мелкоклеточный рак экспрессирует хромогранин А (не экспрессирует овсяноклеточный вариант рака) и синаптофизин, СД 56. Немелкоклеточные формы рака дают лишь очаговое неспецифическое цитоплазменное окрашивание с этими маркерами.

Мелкоклеточный рак легкого в 10% случаев не экспрессирует нейроэндокринные маркеры, в 90% – позитивен к TTF-1. ИЦХ-исследование помогает в дифференциальной диагностике мелкоклеточного рака легкого и злокачественной лимфомы: для лимфомы характерна экспрессия общего лейкоцитарного антигена и других лимфоцитарных маркеров. Отсутствуют нейроэндокринные маркеры и TTF-1. Мелкоклеточный рак легкого часто сопровождается мутацией гена и экспрессией белка р53.

Крупноклеточный рак

Крупноклеточный рак определяется как немелкоклеточный рак без продукции слизи и рогового вещества, прогноз которого несколько хуже, чем при других формах немелкоклеточного рака. Диагностика биоптатов трудна, а чаще невозможна, только морфологическое исследование всего макропрепарата, удаленного во время операции, позволяет достоверно поставить диагноз.

Различают несколько морфологических подтипов крупноклеточного рака. При цитологическом исследовании определяются группы крупных светлых анаплазированных клеток с выраженным полиморфизмом (рис. 7). Цитоплазма выражена по-разному, но всегда высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, в цитоплазме определяются нейтрофилы.

Встречаются многоядерные клетки. Характерны некротические изменения. Необходимо помнить, что применение лучевой и химиотерапии при других типах немелкоклеточного рака может привести к усилению полиморфизма клеток, появлению гигантских многоядерных форм, дегенеративных изменений и ошибочному диагнозу крупноклеточного рака.

Крупноклеточный рак с нейроэндокринной дифференцировкой образует трабекулярные и розеткоподобные структуры из крупных клеток с низким ядерно-цитоплазматическим соотношением, четкими нуклеолами, везикулярным хроматином, высокой митотической активностью и обширными некротическими изменениями.

Применение электронной микроскопии с выявлением нейросекреторных гранул и проведение ИЦХ-исследования с использованием СД 56, синаптофизина и хромогранина А помогают адекватной диагностике. В 50% случаев крупноклеточный рак экспрессирует TTF-1, но экспрессия СК 1, 5, 10, 14, 20 не характерна.

Карциноидные опухоли

Карциноидные опухоли в 85% случаев возникают в крупных бронхах. Цитологический диагноз лучше ставить по материалу из бронхов при браш-биопсии и тонкоигольной трансторакальной пункции. Различают типичный (классический, высокодифференцированный) и атипичный карциноид (умеренно- и низкодифференцированный).

Типичный карциноид состоит из одноморфных мелких клеток с округлыми и овальными ядрами, с рисунком хроматина “соль и перец”, единичными небольшими ядрышками. Цитоплазма хорошо выражена, зернистая, эозинофильная. Клетки образуют гнезда, палисадообразные и трабекулярные структуры, нередко ориентированы вокруг сосудов капиллярного типа. Некротические и воспалительные изменения не характерны. При браш-биопсии клетки опухоли иногда трудно отличить от пролиферирующего цилиндрического эпителия.

Травматизация клеток при взятии может создать цитологическую картину, напоминающую мелкоклеточный рак. При тонкоигольной пункции в большинстве наблюдений бывает выражен сосудистый рисунок, что является важным диагностическим критерием (рис. 8).

Веретеноклеточный вариант карциноида чаще диагностируют при тонкоигольной пункции, он может напоминать мелкоклеточный рак, реже веретеноклеточную саркому. В дифференциальной диагностике решающее значение имеют мономорфный клеточный состав с отсутствием ядерных признаков злокачественности, выраженный сосудистый рисунок, отсутствие некротических изменений.

Атипичный карциноид имеет нейроэндокринную дифференцировку и состоит из округлых и овальных ядер с характерным рисунком хроматина, но в отличие от высокодифференцированного (типичного) более выражены полиморфизм клеточных элементов, митотическая активность, присутствуют некрозы.

Дифференциальная диагностика между атипическим карциноидом, мелкоклеточным и нейроэндокринным крупноклеточным раком представляет значительные трудности и базируется на данных световой, электронной микроскопии и ИЦХ-исследования (рис. 9).

Сравнительное иммуноцитохимическое исследование мелкоклеточного рака, атипичного карциноида и крупноклеточного нейроэндокринного рака легкого (Dabbs D., 2006)

Тип опухоли Маркеры
Низкомо-
лекулярные
кератины
Высоко-
молекулярные
кератины
СК 5/6 СК 7 Синаптофизин Хромографин А РЕА TTF-1
Мелкоклеточный рак + - - R + +/- +/- +
Атипичный карциноид +/- +/- - R +/- + +/- +/-
Крупноклеточный нейроэндокринный рак +/- R R R +/- + +/- +/-
  • R – положительная реакция редко;
  • +/- – может быть как положительная, так и отрицательная экспрессия.

Аденокистозный рак развивается преимущественно в крупных бронхах или является метастатическим. Опухоль чаще имеет типичную цитологическую картину и состоит из мелких одноморфных клеток с гиперхромией ядер с характерными сферическими скоплениями густой слизи.

Отсутствие таких сферических структур затрудняет диагностику и может привести к ошибочному диагнозу мелкоклеточного рака.

Метастатические опухоли легкого

При морфологической диагностике метастатических опухолей легкого идеальным является сравнительный анализ цитологического и ИЦХ-исследований первичной и метастатической опухоли, что, к сожалению, не всегда возможно. Легочные метастазы ряда локализаций имеют некоторые особенности, по которым могут быть диагностированы.

Метастазы колоректального рака характеризуются полисадообразным расположением удлиненных ядер, часто образуются сосочковые структуры, клетки с выраженной апикальной продукцией муцина, цитоплазма имеет четкие границы. Иммуноцитохимически опухоль экспрессирует СК 20 (аденокарцинома легкого – чаще СК 7) и более часто, чем рак легкого, раковый эмбриональный антиген. Имеются некротические изменения.

Метастазы рака молочной железы образуют плотные скопления из сравнительно мелких клеток, отдельные более крупные клетки расположены диффузно. Дифференцировать первичный рак легкого и метастаз рака молочной железы крайне сложно, даже при определении экспрессии эстрогенов и прогестерона. С одной стороны, не все метастазы рака молочной железы экспрессируют гормональные рецепторы, с другой, аденогенный рак легкого может их экспрессировать.

Метастазы почечноклеточного рака образуют сосочковоподобные структуры или состоят из диффузно расположенных крупных клеток с четкими макронуклеолами и обильной светлой вакуолизированной или гранулярной цитоплазмой (рис. 11).

Метастаз аденокарциномы простаты построен из мелких клеток с круглыми ядрами и постоянными нуклеолами и может напоминать бронхиолоальвеолярный рак, однако опухолевые клетки экспрессируют простатоспецифический антиген.

Метастаз меланомы сравнительно легко диагностируют при наличии пигмента, при его отсутствии помогает ИЦХ-реакция с антителами HMB45, меланом А и S-100 (рис. 12).

Метастазирующий плоскоклеточный рак ничем не отличается от первичной опухоли легкого. При метастазе плоскоклеточного рака шейки матки и гортани характерна экспрессия ЦК 7 (большинство плоскоклеточных раков легкого не экспрессируют ЦК 7) и могут определяться HPV-вирусы.

Другие первичные опухоли легкого

Злокачественную лимфому легкого классифицируют на неходжкинскую и Ходжкинскую лимфому, поражение легкого может также быть при лейкозе. Неходжкинская злокачественная лимфома включает все гистологические подтипы, как и при экстралегочном поражении. Большинство первичных лимфопролиферативных заболеваний – это высокодифференцированные лимфомы маргинальной зоны или высокозлокачественные крупноклеточные лимфомы из В-клеток.

Лимфомы в основном диагностируют при тонкоигольной пункции, реже при исследовании мокроты и плеврального экссудата. Крупноклеточные лимфомы диагностировать относительно легко, мелко- и смешанноклеточные – очень сложно. Монотонные лимфоцитоподобные клетки не образуют каких-либо структур, диффузно расположены; полиморфная картина с наличием незрелых лимфоцитов, гистиоцитов и плазматических клеток бывает редко.

Ядра пузырьковидные с неровными контурами, обычно имеются множественные ядрышки. Возможна артефициальная агрегация опухолевых клеток с образованием эпителиоподобных структур, но выраженного слипания ядер и некроза, как при мелкоклеточном раке, не бывает. Отсутствие экспрессии синаптофизина и хромогранина А и экспрессия общего лейкоцитарного антигена помогают диагностике. Злокачественную лимфому трудно дифференцировать с реактивной лимфоидной инфильтрацией при псевдолимфоме.

Псевдолимфома характеризуется многообразием, пестротой клеточных элементов, клеточный состав истинной лимфомы более монотонный. Для Ходжкинской лимфомы также характерен пестрый клеточный состав. Обнаружение клеток Ходжкина и Березовского-Рида-Штернберга позволяет уверенно диагностировать Ходжкинскую лимфому.

Диагноз лимфомы и ее тип должны быть подтверждены ИЦХ-исследованием.

  • Саркома легкого встречается редко. В литературе представлен опыт цитологической диагностики злокачественной фиброзной гистиоцитомы, фибросаркомы, лейомиосаркомы, ангиосаркомы и др. Диагностика невозможна без применения ИЦХ-исследования с использованием тех диагностических маркеров, которые диктует микроскопическая картина в каждом конкретном наблюдении.
  • Легочная бластома – периферическая агрессивная злокачественная опухоль, представленная эпителиальным и мезенхимальным компонентами. Эпителиальный компонент состоит из тубулярных структур, выстланных богатыми гликогеном колумнарными клетками. Мезенхимальные элементы состоят из примитивной стромы из мелких вытянутых клеток. Иногда видны гладкие и поперечно-полосатые мышцы и хрящ.

Мезенхимальный компонент не всегда определяется, что служит причиной ошибочного диагноза рака.

Доброкачественные опухоли легкого

  1. Хондроидная гамартома легкого распознается путем обнаружения миксоидно измененной соединительной ткани и гиалинового хряща, бронхиолоальвеолярного эпителия, клеток жира и макрофагов. Бронхиолоальвеолярный эпителий может быть реактивно изменен с укрупнением ядер, внутриядерными цитоплазматическими включениями, что служит причиной ошибочной диагностики бронхиолоальвеолярного рака.
  2. Доброкачественные папиллярные опухоли представлены ювенильным папилломатозом, сочетающимся с HPV-инфекцией; солитарной и множественной плоскоклеточной папилломой и папиллярной аденомой.
  3. Зернистоклеточная опухоль Абрикосова имеет четкие цитологические ритерии: единичные и группы клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой, с некоторым полиморфизмом ядер, но низким ядерно-цитоплазматическим индексом (рис. 10). Экспрессия клетками белка S-100 подтверждает диагноз.


Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×