Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов с позиции потенциальных рисков их применения

3846
Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов с позиции потенциальных рисков их применения

«Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при наличии факторов риска со стороны пищеварительной системы

…Понимание различной роли изоформ ЦОГ в воспалении и генезе побочных эффектов препаратов группы НПВП привело к созданию и внедрению в клиническую практику относительно селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 со сниженной гастроэнтерологической токсичностью – препаратов целекоксиб и рофекоксиб. В настоящее время созданы и применяются и другие препараты из группы коксибов – эторикоксиб, лумиракоксиб. В специальной литературе, прежде всего в научно-практических журналах для врачей, все препараты группы коксибов, блокирующие ЦОГ-2 в значительно большей степени, чем ЦОГ-1, объединены в класс “селективных”1, 2…

С введением в клиническую практику препаратов группы коксибов первоначально сформировалось мнение о том, что чем выше селективность препарата в отношении ЦОГ-2, тем выше его безопасность. Речь шла о высокой гастроэнтерологической безопасности, с целью которой препараты и были созданы. Действительно, во многих мультицентровых рандомизированных клинических исследованиях селективные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб) продемонстрировали выраженное противовоспалительное и анальгетическое действие при артритах, при существенно меньшей частоте желудочно-кишечных побочных эффектов в сравнении с традиционными неизбирательными ингибиторами ЦОГ2, 3, 4.

Это привело к рекомендации выбора препаратов из группы НПВП в зависимости от имеющихся у пациента факторов риска поражения желудочнокишечного тракта….

Кардиоваскулярные риски при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов

…Данные по сердечно-сосудистым рискам у препаратов группы НПВП послужили причиной обращения FDA к производителям НПВП с рекомендацией о внесении предостережений в инструкции по использованию этих препаратов. Были внесены предупреждения о том, что сердечно-сосудистые побочные эффекты могут быть общим свойством этого класса соединений (т. е. они характерны как для селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и для неселективных НПВП).

Почему же столь различными оказались показатели сердечно-сосудистой безопасности препаратов из класса высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 рофекоксиба и целекоксиба, продемонстрированные в рамках доказательных исследований? Возможно, это связано с уровнем абсолютной селективности их воздействия на ЦОГ-2. Несмотря на то что оба препарата попадают в группу высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, рассчитанные коэффициенты этой селективности значительно выше у рофекоксиба. Можно высказать предположение, что существует некий рациональный предел селективности воздействия на ЦОГ-2, при достижении которого достигается оптимальный баланс между эффективностью препарата, его гастроэнтерологическими и сердечно-сосудистыми рисками. Уменьшение селективности воздействия на ЦОГ-2 относительно этого рационального уровня может сопровождаться возрастанием желудочно-кишечных рисков при использовании препарата группы НПВП, а чрезмерное повышение селективности может увеличивать сердечно-сосудистые риски. В рамках данной концепции можно объяснить различия в степени сердечно-сосудистых рисков, выявленные при исследованиях рофекоксиба и целекоксиба (рис. 1).

Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов с позиции потенциальных рисков их применения

Данная концепция основывается на том, что разная степень риска сердечно-сосудистых побочных эффектов для ингибиторов связана с тем, что неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 в различной степени нарушают нормальный баланс проагрегантного тромбоксана А2 и “антиагрегантного” простагландина I2 – простациклина (рис. 2).

Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов с позиции потенциальных рисков их применения

Известно, что ЦОГ-1 в тромбоцитах отвечает за синтез тромбоксана А2. В противоположность этому, синтез сосудорасширяющего и антиагрегантного простагландина I2 в эндотелии первично контролируется ЦОГ-2. Выраженный антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, благодаря которому доказано снижаются риски при ишемической болезни сердца и мозга, объясняется именно необратимой ингибицией ЦОГ-1 в тромбоцитах, что блокирует образование тромбоксана и снижает риск тромбоза.

Изложенная выше концепция о кардиоваскулярных рисках высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 отчасти подтверждается данными экспериментального исследования, в котором показано, что мутация ЦОГ-2 или удаление рецептора для ЦОГ-2-зависимого простагландина I2 ускоряют тромбогенез и повышают артериальное давление у мышей.

На рис. 2 показано действие типичных доз неселективных НПВП – диклофенака, ибупрофена и напроксена – и селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба на агрегацию тромбоцитов у здоровых волонтеров. Диклофенак вызывал минимальное снижение агрегации, в то время как ибупрофен и напроксен оказывали значительное антиагрегантное действие. При этом только эффект напроксена (в высокой дозе – 500 мг, 2 раза в сутки) по величине был сопоставим с соответствующим действием аспирина и сохранялся на протяжении всего интервала между приемами препарата. Селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб не ингибировал агрегацию тромбоцитов. Поскольку коксибы существенно не ингибируют ЦОГ-1, они не снижают образование тромбоксана А2, но уменьшают продукцию простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) и тем самым могут потенциально вызывать сердечно-сосудистые осложнения, включая инфаркт миокарда и инсульты.

Пока данные исследований TARGET и MEDAL с люмиракоксибом и эторикоксибом, показатель селективности ЦОГ-2 у которых превышает значение этого показателя и для целекоксиба, и для рофекоксиба, не выявили достоверных отличий по сердечно-сосудистым рискам в сравнении с диклофенаком и ибупрофеном. Следует отметить, что в рамках исследования MEDAL пациенты с высокими сердечно-сосудистыми рисками могли использовать низкодозовые препараты ацетилсалициловой кислоты. Напроксен несколько превосходил люмиракоксиб по безопасности (меньшее число случаев развития инфаркта миокарда у включенных в исследование пациентов).

С практической точки зрения важным является факт снижения антиагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты в малых дозах при одновременном назначении с другими НПВП, в частности с ибупрофеном. Это объясняется тем, что ибупрофен обратимо, а ацетилсалициловая кислота не обратимо связываются с близкими участками молекулы ЦОГ-1, таким образом, что при одновременном приеме ибупрофен препятствует связыванию ацетилсалициловой кислоты с ЦОГ-1.

После освобождения ибупрофена из мест связывания с ферментом ЦОГ-1 остается неингибированной, поскольку ацетилсалициловая кислота к этому времени уже метаболизируется и элиминируется. Поэтому текущие рекомендации FDA предлагают пациентам, которым назначены ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, принимать однократную дозу ибупрофена (400 мг) как минимум через 30 мин или позже после приема ацетилсалициловой кислоты, или за более чем 8 ч до приема ацетилсалициловой кислоты (FDA, 2006).

Гипотеза нарушения баланса между ЦОГ-1-зависимым проагрегантом тромбоксаном и ЦОГ-2-зависимым антиагрегантом простациклином как единственной причины сосудистых побочных эффектов коксибов не объясняет всех нюансов и аспектов воздействия препаратов этой группы на сердечно-сосудистые риски. Поскольку данные длительных исследований коксибов и НПВП показали повышение риска для сердечно-сосудистой системы пациентов в сравнении с плацебо, то, возможно, именно постоянное ингибирование сосудистой ЦОГ-2 (не важно, селективными или неселективными препаратами) может играть значительную роль в развитии сосудистых осложнений.

В поддержку этой гипотезы говорят результаты недавнего исследования, в котором было показано, что продуцируемые ЦОГ-2 простагландины в гладкомышечных клетках человека стимулируют экспрессию функционально активного тромбомодулина – протеингликана, который связывает тромбин и ускоряет его инактивацию2. Это создает основу для объяснения до сих пор неизвестного, независимого от тромбоцитов механизма, могущего лежать в основе тромбогенных эффектов ингибиторов ЦОГ-2. Индуцированная экспрессия тромбомодулина подавлялась ЦОГ-2-селективным препаратом эторикоксиб в той же степени, что и неселективным ингибитором ЦОГ диклофенаком.

Очень важным фактором, который может приводить к сердечно-сосудистым осложнениям при применении НПВП, является дестабилизация артериальной гипертензии. Причем данный феномен присущ многим “классическим” неселективным НПВП. Он также был описан для пациентов, принимающих рофекоксиб. Стойкое повышение артериального давления, несомненно, является одним из важных факторов риска сердечно-сосудистых катастроф. Одновременно с дестабилизацией артериального давления НПВП значительно уменьшают эффективность таких групп антигипертензивных средств, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и диуретики. Влияние НПВП на антигипертензивную активность блокаторов медленных кальциевых каналов весьма незначительно, что должно учитываться при подборе антигипертензивной терапии пациентам, получающим НПВП.

Таким образом, оценивая сердечно-сосудистые риски при применении НПВП, помимо фактора селективности воздействия на ЦОГ-2, надо обязательно учитывать такие факторы риска, как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение и избыточный вес. Эти факторы риска как минимум не менее опасны для сердечно-сосудистой системы, чем селективное ингибирование ЦОГ-2. Можно заключить, что сердечно-сосудистые риски не являются значимыми только при назначении селективных ингибиторов ЦОГ-2, препаратов группы коксибов, а присущи всей группе НПВП в целом. Однако препараты со сверхселективными значениями ингибирования ЦОГ-2, превышающими таковые у скомпрометировавшего себя рофекоксиба, требуют дальнейшего изучения и наблюдения. Должен проводиться постоянный мониторинг их сердечно-сосудистой безопасности по сравнению с неселективными НПВП и менее селективными коксибами, например целекоксибом.

Алгоритмы выбора нестероидных противовоспалительных препаратов с учетом рисков со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта

…Приводимые ниже алгоритмы выбора препаратов из различных классов НПВП позволяют максимально оптимизировать лечение пациентов, повысив его эффективность и безопасность.

1. При низких кардиоваскулярных рисках и низких рисках со стороны ЖКТ пациентам следует назначать неселективные НПВП с низким уровнем ульцерогенности (диклофенак, ибупрофен, напроксен).

2. При высоких кардиоваскулярных рисках, если пациентам показана ацетилсалициловая кислота в низких дозах, и низких рисках со стороны ЖКТ следует назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы.

3. При низких кардиоваскулярных рисках и высоких рисках со стороны ЖКТ пациентам следует назначать неселективные НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы или селективные ингибиторы ЦОГ-2. При необходимости селективные ингибиторы ЦОГ-2 также могут сочетаться с ингибиторами протонной помпы.

4. При высоких кардиоваскулярных рисках (пациенты нуждаются и принимают низкодозовые препараты ацетилсалициловой кислоты) и высоких рисках со стороны ЖКТ целесообразно избегать назначения неселективных НПВП и использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с ингибиторами протонной помпы».


Статья приведена с сокращениями, полная версия статьи в журнале "Заместитель главного врача" №9 2012»


Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России




Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль