Клиническая фармакология антиагрегантов

5954

В настоящее время все более широкое применение при ишемической болезни сердца (ИБС) приобретают антиагреганты, улучшающие реологические свойства крови.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота (АСК) - наиболее известный антиагре-гант - является нестероидным противовоспалительным средством (группа производных салициловой кислоты) и используется в медицин­ской практике более 100 лет. Ее дезагрегационные свойства обнаруже­ны в 1950 г. Начиная с 1980-х гг. АСК вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома в целях предупреждения раз­вития инфаркта миокарда.

Механизм действия и основные фармакодинамические эф­фекты. АСК оказывает анальгезирующее, жаропонижающее, противо­воспалительное, антиагрегационное действие. Ингибирует циклоокси-геназу (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и необратимо тормозит циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, блокирует синтез простагландинов (ПГ) и тромбоксана. Уменьшает гиперемию, экссудацию, проницаемость капилляров, активность гиалуронидазы, ограничивает энергетическое обеспечение воспалительного процесса путем угнетения продукции АТФ. Влияет на подкорковые центры терморегуляции и болевой чув­ствительности. Снижение содержания ПГ (преимущественно ПГЕ1) в центре терморегуляции приводит к понижению температуры тела вслед­ствие расширения сосудов кожи и увеличения потоотделения. Обезбо­ливающий эффект обусловлен влиянием на центры болевой чувстви­тельности, а также периферическим противовоспалительным действи­ем и способностью салицилатов снижать альгогенное действие брадикинина. Уменьшение содержания тромбоксана А2 в тромбоцитах приводит к необратимому подавлению агрегации, несколько расширя­ет сосуды.

Клиническая фармакокинетика. После приема внутрь достаточ­но полно всасывается. При наличии кишечно-растворимой оболочки (она устойчива к действию желудочного сока и не допускает всасывания АСК в желудке) абсорбируется в верхнем отделе тонкого кишечника. Во время абсорбции подвергается пресистемной элиминации в стенке кишечника и в печени (деацетилируется). Абсорбированная часть очень быстро гидролизуется специальными эстеразами, поэтому период по­лувыведения АСК составляет не более 15-20 мин. В организме АСК циркулирует (на 75-90% в связи с альбумином) и распределяется в тканях в виде аниона салициловой кислоты. Максимальная концентра­ция препарата (Cmax) достигается примерно через 2 ч. C белками плазмы крови АСК практически не связывается.

Показания к применению. Показаниями к применению АСК явля­ются ИБС, наличие нескольких факторов риска ИБС, безболевая ишемия миокарда, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (для снижения риска повторного инфаркта миокарда и смерти после инфаркта мио­карда), повторная преходящая ишемия мозга и ишемический инсульт у мужчин, протезирование клапанов сердца (профилактика и лечение тромбоэмболий), баллонная коронарная ангиопластика и установка стента (снижение риска повторного стеноза и лечение вторичного рас­слоения коронарной артерии), а также неатеросклеротические пора­жения коронарных артерий (болезнь Кавасаки), аортоартериит (болезнь Такаясу), клапанные митральные пороки сердца и мерцательная арит­мия, пролапс митрального клапана (профилактика тромбоэмболии), рецидивирующие тромбоэмболии легочной артерии, синдром Дрес-слера, инфаркт легкого, острый тромбофлебит.

Вне области кардиологии АСК применяется при лихорадке при инфекционно-воспалительных заболеваниях, болевом синдроме слабой и средней интенсивности различного генеза, в т. ч. грудном корешковом синдроме, люмбаго, мигрени, головной боли, невралгии, зубной боли, миалгии, артралгии, альгодисменорее.

Противопоказания.

Противопоказаниями к применению АСК яв­ляются:

• гиперчувствительность, в т. ч. "аспириновая" триада, "аспириновая" астма;

• геморрагический диатез (гемофилия, болезнь Виллебранда, теле-ангиоэктазия);

• расслаивающая аневризма аорты;

• сердечная недостаточность;

• острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение;

• острая почечная или печеночная недостаточность;

• исходная гипопротромбинемия;

• дефицит витамина К;

• тромбоцитопения;

• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

• беременность (I и III триместр), грудное вскармливание;

• детский и подростковый возраст до 15 лет при применении в каче­стве жаропонижающего средства (риск развития синдрома Рейе у детей с лихорадкой на фоне вирусных заболеваний).

Побочные эффекты. К побочным эффектам АСК со стороны сердечно-сосудистой системы и системы крови относятся: тромбоци-топения, анемия, лейкопения, возможны аллергические реакции: реак­ции гиперчувствительности (бронхоспазм, отек гортани и крапивница), формирование на основе гаптенового механизма "аспириновой" брон­хиальной астмы и "аспириновой" триады (эозинофильный ринит, реци­дивирующий полипоз носа, гиперпластический синусит).

Кроме того, одной из проблем, связанной с длительным примене­нием аспирина, является повреждение ЖКТ, особенно желудка. Также возможно нарушение функции печени и/или почек, синдром Рейе у детей (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности). При длительном примене­нии - головокружение, головная боль, шум в ушах, снижение остроты слуха, нарушение зрения, интерстициальный нефрит, преренальная азотемия с повышением уровня креатинина крови и гиперкальциемией, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, заболевания крови, асептический менингит, усиление симп­томов застойной сердечной недостаточности, отеки, повышение уров­ня аминотрансфераз в крови. Применение больших доз салицилатов в I триместре беременности ассоциируется с повышенной частотой де­фектов развития плода (расщепление неба, пороки сердца).

Лекарственное взаимодействие. АСК усиливает токсичность метотрексата, снижая его почечный клиренс, эффекты наркотических анальгетиков (оксикодон, пропоксифен, кодеин), пероральных противо-диабетических препаратов, гепарина, непрямых антикоагулянтов, тромболитиков и ингибиторов агрегации тромбоцитов, снижает эффект урикозурических лекарственных средств (бензбромарон, сульфинпи-разон), гипотензивных средств, диуретиков (спиронолактон, фуросе-мид). Фенацетин, антигистаминные средства, парацетамол, кофеин повышают риск развития побочных явлений. Глюкокортикоиды, этанол и этанолсодержащие лекарственные средства усиливают негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и увеличивают клиренс.

АСК повышает концентрацию дигоксина, барбитуратов, солей лития в плазме. Антациды, содержащие магний и/или алюминий, замедляют и ухудшают всасывание АСК.

Антагонисты рецепторов АДФ

Наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС, являются антагонисты рецеп­торов АДФ.

Механизм действия и основные фармакодинамические эф­фекты. Все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют вы­свобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов.

Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитар-ными препаратами из данной группы являются тиклопидин и клопидо-грель, которые относятся к пролекарствам. Оба эти препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени.

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) клопидогреля в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут.

Клиническая фармакокинетика. Абсорбция клопидогреля высо­кая; биодоступность - высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы - 94-98%. Метаболизируется препарат в печени. Основной метаболит препарата - неактивное производное карбокси-ловой кислоты, Cmax (около 3 мг/л) которого после повторных перораль-ных доз 75 мг достигается через 1 ч. Выводится почками - 50%, через кишечник - 46% (в течение 120 ч после введения).

Показания к применению. Показаниями к применению клопидо-греля являются профилактика атеротромбоза у больных при перене­сенном инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, на фоне диагно­стированных заболеваний периферических артерий. Также препарат применяют при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) в комбинации с АСК.

Противопоказания.

Противопоказаниями к назначению являются:

• гиперчувствительность;

• тяжелая печеночная недостаточность;

• геморрагический синдром, острое кровотечение (в т. ч. внутриче­репное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз);

• беременность, период лактации;

• неонатальный период, возраст моложе 18 лет;

• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или маль-абсорбция глюкозы-галактозы.

С осторожностью применяется при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, предоперационном состоянии, одновременном приеме АСК, нестероидных противовоспалительных препаратов (включая ингибиторы ЦОГ-2), варфарина, тромболитических средств, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa.

Побочные эффекты. Широкому применению тиклопидина пре­пятствуют побочные проявления: со стороны ЖКТ (понос, боль в живо­те, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,4% больных), в редких случаях тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

При применении клопидогреля возможны:

• со стороны ЦНС - головная боль, головокружение, парестезия, крайне редко спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкусовых ощущений;

• со стороны ЖКТ - диспепсия, боль в животе, диарея, редко гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной киш­ки, колит, панкреатит;

• со стороны системы крови - лейкопения, уменьшение количества нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, увеличение вре­мени кровотечения и снижение количества тромбоцитов, редко тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тяжелая тромбо-цитопения (количество тромбоцитов < 30 х 109/л), гранулоцитопе-ния, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения.

Иногда при бесконтрольном применении препарата возможны кровотечения различной локализации и интенсивности. Также редко возможен бронхоспазм, гепатит, артралгия, гломерулонефрит.

Лекарственное взаимодействие. Совместное применение с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Назначение ингибиторов гли-копротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, однако препарат потенциру­ет действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллаге­ном. Комбинированное применение нестероидных противовоспали­тельных средств и клопидогреля требует осторожности.

Блокаторы IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов

В последние годы ведется активный поиск новых синтетических антиагрегантов - блокаторов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Целый ряд перспективных соединений (цефрафибан, орбофибан, сиброфибан, ксенилофибан и др.) находятся в разных стадиях клинического изучения. Некоторые из них рассчитаны на пероральное использование.

Механизм действия и основные фармакодинамические эф­фекты. Тирофибан - непептидный блокатор рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa, производное тирозина. Осуществляет неспецифичную блокаду рецепторов после в/в введения. Эта блокада необратима, развивается уже в первые 5 мин после инъекции препарата и сохраняется 4-6 дней после прекращения его применения.

Показания к применению. При нестабильной стенокардии с целью предупреждения инфаркта миокарда, инфаркте миокарда без зубца Q; при угрозе развития тромбозов переферических и/или магистральных сосудов. Применяется в сочетании с АСК и гепариноидами, а также с различными гепаринами. Введение препарата должно быть прекраще­но перед большими хирургическими вмешательствами, у больных с недавно перенесенным геморрагическим инсультом.

Побочные эффекты. Кровотечения, преходящая тромбоцитопения (обычно умеренная). Препарат следует использовать с большой осто­рожностью и по строгим показаниям при проведении реанимационных воздействий, биопсии органов, литотрипсии, после недавних операций, при перенесенных травмах, наличии язв и эрозий в ЖКТ, остром пери­кардите, расслаивающих аневризмах аорты и ее ветвей, кардиогенном шоке, тяжелой сердечной недостаточности, тромболитической терапии в предшествующие 48 ч, беременности.

Блокаторы фосфодиэстеразы и потенциаторы аденозина

К данной группе относится дипиридамол (курантил).

Механизм действия и основные фармакодинамические эф­фекты. Препарат расширяет коронарные сосуды (преимущественно артериолы) и вызывает значительное увеличение объемной скорости кровотока. Повышает содержание кислорода в венозной крови коронар­ного синуса и его поглощение миокардом. Способствует развитию кол­латерального коронарного кровообращения, уменьшению общего пери­ферического сосудистого сопротивления, улучшает микроциркуляцию, оказывает ангиопротекторное действие. Данные эффекты обусловлены усилением активности эндогенного аденозина за счет снижения его за­хвата тканями и разрушения (аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению норэпинефрина). Является ан­тагонистом эндогенного агреганта АДФ, ингибирует фосфодиэстеразу, при этом снижается освобождение из тромбоцитов активаторов агрега­ции - тромбоксана, АДФ, серотонина и др., увеличивает синтез проста-циклина эндотелием сосудистой ткани, что препятствует агрегации тромбоцитов. Снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует обра­зованию тромбов в сосудах и уменьшению кровотока в очаге ишемии.

Антиагрегантный эффект возникает при концентрации в плазме 0,1 мкг/мл. В качестве антиагрегантного средства дипиридамол чаще используется в комбинации с АСК. Дозозависимо удлиняет патологи­чески укороченное время жизни тромбоцитов. Расширяет коронарные артерии, особенно неизмененные. Является индуктором интерферона, оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона.

Клиническая фармакокинетика. Абсолютная биодоступность дипиридамола составляет около 70%. Поскольку при "первичном про­хождении" удаляется около 1/3 введенной дозы препарата, можно предположить его почти полное или полное всасывание после приема. Cmax дипиридамола в плазме после приема суточной дозы 400 мг (по 200 мг 2 раза/сут) наблюдается через 2-3 ч после приема препарата. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику дипиридамола. Пре­парат распределяется во многих органах. Не проникает через гемато-энцефалический барьер в значительном объеме. Проникновение пре­парата через плацентарный барьер очень низкое. Связывание дипиридамола с белками составляет около 97-99%, в основном он связывает­ся с а1-кислым гликопротеином и с альбумином.

Показания к применению.

Дипиридамол применяется при:

• тромбозе и тромбоэмболии (профилактика артериальных и веноз­ных тромбов);

• профилактике окклюзии стентов и аортокоронарных шунтов (в ком­бинации с АСК);

• хронической сердечной недостаточности;

• инфаркте миокарда;

• профилактике гипертрофии миокарда.

Препарат также назначают для лечения и профилактики нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, дисциркуляторной энцефалопатии, профилактики плацентарной недостаточности при осложненной беременности; при нарушениях микроциркуляции любо­го генеза (в составе комплексной терапии), хронических облитерирую-щих заболеваниях сосудов нижних конечностей, особенно при наличии факторов риска (артериальная гипертензия, курение).

Противопоказания. Дипиридамол противопоказан при гиперчув­ствительности, остром периоде инфаркта миокарда, распространенном склерозирующем атеросклерозе коронарных артерий, нестабильной стенокардии, декомпенсированной хронической сердечной недостаточ­ности, артериальной гипотензии, тяжелой артериальной гипертензии, тяжелых аритмиях, геморрагическом диатезе, язвенной болезни же­лудка и двенадцатиперстной кишки (склонность к кровотечениям), хронической обструктивной болезни легких, хронической почечной и печеночной недостаточности.

Побочные эффекты.

Среди побочных эффектов наблюдаются:

• со стороны сердечно-сосудистой системы - сердцебиение, тахи­кардия, брадикардия, "приливы" крови к лицу, синдром коронарно­го обкрадывания (при использовании доз более 225 мг/сут), сни­жение АД (особенно при быстром в/в введении);

• со стороны пищеварительной системы - тошнота, рвота, диарея, эпигастральная боль;

• со стороны крови и системы гемостаза - тромбоцитопения, изме­нения функциональных свойств тромбоцитов, кровотечения, повы­шенная кровоточивость.

Также побочные эффекты могут проявляться слабостью, головокру­жением, ощущением заложенности уха, шума в голове, головной болью, гиперемией кожи лица, артритом, миалгией, ринитом, аллергическими реакциями.

Лекарственное взаимодействие. Дипиридамол усиливает (вза­имно) эффект АСК. Кофеин (или продукты, его содержащие) увеличи­вает вероятность развития побочных действий при применении дипиридамола.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России




Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль