Современный центр контроля качества лекарств: каким он должен быть?

3301

Для проверки качества препаратов испытательные центры или центры контроля качества лекарственных средств (ЦККЛС) должны обладать необходимым арсеналом аналитического оборудования. В статье даны рекомендации по выбору аппара­туры, оцениваются сильные и слабые стороны представленных на рынке приборов и лабораторных материалов, представлена основная номенклатура оборудования ЦККЛС.

Вопросы организации микробиологической лаборатории, обо­рудование для испытания на бактериальные эндотоксины, орга­низация деятельности ЦККЛС, система менеджмента качества будут представлены в следующих публикациях.

Инфракрасная спектроскопия

Инфракрасная (ИК) спектроско­пия в средней области (от 4000 до 400 см-1) в настоящее время является методом номер один для установления подлинности фармацевтических суб­станций. Он может применяться и в отношении лекарственных препаратов (т. е. дозированных лекарственных средств, готовых к применению), одна­ко современный фармакопейный анализ предполагает в таком случае предварительное извлечение действу­ющего вещества из лекарственной формы. (Есть исследования, которые демонстрируют возможность прямого получения ИК-спектров препаратов при относительно высоком содержа­нии основного вещества в препарате.)

Метод ИК-спектроскопии являет­ся фармакопейным. В Государственной фармакопее (ГФ) XII (ч. 1, с. 62) имеет­ся соответствующая общая фармако­пейная статья (ОФС) "Спектрометрия в инфракрасной области".

Современный ИК-спектрометр обычно работает по принципу преоб­разования Фурье, т. е. использует ин­терферометр, что выгодно отличает его от дисперсионных приборов.

Также следует отметить, что со­временный ИК-спектрометр - прибор с большими возможностями, не все из которых требуются при проведении рутинного контроля качества ЛС. По­этому при приобретении такого при­бора для ЦККЛС необходимо выби­рать набор приспособлений, приста­вок и программного обеспечения к основному прибору, который будет реально востребован.

В подавляющем большинстве слу­чае для получения ИК-спектров ис­пользуют два способа:

• прессование таблеток с бромидом калия (основной вариант);

• получение суспензии в вазелино­вом масле.

Для получения таблеток необхо­димы:

• специальный пресс с пресс-форма­ми и другими приспособлениями;

• спектроскопически чистый бро­мид калия (KBr для ИК-спектро-скопии);

• соответствующие держатели в кю-ветном отделении прибора.

Для получения суспензии в вазели­новом масле необходимы:

• ступка, не содержащая пор (напри­мер, агатовая) с таким же пестиком (поры накапливают влагу, попада­ния которой в образец необходимо избегать);

• спектроскопически чистое мине­ральное (вазелиновое) масло (мас­ло для ИК-спектроскопии);

• стекла из бромида калия или дру­гого материала, прозрачного в ра­бочем диапазоне ИК-спектра (су­спензия помещается между сте­клами);

• соответствующие держатели в кюветном отделении прибора. При получении ИК-спектров жидких веществ могут подойти стекла из бромида калия, которые использу­ются и для сканирования спектров суспензий.

Естественно, что различные фир­мы-производители конструктивно могут реализовывать получение спек­тров разными способами, о чем необ­ходимо консультироваться, приобре­тая прибор.

Следует также учесть, что могут оказаться востребованными и другие варианты пробоподготовки, предусмо­тренные ОФС. Их также следует обсу­дить с поставщиком при покупке прибора.

Спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИК)

БИК-спектроскопия уже вошла в зарубежные фармакопеи. Введение соответствующей ОФС в ГФ XII пла­нируется. Однако в настоящее время используется данный метод пока еще относительно редко: в Европейской и Британской фармакопеях предусмо­трены испытания на содержание воды в препаратах крови. Тем не менее ряд исследований демонстрирует широкие возможности БИК-спектроскопии в отношении установления подлинно­сти фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Более того, в ряде случаев при соответствую­щей калибровке методик возможно также и установление происхождения (производителя) ЛС.

Одним из основных преимуществ данного метода является практически отсутствующая пробоподготовка. Бо­лее того, в ряде случаев субстанции и препараты можно сканировать через упаковку.

Достаточным диапазоном скани­рования БИК-спектрометра можно признать область от 12 000 до 4000 см-1, в которую попадают комбинацион­ные полосы, первые, вторые и третьи обертоны. При этом в рутинном ана­лизе часто ограничиваются диапа­зоном 10 000-4000 см-1, поскольку область третьих обертонов (более 9500 см-1) проявляется на спектре в виде очень слабых полос или не про­является вовсе.

Для получения БИК-спектров ис­пользуют три основных способа, кото­рые необходимо учесть при покупке прибора:

• спектры пропускания, получаемые в кюветном отделении;

• спектры диффузного отражения, получаемые с использованием ин­тегрирующей сферы;

• спектры диффузного отражения, получаемые с использованием оптоволоконного датчика.

Как и любой современный прибор, БИК-спектрометр может быть осна­щен большим количеством дополни­тельных опций, которые, естественно, увеличивают его стоимость.

Спектрофотометрия в ультрафиолетовой (УФ) и видимой областях спектра

Данный метод описан в ГФ XII (ч. 1, с. 56) ОФС "Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой обла­стях" (далее - УФ-спектрофотометрия).

Метод применяется во всех обла­стях фармакопейного анализа: подлин­ность, чистота, количественное опре­деление. Наличие данного прибора в современном ЦККЛС абсолютно не­обходимо.

При его приобретении необходимо учесть текущие потребности контроля качества. В основном это касается по­купки тех или иных модулей про­граммного обеспечения (если они продаются раздельно), позволяющих управлять прибором и обрабатывать спектры. Что же касается дополни­тельных приспособлений, в подавляю­щем большинстве случаев достаточно наличия пары кварцевых кювет.

Диапазон сканирования спектро­фотометров подавляющего большин­ства производителей покрывает рабо­чую УФ-область (190-400 нм), види­мую область (400-760 нм) и иногда захватывает ближний ИК-диапазон вплоть до 1100 нм, хотя последнее, в общем, является избыточным с точки зрения фармакопейного анализа.

Пробоподготовка при проведении анализа методом УФ-спектрофото-метрии предполагает использование растворителей соответствующего ка­чества: они должны быть прозрачны в выбранном рабочем диапазоне. Про­изводители выпускают специальные растворители качества для УФ-спектро-фотометрии. Оборудование для про-боподготовки представлено обычной химической посудой (в т. ч. мерной).

Хроматография

В настоящее время в фармакопей­ном анализе применяются три основ­ных хроматографических метода:

• высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ);

• газо-жидкостная хроматография (ГЖХ);

• тонкослойная хроматография (ТСХ). В фармакопеях описаны и другие

варианты хроматографирования. На­пример, бумажная хроматография, которая на практике почти не приме­няется. Другой вариант - суперкрити­ческая флюидная хроматография, в которой подвижной фазой служит жидкий оксид углерода IV (углекис­лый газ). Последний вариант имеет некоторые преимущества перед клас­сической жидкостной хроматографией при анализе ряда соединений, однако в настоящее время широкого примене­ния еще не получил, поэтому закупка соответствующего оборудования для регулярного использования в ЦККЛС пока может оказаться экономически нецелесообразной.

В современном фармакопейном анализе ВЭЖХ и ГЖХ применяются по всем трем направлениям - подлин­ность, чистота, количественное опре­деление. ТСХ, несмотря на возмож­ность использования в количествен­ном анализе (например, денситометрическое сканирование пластин), в настоящее время находит примене­ние только для установления подлин­ности и анализа чистоты.

При анализе подавляющего боль­шинства ЛС (и субстанций, и препара­тов) используется метод жидкостной хроматографии. Поэтому современ­ный ЦККЛС принципиально не может обойтись без жидкостного хромато­графа. Далее мы укажем основные моменты, которые необходимо учесть при оснащении такого испытательного центра данным прибором.

Насосы. Большая часть анализов методом ВЭЖХ выполняется в изократическом режиме, в котором для подачи элюента достаточно одного насоса. Подвижная фаза при этом го­товится путем предварительного сме­шивания растворителей с растворен­ными в них веществами. Однако до­вольно часто (особенно при анализе сложных смесей, в т. ч. при анализе чистоты) применяется градиентный вариант элюирования. В этом случае состав подвижной фазы меняется во времени по заданной программе. До­стичь этого можно только при исполь­зовании хроматографа, способного подавать одновременно два и более растворителей. Обычно такая задача решается путем использования, соот­ветственно, двух или более насосов, хотя существуют и другие конструк­тивные решения. Так или иначе, обя­зательно необходимо предусмотреть прибор, способный подавать раство­рители минимум из двух отдельных емкостей.

Система ввода образца. При не­большом количестве анализов доста­точно ручного ввода проб с использо­ванием инжектора. Набор петель для инжектора должен включать в себя стандартную петлю 20 мкл, а также 10 мкл, 50 мкл, 100 мкл и 200 мкл. Можно использовать также и петли большего объема - 500 мкл и 1000 мкл, но в фармакопейном анализе приме­няются они крайне редко.

Если в ЦККЛС предполагается проводить массовый рутинный ана­лиз, необходимо оснастить жидкост­ный хроматограф автосэмплером. Система ввода образца в данном слу­чае должна предусматривать возмож­ность дозирования проб объемами от 10 до 200 мкл.

Детектор. Жидкостный хромато­граф стандартно должен быть оснащен спектрофотометрическим детектором, работающим в УФ- и видимой обла­стях спектра. Наличие такого детекто­ра обеспечит возможность проведения подавляющего числа анализов ЛС. Можно предусмотреть использование его более "продвинутого" аналога -диодно-матричного детектора (ДМД), позволяющего проводить детектиро­вание при нескольких длинах волн одновременно или даже получать УФ-спектр без остановки потока. В настоя­щее время использование ДМД пока еще не требуется имеющейся норма­тивной документацией (НД) на ЛС, однако при наличии соответствующих финансовых возможностей можно оснастить жидкостный хроматограф таким детектором. Это же относится и к принципиально другим вариантам детектирования: рефрактометриче­скому, флуориметрическому, электро­химическому и масс-спектрометрическому. Последний способ детекти­рования является особенно дорого­стоящим и в настоящее время не используется для рутинного фармако­пейного анализа.

Термостат. В жидкостном хрома­тографе обязательно должен иметься модуль термостатирования колонок, способный поддерживать температуру от 20 до 80 °С. В НД на лекарственные средства довольно часто указаны условия хроматографирования при повышенной температуре (чаще в пределах от 30 до 70 °С), поскольку при этом увеличивается эффективность хроматографического процесса.

Хроматографические колонки. При планировании оснащения жид­костного хроматографа обязательно следует предусмотреть наличие кол­лекции хроматографических колонок. Конечно, можно воспользоваться, на­пример, имеющимся весьма обшир­ным списком из Фармакопеи США, однако такой подход может оказаться весьма дорогостоящим. Поэтому пер­воначально можно приобрести мини­мальный набор колонок, который бу­дет обеспечивать проведение боль­шинства анализов. При этом можно руководствоваться следующими прин­ципами.

Колонки должны содержать следу­ющий минимальный набор сорбентов:

• октадецилсилан (C18) (наиболее широко применяемый сорбент)*;

• силикагель;

• октилсилан (C8);

• модифицированный силикагель с фенильными группами (C6H5);

• модифицированный силикагель с нитрильными группами (CN);

• модифицированный силикагель с аминогруппами (NH2).

При этом желательно, чтобы обращенно-фазовые сорбенты были "эндкэппированными", т. е. с блокиро­ванными остаточными силанольными группами.

Колонки (в идеале с каждым сор­бентом) должны быть следующих размеров (длина и внутренний диа­метр в мм):

• 250 х 4,6;

• 150 х 4,6;

• 250 х 4,0;

• 150 х 4,0;

• 250 х 3,0;

• 150 х 3,0.

Размер частиц сорбента - 3; 5 и 10 мкм.

Что касается марки сорбента (про­изводителя колонки), то обычно в НД допускается использовать любую аналогичную колонку. И если методи­ка должным образом валидирована, то это действительно возможно. Если же нет, то для выполнения определенных испытаний отдельно придется приоб­ретать (или брать в аренду) колонку конкретного наименования.

Для защиты аналитической колон­ки следует предусмотреть использова­ние предколонок, которые могут яв­ляться укороченными версиями основ­ных колонок или представлять собой систему сменных картриджей (более или менее универсальных).

Система сбора и обработки дан­ных. Естественно, как и практически любой современный прибор, жидкост­ный хроматограф оснащается соот­ветствующим программным обеспече­нием. Вариант его поставки должен соответствовать требованиям фарма­копейного анализа.

ГЖХ

Растворители. Желательно, чтобы используемые растворители имели маркировку "для жидкостной хрома­тографии". В ряде случаев могут быть дополнительные указания (например, "для градиентного элюирования"). В принципе это касается и воды, хотя последнюю можно получать и метода­ми бидистилляции или ионного обме­на. Для фильтрования растворителей и растворов используют соответству­ющие устройства (колбы и насосы) с фильтрами с размером пор 0,45 мкм (обычно).

Система ввода образца. Следует предусмотреть наличие ввода жидких образцов (вручную или с использова­нием автосэмплера) в испаритель, а также парофазный пробоотборник с возможностью работы в режиме авто­сэмплера.

Делитель потока. Современный газовый хроматограф снабжается де­лителем потока для возможности ввода малых количеств образца в основной поток. Обычно предусма­тривается как настройка деления по­тока, так и его полное отключение.

Колонка. Производители оборудо­вания обычно предлагают набор ка­пиллярных колонок, позволяющих проводить анализы летучих лекар­ственных веществ и остаточных орга­нических растворителей. Насадочные колонки в настоящее время использу­ют реже.

Детектор. Подавляющее большин­ство анализов лекарственных средств проводят с использованием пламенно-ионизационного детектора. Для его функционирования необходим водо­род, в котором происходит сгорание пробы. Поэтому прибор оснащают также генератором чистого водорода.

Приобретать другие детекторы (например, по теплопроводности -катарометр) стоит только по мере не­обходимости.

Газ-носитель. Обычно предусма­тривают использование азота в каче­стве газа-носителя. Для этой цели мо­гут применяться газовые баллоны или генераторы азота, вырабатывающие его из воздуха.

Регистрация и обработка хромато-грамм, так же, как и в случае с жид­костным хроматографом, проводятся с использованием соответствующего программного обеспечения.

ТСХ

Хроматографическая камера

150 х 120 х 80 мм используется для пластин 10 х 10 см, камера 190 х 195 х х 65 мм может использоваться как для пластин 10 х 10 см, так и 10 х 15 см.

Хроматографические пластины.

В настоящее время в имеющейся НД на лекарственные средства можно встретить ссылки на пластины зару­бежного производства (Merck) и на отечественные пластины ("Сорбфил"). В лаборатории должен быть предусмо­трен набор и тех и других.

В основном используют хромато-графирование на силикагеле. Обра-щено-фазовые сорбенты используются существенно реже. Также довольно часто требуется проводить детектиро­вание пятен анализируемых соедине­ний в УФ-свете. Для этого необходимо использовать пластины с люмино-формным содержимым.

Если говорить о пластинах "Сорб-фил" (ТУ 26-11-17-89, ЗАО "Сорбполи-мер", г. Краснодар), то они выпускают­ся как с УФ-индикатором (ПТСХ-АФ-В-УФ (высокоэффективные с подлож­кой из алюминиевой фольги) или ПТСХ-П-В-УФ (высокоэффективные с полимерной подложкой) размером 10 х 10 см или 10 х 15 см), так и без УФ-индикатора (ПТСХ-АФ-В и ПТСХ-П-В).

УФ-детектор. Для детектирования пятен в УФ-свете используют соот­ветствующие УФ-облучатели или УФ-камеры. Необходимо предусмотреть возможность работы таких детекторов при двух длинах волн: 254 нм (основ­ная) и 365 нм (дополнительная).

Дополнительное оснащение может включать в себя устройства для нане­сения проб (микрошприц, автосэм­плер), устройство для сушки пластин, устройства для обработки пластин реагентами и др.

Атомно-эмиссионная и атомно-абсорбционная спектрометрия

Данные методы описаны в ГФ XII, хотя до настоящего времени нечасто применялись в фармакопейном анали­зе. Но уже сейчас в Европейской фар­макопее можно встретить соответ­ствующие методики. Например, метод атомной эмиссии применяется для определения примесей металлов: ба­рия в кальция лактате, калия в натрия хлориде, бария и серебра в карбопла-тине и др. Метод атомной абсорбции также используется для определения примесей металлов, например: серебро в цисплатине, магний в кальция ацета­те, железо и медь в аскорбиновой кислоте и др.

Поэтому наличие данных прибо­ров в ЦККЛС в ближайшее время мо­жет стать обязательным.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР)

Данный метод описан в ГФ XII (ч. 1, с. 73.) Соответствующее оборудование является достаточно дорогостоящим, однако уже сейчас в Европейской фармакопее описано применение дан­ного метода для установления подлин­ности ряда лекарственных веществ: тобрамицин, бузерелин, гозерелин, низкомолекулярный гепарин и др.

В настоящее время не стоит при­знавать наличие ЯМР спектрометра обязательным в ЦККЛС, но в будущем ситуация наверняка изменится.

Капиллярный электрофорез

Данный метод также нечасто встречается в НД на лекарственные средства. В Европейской фармакопее он используется, например, для анали­за глутатиона и левокабастина гидрох­лорида на посторонние примеси, со-матотропина (подлинность). Учиты­вая то, что капиллярный электрофорез активно развивается, можно предпо­ложить его широкое распространение в будущем в области фармакопейного анализа. Однако в настоящее время наличие соответствующего оборудо­вания в ЦККЛС необязательно.

Тест "Растворение"

Данное испытание описано в ОФС

42-0003-04 "Растворение".

Для контроля высвобождения действующего вещества из твердых дозированных лекарственных форм в ЦККЛС обычно предусматривают прибор, который позволяет проводить испытания с использованием лопаст­ной мешалки и вращающейся корзин­ки. В большинстве случаев его доста­точно. Однако в ряде НД может быть предусмотрено использование других типов приборов (например, проточной ячейки). В этом случае потребуется приобретение дополнительного обо­рудования.

Другое оборудование

Естественно, что потребуются и другие материалы и оборудование.

Ниже приведен список всего само­го необходимого для современного ЦККЛС.

1. Аналитические весы (обязатель­но до четвертого, желательно - до пя­того знака).

2. pH-метр, позволяющий прово­дить измерения с точностью ± 0,01 единицы pH и контролировать при этом температуру раствора.

3. Титраторы с потенциометриче-ским определением конечной точки титрования (общего назначения и для определения воды по Карлу Фишеру).

4. Вискозиметр.

5. Прибор для определения темпе­ратуры плавления и кипения.

6. Пикнометры и ареометры.

7. Осмометр.

8. Поляриметр.

9. Рефрактометр.

10. Флуориметр (опционально).

11. Иономер с ионселективными электродами.

12. Аппарат Кьельдаля.

13. Тестер времени полной дефор­мации суппозиториев.

14. Тестер определения температу­ры плавления суппозиториев.

15. Тестер прочности суппозитори­ев (опционально).

16. Оборудование для ситового анализа (встряхиватель с комплек­том сит).

17. Микроскоп с микрометром.

18. Счетчик частиц в инфузионных и инъекционных растворах (испыта­ние на механические включения).

19. Прибор для определения рас-падаемости таблеток ("качающаяся корзинка").

20. Муфельная печь.

21. Вакуум-сушильный шкаф.

22. Роторный испаритель.

23. Песчаная и водяная бани.

24. Плита нагревательная.

25. Различные устройства для пе­ремешивания проб.

26. Дистиллятор.

27. Бидистиллятор.

28. Фармацевтический холодиль­ник с морозильником.

29. Ультразвуковая баня.

30. Лабораторная центрифуга.

31. Устройство для получения де-ионизованной воды.

32. Эксикаторы.

33. Лабораторная посуда.

34. Химические реактивы.

35. Лабораторная мебель.

Безусловно, очень важными во­просами являются планирование за­купки оборудования, его установка и поверка. И в любом случае функцио­нирование ЦККЛС возможно только при наличии квалифицированного персонала.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Новые документы

Закупки по 44-ФЗ
Квалификация
Платные услуги
Популярное у экономистов медучреждений
Популярное у главных медсестер

Мероприятия





Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×