Новые биомаркеры острого почечного повреждения

2138
Новые биомаркеры острого почечного повреждения

Выявление острого почечного повреждения (ОПП) и мониторинг за течением хронической болезни почек (ХБП) становится все более актуальной проблемой в экономически и промышленно развитых странах.

… Ретинол-связывающий протеин

Ретинол-связывающий протеин (РСП) – низкомолекулярный (21 кДа) липокалин, специфически связывающий витамин А. РСП свободно фильтруется почечными клубочками и катаболизируется в почечных канальцах после резорбции клетками проксимального отдела. При повреждении канальцев почек РСП не реабсорбируется и появляется в повышенных количествах в моче.

Установлено, что при сахарном диабете 2-го типа уровень РСП был выше у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2, чем при более высоких значениях СКФ или у лиц без диабета [24]. В исследовании M. Takayuki и др. (2008) было определено, что концентрация РСП в плазме крови была в 1,4 и 3,3 раза выше у пациентов с макроальбуминурией и 3–4-й стадиями ХБП, чем у лиц с нормальной ренальной функцией [23]. Также содержание РСП в крови коррелировало с суточным клиренсом креатинина, независимо от функции почек. Аналогичные данные о высокой корреляции уровней в крови РСП и креатинина (r = 0,80) и клиренса креатинина (r = 0,77) были получены ранее J.O. Ayatse и др. (1991) [2].

При изучении диагностической роли РСП в моче у пациентов с идиопатическим интерстициальным нефритом, S.T. Ball и др. (2003) установили, что соотношение «РСП/креатинин» мочи было повышено в 100% случаев развития нефрита, тогда как соотношение «альбумин/креатинин» – только в 63% [3]. Поэтому было рекомендовано исследование уровня РСП в моче как дополнение к выраженности альбуминурии, особенно при скрининговом исследовании функции почек в популяциях.

Кластерин

Кластерин (аполипопротеин J, SP-40, TRPM-2, ADHC-9) – гетеродимерный гликопротеин с молекулярной массой 75–80 кДа. Он конститутивно секретируется многими клетками организма и принимает участие в разнообразных физиологических процессах, включая созревание спермы, рециклинг мембран, липидный транспорт, ремоделирование ткани, ингибирование комплемента и межклеточные взаимодействия. Его концентрация увеличивается при дегенеративных процессах, поэтому считается, что кластерин является маркером апоптоза клеток.

В раннем экспериментальном исследовании S. Hidaka и др. (2002) установили, что при моделировании ишемического ОПП у мышей экскреция кластерина с мочой коррелировала со степенью повреждения почек [13]. При этом у самцов уровень кластерина в моче был значимо выше, чем у самок того же возраста. При фокальном гломерулосклерозе не было выявлено повышения кластерина в моче. Поэтому авторы заключили, что кластерин мочи является ценным маркером тяжести тубулярного повреждения. Кроме того, кластерин может помочь в дифференциальной диагностике между канальцевой и клубочковой протеинурией.

Однако в дальнейшем эти положения были подвергнуты критике. В работе P. Solichova и др. (2007) было установлено, что уровень кластерина в моче коррелирует с величиной протеинурии (r = 0,28, р = 0,018) и соотношением «общий белок/креатинин» (r = 0,26, р = 0,02) [20]. Однако не было выявлено корреляции между этим показателем и СКФ, возрастом, содержанием в моче α1-микроглобулина, альбумина, ионов натрия и калия, соотношения «альбумин/креатинин». Авторы заключили, что измерение уровня кластерина в моче не дает никаких преимуществ перед другими маркерами почечного повреждения.

При гломерулярной патологии (активный мембранозный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, нефротический синдром у детей) со значительной протеинурией уровень кластерина в крови ниже, чем у пациентов без протеинурии [10]. При этом степень снижения концентрации кластерина в крови коррелировала с выраженностью гиперхолестеринемии, а уровень кластерина в моче был обратно пропорционален степени протеинурии. Полагают, что низкое содержание кластерина в крови у больных с гломерулопатиями является фактором неблагоприятного исхода заболевания.

В целом работ, посвященных исследованию клинического значения кластерина как биомаркера повреждения почек, очень немного. Неясна также диагностическая роль кластерина при тубулярных и гломерулярных патологиях.

Остеопонтин

Остеопонтин человека был впервые выделен и идентифицирован в 1985 г. А. Franzen и др. Остеопонтин представляет собой секретируемый фосфорилированный гликопротеин, который производится макрофагами, лимфоцитами и натуральными киллерами непосредственно после их активации. Он действует как провоспалительный цитокин и стимулирует Th 1-фазу иммунного ответа [16].

В почках остеопонтин присутствует главным образом в клетках петли Генле и дистальных отделах нефронов. После поражения почек уровень остеопонтина значительно повышается, что способствует макрофагальной инфильтрации и может играть роль в опосредованном макрофагами повреждении почек [26]. С другой стороны, остеопонтин оказывает ренопротективное действие при остром почечном повреждении, т. к. увеличивает толерантность к острой ишемии путем ингибирования индуцибельной NO-синтазы и подавления синтеза оксида азота.

В исследовании J. Zhan-Kui и др. (2013) было показано, что у пациентов с острым отторжением почечного трансплантата уровни остеопонтина в крови были значительно выше, чем у здоровых индивидуумов и пациентов без признаков почечного отторжения [28]. Повышенная концентрация остеопонтина на 1-е и 7-е сутки после трансплантации почки была связана с меньшей выживаемостью пациентов после операции. Сохраняющаяся высокая концентрация остеопонтина через неделю после пересадки почки явилась мощным и независимым предиктором отторжения трансплантата в дальнейшем. Таким образом, динамическое определение уровня остеопонтина в крови у больных после трансплантации почки может быть перспективным маркером для прогнозирования раннего острого отторжения трансплантата.

Изучение изменений концентраций остеопонтина у больных в критических состояниях показало, что:

~ уровень остеопонтина при ОПП повышается по сравнению с таковым у лиц без почечного повреждения;

~ у лиц со стадией F (failure) по шкале RIFLE содержание остеопонтина в крови было значительно выше, чем при стадии R (risk);

~ при восстановлении почечной функции концентрация остеопонтина снижается, а при полной и необратимой утрате ренальной функции – остается повышенной;

~ уровень остеопонтина в крови является сильным и независимым предиктором 28-дневной выживаемости пациентов с ОПП, при этом значения выше 577 нг/мл ассоциировались со 100% летальностью [15].

Кальбиндин D28

Кальбиндин D28 является одним из членов семейства цитозольных ферментов, основная роль которых заключается в трансмембранном транспорте ионов кальция. Он также может препятствовать развитию апоптоза. В почках этот белок локализован исключительно в клетках дистальных канальцев и в проксимальной части собирающих протоков. Функционально кальбиндин D28 участвует в регуляции реабсорбции кальция и магния, хотя точные механизмы его действия пока неизвестны. Фармакологические дозы активных метаболитов витамина D увеличивают его концентрацию, в то время как гиповитаминоз D сопровождается уменьшением содержания кальбиндина D28 в моче. Кроме того, на уровень кальбиндина D28 в моче влияют концентрация кальция в плазме, уремия, повышение артериального давления [12].

Установлено, что уровень кальбиндина D28 в моче возрастает у пациентов, леченных цисплатином, и его концентрация коррелирует со степенью повреждения дистальных почечных канальцев [1].

В исследовании M. Takeshi и др. (1996) было установлено, что среднее значение содержания кальбиндина D28 в моче у здоровых индивидуумов составило 2,44±0,31 нг/мг креатинина [22]. У пациентов с доброкачественными и злокачественными новообразованиями урогенитального тракта повышение уровня кальбиндина D28 в моче выявлено в 2 и 6% случаев соответственно. Однако его концентрация в моче значительно повышалась на фоне терапии цисплатином (до 71,8±13,5 нг/мг креатинина), с максимумом на 8-й день после введения препарата. Также отмечалось увеличение содержания кальбиндина D28 в сыворотке крови. Полагают, что данный биомаркер отражает острое тубулярное повреждение, вызванное цисплатином.

Циклоспорин А, который используется при трансплантации органов, отрицательно влияет на экспрессию кальбиндина D28 в дистальных канальцах почек [4]. Поэтому на фоне лечения цисклоспорином А отмечается увеличение экскреции с мочой ионов кальция и магния. Ударная литотрипсия, наоборот, приводит к увеличению уровня кальбиндина D28 в моче и крови [11].

Изоформа 3 Na/H-антипортера

Изоформа 3 белка Na/H-антипортера (Na/H-exchanger isoform 3, NHE3) опосредует изотоническую реабсорбцию примерно двух третей профильтрованных в почечном клубочке натрия и воды, а также реабсорбцию бикарбоната и секрецию ионов аммония [5]. Повышение активности этого белка ассоциируется с увеличением реабсорбции натрия и развитием артериальной гипертензии [14].

Работ по изучению клинической значимости данного белка при ОПП очень немного. Так, D. du Cheyron и др. (2003) показали, что уровень NHE3 в моче был повышен у пациентов с преренальной азотемией, по сравнению с контрольной группой, и значительно – при развитии острого тубулярного некроза [7]. Соотношение «NHE3/креатинин мочи» положительно коррелировало с плазменной концентрацией креатинина (r2 = = 0,305).

Таким образом, определение содержания NHE3 в моче позволяет дифференцировать ренальную и преренальную азотемию и является перспективным биомаркером острого почечного повреждения.

Нетрин-1

Нетрин-1 (72 кДа) – ламинин-подобный белок, участвует в росте нервов и образовании нейрональных взаимодействий. Также этот протеин способен ингибировать миграцию лейкоцитов in vitro и in vivo и уменьшать воспалительное повреждение тканей [21]. Установлено, что нетрин-1 снижает инфильтрацию почечной ткани лейкоцитами и тем самым препятствует ренальному повреждению при почечной ишемии/реперфузии, однако точный механизм этого процесса неизвестен [25].

Было показано, что выделение эндогенного нетрина-1 с мочой может служить ранним биомаркером ОПП. В исследовании G. Ramesh и др. (2010) было установлено, что у кардиохирургических больных при развитии ОПП изменения креатинина в крови отмечались лишь на 2-е сутки после операции, тогда как уровень нетрина-1 в моче увеличился уже через 2 ч после окончания искусственного кровообращения, достигал максимума через 6 ч и оставался повышенным в течение 48 ч [17]. При этом концентрация нетрина-1 в моче через 6 ч после операции коррелировала с длительностью и тяжестью ОПП.

Также известно, что содержание нетрина-1 в моче увеличивается при трансплантации почки, сепсисе, рентгенконтрастном и лекарственном почечном повреждении, причем самые высокие его уровни отмечались при сепсисе и в конце операции трансплантации почки [18].

Уровень нетрина-1 в моче возрастает уже через 1 ч после ОПП, через 3 ч его концентрация в моче возрастает в 30–40 раз и достигает своего максимума через 6 ч [19]. Таким образом, изменения нетрина-1 в моче при ОПП происходят гораздо раньше, чем других биомаркеров почечного повреждения (липокалина 2, КИМ-1, NGAL и др.).

Приведенные данные литературы несомненно убеждают, что внедрение в практику определения панелей мочевых биомаркеров, которые могут обнаружить ОПП на ранней стадии, было бы полезно при оценке токсичности новых соединений, диагностике лекарственного повреждения почек, а также при многих других клинических состояниях. Несмотря на наличие достаточного количества биомаркеров ОПП, клиническое и диагностическое значение многих до конца не установлено, поэтому требуются дальнейшие исследования.

 *Статья приведена с сокращениями

Перейти к другим публикациям

Узнать о подписке на журнал

 



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Новые документы

Закупки по 44-ФЗ
Квалификация
Платные услуги
Популярное у экономистов медучреждений
Популярное у главных медсестер

Мероприятия





Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×