Генетические аспекты в этиологии и фармакотерапии артериальной гипертонии

1563
Генетические аспекты в этиологии и фармакотерапии артериальной гипертонии

<...> В настоящее время установлено, что эссенциальная, или первичная, гипертензия (гипертоническая болезнь, ГБ) – многофакторное заболевание, в развитие которого вносят определенный вклад факторы внешней среды, и известны генетические маркеры, влияющие на индивидуальный риск развития.

Характеристикой, определяющей генетический вклад, является наследуемость.

При наследуемости, равной «1», фенотипическая изменчивость обусловлена только генетическими различиями, при равной «0» – развитие заболевания зависит исключительно от средовых факторов. Наследуемость уровня артериального давления в большинстве близнецовых исследований колебалась от 0,3 до 0,5 [21].

Большинство известных генетических маркеров ГБ представляют собой однонуклеотидные замены (полиморфизмы) (single nucleotide polymorphism, SNP).

Существуют международные базы данных dbSNP, SNPedia, содержащие информацию о десятках тысяч SNP, каждый из которых имеет свой уникальный номер, начинающийся с буквенного кода rs, также иногда применяются тривиальные обозначения «буквенные замены» в конкретном положении гена.

В отличие от мутаций, которые приводят к редким наследственным заболеваниям, полиморфизмы имеют невысокую пенетрантность и часто довольно широко распространены в популяции.

Применяются два основных метода выявления маркерных SNP для конкретного многофакторного заболевания.

Первый метод – анализ полиморфизма целевых генов, продукты которых вовлечены в патогенез изучаемого заболевания.

Второй, скринирующий метод – «полногеномный анализ ассоциаций» (GWA), при котором сравнивают большое количество SNP (до нескольких миллионов) в огромных выборках (до сотен тысяч) больных и аналогичных по возрасту, полу и другим признакам здоровых людей [14]. <...>

Однако степень их ассоциаций варьирует, для некоторых локусов данные противоречивы. Возможно, перспективным направлением станет применение генетического тестирования для индивидуального подбора антигипертензивной терапии, т. к. существуют генетические маркеры, ассоциированные с эффективностью и безопасностью лечения ГБ.

Применение генетических тестов целесообразно при нестандартном течении болезни и подозрении на моногенные формы АГ, которые, однако, встречаются довольно редко [3]. Полигенный характер наследования ГБ предполагает, что уровень риска заболевания у конкретного пациента обусловлен суммарным вкладом неблагоприятных генетических вариантов.

При этом обнаружение какого-либо одного «неблагоприятного» полиморфного варианта в большинстве случаев не имеет клинического значения, наличие же нескольких таких вариантов, особенно определяющих единый участок метаболизма, говорит о существенно повышенном риске заболевания.

Регуляция артериального давления происходит с помощью координированной работы ряда систем – катехоламиновой, ренин-ангиотензиновой и др. Присутствие патологических аллелей генов ключевых белков этих систем повышает вероятность декомпенсации регулировки уровня артериального давления при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды. Ниже представлены наиболее изученные генетические варианты, ассоциированные с уровнем артериального давления.

В гене ангиотензиногена (AGT) известен полиморфизм rs699 A > G, приводящий к аминокислотной замене Met235Th r. Данный локус впервые описан в 1992 г. и далее обращал на себя внимание многих исследователей.

Аллель rs699 «G», который кодирует трионин (Th r235), ассоциирован с более высоким уровнем ангиотензина, риском АГ и риском гестоза и преэклампсии у женщин во время беременности [13].

Наблюдается значительное различие в частоте встречаемости варианта Th r235 между популяциями, так для африканцев Yoruba частота Th r235 составляет 92%, тогда как у европейцев – 41%. Предположили, что данный вариант, способствующий задержке натрия, был преимуществом в ранний период, когда соль была менее доступной. В российском исследовании, включавшем 514 пациентов, показана ассоциация rs699 с риском АГ у мужчин, с отношением шансов 1,95, р = 0,003 [2].

Показано, что межиндивидуальные различия уровня ангиотензинпревращающего фермента зависят от наличия полиморфизма инсерция (I)/делеция (D) Alu повтора длиной 287 нуклеотидных пар в 16-м интронегена ACE, называемого ACE I/D полиморфизм. Распространенность варианта DD в европейских популяциях составляет 25–30%. Среднее значение уровня ACE в плазме крови у носителей DD примерно в 2 раза выше, чем у носителей II.

Во многих работах была продемонстрирована тенденция более высоких значений показателя артериального давления у носителей аллеля D в сравнении с носителями генотипа II [17, 24]. Анализ 145 независимых исследований (общий размер выборки населения составил 49 959 чел.) показал, что присутствие варианта D ассоциируется с повышением риска развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Наличие генотипа DD соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца в 1,3 раза (в среднем по 30 исследованиям), инфаркта миокарда – в 1,5 раза (в среднем по 20 исследованиям), инсульта – в 2 раза (5 исследований) и диабетической нефропатии – в 1,6 раза (11 исследований) [4].

В спортивной генетике аллель I гена АСЕ является маркером выносливости, тогда как генотип DD ассоциирован со спринтерскими качествами и приростом мышечной массы [23]. Ангиотензин-2 взаимодействует с двумя различными субтипами клеточных рецепторов.

Рецептор первого типа – ATGR1 – обусловливает главные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-2 – вазоконстрикцию, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секрецию альдостерона, вазопрессина, эндотелина-1, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Описан полиморфный локус rs5186 А > C в некодирующей области гена.

Вариант С полиморфной замены является фактором риска развития гипертензии и другой сердечно-сосудистой патологии, за счет усиления активности рецептора [7].

Воздействие ангиотензина-2 на рецептор второго типа (ATGR2) приводит к расширению коронарных микроартерий, а значит – к улучшению кровоснабжения миокарда, ингибированию пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможению гипертрофии кардиомиоцитов.

Известен полиморфизм гена рецептора к ангиотензину-2 типа rs1403543 A > G. Данные об ассоциации этого локуса с гипертонией не были подтверждены, но выявлено, что аллель A ассоциирован с развитием гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертензии у молодых мужчин, а аллель G связан с протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистой патологии [8].

Альдостеронсинтаза (CYP11B2) – фермент, который участвует в синтезе альдостерона, принадлежит к суперсемейству цитохрома P450. Альдостерон способствует задержке натрия во внеклеточном пространстве, а вместе с ним и воды.

Кроме того, альдостерон повышает чувствительность к сосудосуживающим агентам. Полиморфизм С > Т rs1799998 вариант CYP11B2 «Т» rs1799998 приводит к увеличению уровня альдостерона.

Метаанализ, включавший данные 1640 пациентов, выявил ассоциацию генотипа Т/Т с первичным идиопатическим гиперальдостеронизмом, тогда как носительство аллеля «С» давало протективный эффект в отношении риска гиперальдостеронизма [16].

В исследовании, выполненном на трансгенных мышах, показано, что мыши с аллелем «Т» CYP11B2 имели более высокое базовое кровяное давление, чем мыши с аллелем «С», этот эффект усугублялся при диете с высоким уровнем соли. [5].

Среди пациентов со слабым ответом на диуретики (спиронолактон и фуросемид) достоверно чаще встречался аллель «Т» rs1799998, чем у пациентов со стандартным ответом, при этом группы пациентов не отличались по другим клиническим и лабораторным параметрам, за исключением уровня альдостерона, который был достоверно ниже в группе со стандартным ответом на терапию [29].

Полиморфизм rs4961 G > T в гене ADD1 (аддуцина) приводит к нарушению обмена натрия в организме: в клетках почек измененный аддуцин приводит к повышению активности Na+-K+ насоса и нарушению реабсорбции натрия в тубулярном аппарате почек. Замена нуклеотидов G на T в гене ADD1 приводит к замене аминокислот 460Gly на 460Trp в кодируемом белке. Выявлена ассоциация данного полиморфного локуса с сольчувствительной гипертонией [9]. Пациенты с вариантом Trp460 (генотипы GT и ТТ) отличаются более значительным снижением артериального давления при приеме гидрохлортиазидных диуретиков [26].

Адренорецептор первого типа (ADRB1) обусловливает физиологические эффекты катехоламинов: увеличение частоты и силы сердечных сокращений, расширение коронарных артерий, расслабление гладких мышц кишечника, активация липолиза.

Полиморфная замена rs1801253 С > G приводит к аминокислотной замене Arg389Gly и затрагивает ключевой сайт передачи сигнала. Сигнал, продуцируемый рецептором Arg389 (который соответствует более частому аллелю «С»), в 3 раза более интенсивный, чем сигнал, передаваемый Gly389.

Таким образом, аллель «G» является протективным в отношении ГБ. Антигипертензивная терапия, при необходимости, β-блокаторами эффективнее у носителей аллеля Arg389. Еще один полиморфизм (rs1801252), приводящий к замене Ser49Gly в этом же гене, влиял на эффект β-блокаторов, но в меньшей степени [18].

Адренорецепторы 2 типа (ADRB2), присутствующие на мембранах многих клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, матки, артерий скелетных мышц), более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину.

Активация ADRB2 приводит к расслаблению гладких мышц; воздействие адреналина на клетки печени вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь; в скелетных мышцах распад гликогена также усиливается.

Полиморфизм rs1042714 приводит к аминокислотной замене Gln27Glu (аллель rs1042714C кодирует Gln) и может приводить к устойчивости рецептора к агонистам, что сопровождается повышенным риском развития метаболического синдрома [12].

Ген GNB3 кодирует многофункциональный белок G. Этот белок локализуется в клеточных мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах и вовлечен в процессы передачи сигнала с поверхности клеток, от рецепторов, регулирующих сосудистый тонус.

Полиморфизм rs5443 С > T, расположенный в экзоне 10 гена GNB3, был описан в 1998 г., аллель «T» был связан с альтернативным сплайсингом и повышением активности G-белка. В нескольких ассоциативных исследованиях показана связь аллеля «T» с широким спектром заболеваний и патологических состояний – гипертонией, ожирением и депрессией. Данную полиморфную замену связывают с развитием артериальной гипертензии в раннем возрасте. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ с более высоким индексом массы тела у женщин.

Предсердный натрийуретический пептид (hANP) <...>

*Статья опубликована с сокращениями, полностью публикацию читайте в бумажной версии >>

Читайте также по теме "Диагностика заболеваний" >>

 



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Интервью

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Врачей обяжут сообщать о потенциальных донорах

Алексей ПИНЧУК: журналу «Здравоохранение». Главные темы беседы – изменение правового поля донорства в России




Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2016. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль