text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Неонатальный скрининг наследственных болезней обмена веществ и его перспективы в Российской Федерации

  • 1 февраля 2014
  • 867

Новая эра в неонатальном скрининге была открыта с появлением масс-спектрометрии – технологии, существенно улучшающей диагностику и расширяющей список нарушений, поддающихся лечению и ранее не диагностируемых скрининг-программами.

В решении актуальных задач охраны здоровья населения, и особенно здоровья детей, большое значение придается изучению роли наследственных факторов в генезе заболеваний. Это обусловлено высоким удельным весом врожденной и наследственной патологии в структуре заболеваемости, госпитализации, инвалидизации и смертности.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Известно, что около 5% новорожденных имеют те или иные наследственные дефекты, почти 30% коечного фонда детских стационаров в странах с развитым здравоохранением занято больными с наследственной патологией, 40% детской смертности частично или полностью обусловлено наследственными и врожденными дефектами. Установлено, что не менее 40% спонтанных абортов связано с хромосомными нарушениями. Дальнейший прогресс медицины невозможен без расширения и углубления молекулярно-генетических исследований и внедрения достижений генетики в практику здравоохранения.

На современном этапе развития здравоохранения многие показатели детской заболеваемости, инвалидности в значительной мере определяются наследственными факторами, которые приводят к глубоким изменениям со стороны органов и систем организма (центральной нервной системы, опорно-двигательной системы; сочетанным поражениям внутренних органов и др.). Наследственно обусловленная патология наносит и значительный моральный ущерб – как отдельным людям, так и обществу в целом.

Все более очевидным становится тот факт, что многие хронические болезни взрослых берут истоки в детском возрасте. Постоянно расширяется спектр наследственных форм патологии, число которых в настоящее время превышает 5 тыс. единиц.

Особую научную и практическую значимость приобретает проблема ранней идентификации наследственных нарушений роста и развития детей из группы недифференцированных состояний, а также выявления наследственных болезней до появления клинических симптомов заболевания. Это имеет чрезвычайно важное значение, т. к. дети с поздно диагностированной наследственной патологией становятся инвалидами. Помимо этого, уровень социальной адаптации, нервно-психического и физического развития у детей с наследственными болезнями резко снижен; почти у 75% детей, страдающих наследственной патологией, отмечается низкий уровень способностей к обучению или к трудовой деятельности. Таким образом, важность и необходимость профилактики наследственных болезней определяется с экономической, медицинской и социальной точек зрения.

Ранняя диагностика как основа профилактики и лечения наследственной патологии является одной из актуальнейших проблем здравоохранения РФ. До сих пор наибольшие трудности возникают при диагностике наследственных болезней обмена веществ (НБО), которые довольно часто встречаются в детской популяции (1:800 среди детей раннего возраста). С целью раннего выявления НБО, в мире внедряются программы массового скрининга новорожденных с использованием различных лабораторных методов диагностики. Наряду с этим применяются программы селективного скрининга для выявления контингентов детей, у которых можно предположить наличие наследственной патологии.

В практике здравоохранения РФ, в программах массового обследования новорожденных детей для выявления и подтверждения диагноза НБО применяются различные современные методы лабораторной диагностики: молекулярно-генетические, цитогенетические, иммунохимические, хромато-масс-спектрометрические и др.

Внедрение программ массового скрининга в мире началось с 1962 г., в России – с 1970-х гг. Массовый скрининг является одной из разновидностей популяционного скрининга, который довольно широко и давно применяется в практическом здравоохранении. Широкое применение cкрининговых (просеивающих) программ является одним из принципиальных отличительных признаков медицины ХХ в.

Массовому скринингу подлежат наследственные болезни, которые отвечают следующим критериям:

  • без своевременного профилактического лечения болезнь существенно снижает жизнеспособность, приводит к инвалидности; больной нуждается в социальной помощи;
  • имеются лабораторные методы для точной диагностики заболевания на доклинической стадии;
  • для выявляемой болезни существуют эффективные методы профилактического лечения;
  • частота выявляемой болезни – 1:10 000 и выше.

Основные принципы генетического скрининга были разработаны в 1960-х гг., когда скрининг впервые стали использовать для доклинического выявления фенилкетонурии у новорожденных детей. До настоящего времени эти принципы сохраняют свою силу для массового скрининга на НБО среди новорожденных. Принципы скрининга утверждены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и применяются во всех странах, осуществляющих генетический скрининг.

В соответствии с Рекомендациями ВОЗ, программы массового скрининга на НБО среди новорожденных должны базироваться на следующих принципах:

1. Обследование проводится для выявления заболевания у ребенка, которое развивается постепенно и в манифестной фазе делает его инвалидом; при этом имеются проверенные методы предупреждения формирования патологического фенотипа;

2. Тип наследования болезни и ее патогенез должны быть четко установлены, а для семьи доступна медико-генетическая консультация;

3. Методы скрининга, подтверждения диагноза и превентивного лечения должны быть доступны для практического здравоохранения;

4. Ложноположительные результаты методов скрининга должны быть редкими, ложноотрицательные – исключены.

5. Стоимость программ массового скрининга не должна превышать расходов на содержание и лечение детей, ставших инвалидами из-за данного заболевания (коэффициент «стоимость–эффективность» программ не должен превышать 1);

6. Права семьи и самого ребенка, у которого, по данным скрининга, обнаружено наследственное (врожденное) заболевание, должныбыть защищены (полная информация у родителей о скрининг-программе, право на отказ от включения их новорожденного в число обследуемых, конфиденциальность при подтверждении диагноза, сохранение врачебной тайны).

Указанные принципы в полной мере используются в педиатрической практике в Российской Федерации при проведении массового скрининга новорожденных для выявления НБО – фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, галактоземии и муковисцидоза.

Показатели эффективности скрининговой программы зависят от следующих факторов:

  • чувствительность и специфичность избранного метода диагностики. Большинство используемых методов диагностики в практике мирового здравоохранения имеют специфичность 99,0–100,0% при чувствительности не менее 90,0–92,0%;
  • стоимость скрининговой программы. Ведется постоянная работа по снижению стоимости скрининга и увеличению материальной выгоды от его внедрения.

Массовое обследование новорожденных для выявления НБО – начальный этап системы диагностических, лечебных и профилактических мероприятий, направленных на борьбу с заболеванием.

Массовый скрининг всегда предполагает двухэтапность диагностики:

  • 1-й этап – выявление предполагаемых больных;
  • 2-й этап – идентификация патологии с помощью более трудоемких и точных методов исследования (уточнение клинического диагноза).

Массовый скрининг, проводимый во многих странах мира уже десятилетия, показал свою высокую эффективность. Однако количество диагностируемых заболеваний среди новорожденных детей широко варьирует в различных странах – от 2 до 40 и более.

Начало внедрения и развития неонатального скрининга в России было положено в 1991–1992 гг. изданием нормативного правового документа – приказа Минздрава России от 27.04.1992 № 143 «О переименовании Всесоюзного центра по диагностике фенилкетонурии» (далее – Приказ № 143). Это позволило Минздраву России осуществить централизованное обеспечение медико-генетических консультаций современными приборами для автоматизации проведения массового лабораторного обследования новорожденных детей и наборами реагентов для диагностики фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза. Для осуществления методического руководства неонатальным скринингом был создан центр по диагностике фенилкетонурии, который в 1992 г. был переименован в Республиканский центр неонатального скрининга.

На скорейшее решение проблем массового скрининга были направлены крупные организационно-методические мероприятия, проведенные Минздравом России (создана коллегия Минздрава России по вопросу совершенствования медико-генетической службы; изданы приказ Минздрава России от 30.12.1993 № 316 «О дальнейшем совершенствовании медико-генетической службы Министерства здравоохранения Российской Федерации», приказ Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», организуются совещания, семинары и др.). В соответствии с требованиями Минздрава России, органами управления здравоохранением субъектов РФ были изданы необходимые региональные приказы по внедрению и развитию массового скрининга на два (в соответствии с Приказом № 143) наследственных заболевания – фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз, подготовлены специалисты, укреплялась материально-техническая база за счет средств региона и т. д.

С 2006 г. начата реализация приоритетного национального проекта «Здоровье» в части проведения скрининговых программ по раннему выявлению наследственных болезней у новорожденных. В национальный проект были включены наследственные заболевания для ранней диагностики: галактоземия, адреногенитальный синдром и муковисцидоз наряду с ранее скринируемыми болезнями – фенилкетонурией и врожденным гипотиреозом (постановление Правительства РФ от 30.12.2006 № 858 «Об обеспечении в 2007 году за счет средств федерального бюджета учреждений государственной и муниципальной систем здравоохранения диагностическими средствами и антиретровирусными препаратами в целях профилактики, выявления и лечения лиц, инфицированных вирусами иммунодефицита человека и гепатитов В и С, оборудованием и расходными материалами для неонатального скрининга»). Таким образом, с 2006 г. в России массовый скрининг на наследственные заболевания среди новорожденных расширился до пяти нозологий.

Для повышения эффективности деятельности медико-генетической службы издан приказ Минздрава России от 15.11.2012 № 917н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями», определяющий порядок оказания медицинской помощи пациентам с наследственными заболеваниями. В настоящее время проводится неонатальный скрининг на пять наследственных заболеваний, созданы стандарты, утвержденные Минздравом и Минюстом России, а также разработаны протоколы (клинические рекомендации) по наследственным заболеваниям, в т. ч. по фенилкетонурии, галактоземии, муковисцидозу, адреногенитальному синдрому и врожденному гипотиреозу. Клинические рекомендации по диагностике и лечению наследственных заболеваний, в т. ч. скринируемых, размещены на сайте Российского общества медицинских генетиков – http://med-gen.ru/romg/romg_recommendation.

Была внедрена система регистрации сведений об обследовании новорожденных детей на фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз и внесения данных о выявленных больных в форму государственной отчетности – форму № 31 «Сведения о медицинской помощи детям и подросткам», сведений о количестве проведенных лабораторных исследований – в перечень анализов отчетной формы № 30 «Сведения о лечебно-профилактическом учреждении».

Субъектами РФ были приняты ведомственные нормативные акты по обследованию новорожденных для выявления наследственных заболеваний. Кафедрой медицинской генетики РМАПО проведены циклы повышения квалификации для заведующих медико-генетическими консультациями, врачей лаборантов-генетиков, врачей-генетиков по проблемам массового скрининга на НБО среди новорожденных. Подобные обучающие циклы были проведены на базе кафедр педиатрии, эндокринологии факультетов повышения квалификации Московской медицинской академии, Ростовского и Сибирского медицинских университетов и др.

Для проведения массового скрининга новорожденных в Российской Федерации создана достаточная материально-техническая база медико-генетических учреждений, в региональных медико-генетических консультациях субъектов РФ обеспечивается обследование более 1,5 млн новорожденных детей в год.

С 2012 г. закупки наборов реагентов для проведения скрининга осуществляются региональными органами государственной власти. В целях повышения качества оказания медицинской помощи больным с отдельными наследственными заболеваниями, выявляемыми путем массового скрининга новорожденных, подготовлены новые стандарты, которые утверждены Минздравом России и Минюстом России – «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при классической фенилкетонурии» (зарегистрировано в Минюсте России 22.01.2013 № 26651); изданы приказы Минздрава России: от 28.12.2012 № 1605н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при кистозном фиброзе (муковисцидозе)» (зарегистрировано в Минюсте России 15.05.2013 № 28410); от 20.12.2012 № 1275н  «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при врожденных адреногенитальных нарушениях, связанных с дефицитом ферментов» (зарегистрировано в Минюсте России 11.02.2013 № 26954).

Огромная роль в проведении скрининговых программ принадлежит лабораторной службе.

В Российской Федерации сформировался следующий алгоритм неонатального скрининга на НБО:

Неонатальный скрининг наследственных болезней обмена веществ и его перспективы в Российской Федерации

Поскольку реализация второго этапа скрининга требует проведения дорогостоящих исследований, необходимых для окончательной диагностики НБО, целесообразно выполнять такие исследования в централизованных лабораториях, на базе крупных лечебных научно-практических учреждений. Желательна кооперация отдельных центров между собой и специализация их по методам исследований и видам заболеваний.

В настоящее время в Российской Федерации в качестве методов подтверждающей диагностики заболеваний, выявленных в процессе массового скрининга или верификации патологии, используются такие методы молекулярно-генетической диагностики наследственных болезней, как:

  • полимеразная цепная реакция;
  • блот-гибридизация (Southern blot hybridization);
  • флуоресцентная in situ гибридизация (FISH-метод);
  • геномная гибридизация (arrayCGH-метод);
  • микрочип-технологии.

Новая эра в неонатальном скрининге была открыта с появлением масс-спектрометрии – технологии, существенно улучшающей диагностику и расширяющей список нарушений, поддающихся лечению и ранее не диагностируемых скрининг-программами. Особенно это касается приборов, в которых масс-спектрометрический детектор скомбинирован с газовым хроматографом (хромато-масс-спектрометр) или с жидкостным хроматографом (ЖХ/МС) (табл. 1).

 Таблица 1

Сравнение технологий масс-спектрометрии и хромато-масс-спектрометрии для проведения неонатального скрининга

Масс-спектрометрия

Хромато-масс-спектрометрия

Диагностика до 45 нозологий

Диагностика до 100 нозологий

Выявляемые дефекты метаболизма:

Выявляемые дефекты метаболизма:

- окисления жирных кислот

- углеводов

- органических ацидурий

- аминокислот

      - аминокислотных  дефектов

- органических кислот

- жирных кислот

- лактат, пируват, цикл мочевины

- пуринов, пиримидинов

- ряд митохондриальных болезней

Как видно из табл. 1, с помощью высокотехнологичных методов диагностики спектр наследственных болезней обмена, которые можно выявить на доклиническом уровне с помощью массового скрининга новорожденных, расширился до 100 и более нозологических форм.

Для верификации патологии, особенно наследственных дефектов обмена веществ, необходимо иметь достоверные лабораторные данные. Это может быть достигнуто только благодаря эффективному функционированию системы внутри- и межлабораторного контроля качества проводимых исследований. Понимая важность этой работы, все лаборатории мира, включая российские, обязательно участвуют в программах внешней оценки качества лабораторных исследований.

Анализ результатов массового скрининга на НБО, проводимого в течение трех лет (2010–2012 гг.) среди более чем 5 млн новорожденных, показал, что частота НБО в России (1:1526) близка к аналогичным показателям в развитых странах Европы (1:1000 – 1:500) (табл. 2).

Таблица 2

Количество случаев и частота наследственных болезней обмена веществ по данным массового скрининга новорожденных в России в 2010–2012 годах

Год

ФКУ

ВГ

АГС

ГАЛ

МВ

Общее число

Общая частота НБО

2012

267

512

194

93

181

1247

1:1494

2011

231

404

174

85

193

1087

1:1639

2010

248

495

217

82

176

1218

1:1446

Всего

746

1411

585

260

550

3552

1: 1526

Примечание: ФКУ – фенилкетонурия, ВГ – врожденный гипотиреоз, АГС – адреногенитальный синдром, ГАЛ – галактоземию, МВ – муковисцидоз.

Кроме того, используя программы массового скрининга новорожденных для выявления пяти наследственных заболеваний, удалось получить данные о частоте этих нозологий в Российской Федерации (табл. 3) и в отдельных федеральных округах (табл. 4 – 8)

 Таблица 3

Результаты скрининга новорожденных для выявления наследственных болезней обмена веществ в России в 2012 году

Нозологические формы

Количество новорожденных

Обследовано

%

Выявлено больных

Частота заболевания

ФКУ

1892759

1861493

98,35

267

1:6971

ВГ

1892759

1888865

99,79

512

1:3689

АГС

1892759

1855295

98,02

194

1:9563

ГАЛ

1892759

1873941

99,01

93

1: 20149

МВ

1892759

1863674

98,46

181

1: 10296

Примечание: ФКУ – фенилкетонурия, ВГ – врожденный гипотиреоз, АГС – адрено-генитальный синдром, ГАЛ – галактоземию, МВ – муковисцидоз.

 Применение программ массового скрининга дает возможность провести оценку распространенности наследственных заболеваний в регионах России и использовать полученные данные в качестве контрольных для мониторинга скринируемых контингентов детей (табл. 4–8).

Таблица 4

Результаты скрининга на фенилкетонурию среди новорожденных в федеральных округах Российской Федерации в 2012 году

Федеральный округ

Количество новорожденных

Количество выявленных больных

Частота ФКУ

всего

обследовано

% охвата

Центральный

444290

442104

99,51

81

1: 5458

Северо-Западный

166258

165085

99,29

20

1: 8254

Южный

172704

170757

98,87

18

1: 9486

Северо-Кавказский

162505

147063

90,50

20

1: 7353

Приволжский

393926

393011

99,77

54

1: 7277

Уральский

183545

175469

95,60

22

1: 7975

Сибирский

282997

281313

99,40

39

1: 7213

Дальневосточный

86534

86056

99,89

13

1: 6619

В целом по Российской Федерации

1892759

1861493

98,35

267

1:6971

Таблица 5

Результаты скрининга на врожденный гипотиреоз среди новорожденных в федеральных округах Российской Федерации в 2012 году

Федеральный округ

Количество новорожденных

Количество выявленных больных

Частота ВГ

всего

обследовано

% охвата

Центральный

444290

440826

99,22

113

1: 3901

Северо-Западный

166258

165989

99,90

40

1: 4149

Южный

172704

171452

99,28

49

1: 3499

Северо-Кавказский

162505

162425

99,89

25

1: 6497

Приволжский

393926

390860

99,22

112

1:3489

Уральский

183545

176530

96,18

62

1: 2847

Сибирский

282997

281064

99,32

88

1: 3193

Дальневосточный

86534

86678

99,99

23

1: 3768

В целом по Российской Федерации

1892759

1888865

99,79

512

1:3689

Таблица 6

Результаты скрининга на адреногенитальный синдром среди новорожденных в федеральных округах Российской Федерации в 2012 году

Федеральный округ

Количество новорожденных

Количество выявленных больных

Частота АГС

всего

обследовано

% охвата

Центральный

444290

437811

98,54

48

1: 9121

Северо-Западный

166258

176238

99,99

8

1: 22029

Южный

172704

170118

98,50

20

1: 8505

Северо-Кавказский

162505

136821

84,19

15

1: 9121

Приволжский

393926

389321

98,83

34

1:11450

Уральский

183545

183532

99,99

31

1: 9121

Сибирский

282997

281921

99,62

34

1: 8291

Дальневосточный

86534

82762

95,64

9

1: 9195

В целом по Российской Федерации

1892759

1855295

98,02

194

1:9563

Таблица 7

Результаты скрининга на галактоземию среди новорожденных в федеральных округах Российской Федерации в 2012 году

Федеральный округ

Количество новорожденных

Количество выявленных больных

Частота ГАЛ

всего

обследовано

% охвата

Центральный

444290

441841

99,45

21

1: 21040

Северо-Западный

166258

166197

99,99

15

1: 11079

Южный

172704

171783

99,47

2

1: 85891

Северо-Кавказский

162505

149572

92,4

3

1: 49857

Приволжский

393926

390961

99,25

19

1: 20576

Уральский

183545

183435

99,90

11

1: 16675

Сибирский

282997

281377

99,43

18

1: 15632

Дальневосточный

86534

85347

98,63

4

1: 21336

В целом по Российской Федерации

1892759

1873941

99,01

93

1: 20149

Таблица 8

Результаты скрининга на муковисцидоз среди новорожденных в федеральных округах Российской Федерации в 2012 году

Федеральный округ

Количество новорожденных

Количество впервые выявленных больных

Частота МВ

всего

обследовано

% охвата

Центральный

444290

440074

99,05

56

1: 7858

Северо-Западный

166258

166058

99,98

10

1: 16605

Южный

172704

169394

98,08

11

1: 15399

Северо-Кавказский

162505

151579

93,28

17

1: 8916

Приволжский

393926

386319

98,07

33

1:11706

Уральский

183545

177434

96,67

18

1: 9857

Сибирский

282997

281973

99,64

24

1: 11748

Дальневосточный

86534

86511

99,98

12

1: 7209

В целом по Российской Федерации

1892759

1863674

98,46

181

1: 10296

 Вместе с тем, несмотря на проведенную работу, уровень оказания медико-генетической помощи не соответствует современным требованиям, т. к. неудовлетворительная материальная база не обеспечивает высокотехнологичного уровня ранней идентификации и лечения врожденных и наследственных заболеваний. Существующее материально-техническое обеспечение медико-генетических учреждений позволяет проводить скрининг только на пять наследственных заболеваний. Следует отметить, что прогресс в лабораторных методах диагностики ставит перед практическим здравоохранением вопрос о расширении спектра наследственных заболеваний, выявляемых с помощью массового скрининга новорожденных, за счет внедрения новых современных методов лабораторного анализа.

Кандидатами для расширенного массового неонатального скрининга и доклинической диагностики в России могут служить:

  • нарушения β-окисления жирных кислот;
  • отдельные формы аминоацидопатий (гомоцистинурия);
  • дефицит биотинидазы;
  • пилотные исследования для выявления отдельных форм наследственных болезней обмена.

В более отдаленной перспективе возможно проведение скрининга на наследственные болезни накопления (отдельные типы мукополисахаридозов, лизосомные болезни накопления и др.)

Разновидностью массового скрининга является выявление генотипов, которые могут обусловливать развитие НБО у потомства гетерозиготных носителей мутантных генов. До сих пор подобные исследования проводились в отношении заболеваний, которые с высокой частотой встречаются в определенных популяциях (болезни Тея – Сакса среди евреев ашкенази, серповидно-клеточной анемии в афроамериканских популяциях США и Кубы, бета-талассемии во многих странах Средиземноморья, Кубе, Италии, Греции и др.). Широкое внедрение молекулярно-генетических методов диагностики в практику создает реальную возможность выявления носителей наследственных заболеваний. Скрининг для выявления гетерозиготного носительства особенно эффективен в тех случаях, когда наследственное заболевание не только часто встречается в популяции, но и вызывается небольшим числом мутаций в соответствующем гене. Разработка скрининг-тестов в этом направлении ведется в ряде стран (Великобритания и др.).

Несмотря на явную экономическую и медицинскую значимость доклинического выявления больных с НБО, проблема скрининга в нашей стране содержит много нерешенных вопросов, требующих своего решения на всех уровнях организации массового скрининга новорожденных детей

В перспективе требуется расширение спектра нозологий для включения в программы массового скрининга с помощью современных технологий, в частности тандемной хромато-масс-спектрометрии. Однако расширение спектра диагностируемых НБО при массовом обследовании новорожденных детей требует предварительного оснащения медико-генетических консультаций дорогостоящей аппаратурой, а также подготовки специалистов для работы на высокотехнологичной аппаратуре. Тем не менее, цели массового скрининга – профилактика инвалидизирующих расстройств у детей и снижение детской летальности – диктуют необходимость скорейшего внедрения новых современных технологий доклинической диагностики НБО и адекватных способов лечения. Вместе с тем, основная цель медико-генетических учреждений – уменьшение «генетического груза» в популяциях – достигается, наряду с массовым скринингом новорожденных, проведением медико-генетического консультирования, выявления носителей генных болезней (гетерозигот), дородовой диагностики НБО и уменьшением мутагенных влияний окружающей среды (профилактика новых мутаций).

Cохраняющаяся тенденция и прогнозируемый на начало ХХI в. значительный рост численности детей-инвалидов и детей с хроническими инвалидизирующими заболеваниями могут создать серьезные социальные, экономические и психологические проблемы как для самих инвалидов, так и для общества в целом, составляя определенную угрозу для национальной безопасности. Поэтому программы массового скрининга на НБО сохранят свою актуальность и в будущем.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
×
Гость, Вы выиграли доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»!

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.