Подход к расчетам референтных интервалов концентрации фетальных белков

277

Концентрация фетальных белков выраженно повышается при онкологических заболеваниях, что используется для диагностики опухолей. Но это может происходить и при состояниях, не связанных с онкопатологией (циррозе печени, хроническом гепатите и др.)

Фетальные белки – белки, образующиеся в высоких концентрациях на поверхности стволовых дифференцирующихся клеток на определенных стадиях эмбрионального развития и участвующие в качестве регуляторных в развитии органов и тканей. У взрослых их уровень значительно ниже, т. к. основной функцией стволовых клеток является уже не развитие организма, а поддержание морфологической и функциональной целостности органов и тканей. Наиболее часто в современной литературе упоминаются такие фетальные белки, как альфа-фетопротеин (АФП), раково-эмбриональный антиген (РЭА), СА (Cancer antigen) 19-9, СА 125, СА 15-3, СА 72-4, CYFRA (фрагмент цитокератина 19) 21-1. Известно, что концентрация фетальных белков выраженно повышается при онкологических заболеваниях, что используется для диагностики опухолей [1–6]. Но концентрация фетальных белков может также изменяться при состояниях, не связанных с онкопатологией, например при циррозе печени, хроническом гепатите, интерстициальном фиброзе легких, бронхоэктатической болезни [7–11]. Данные изменения концентраций могут быть обусловлены регуляторной ролью фетальных белков во взрослом организме, являются не такими выраженными, как при онкологических заболеваниях, и порой могут не выходить за пределы общепринятых референтных интервалов (РИ). Таким образом, возникает необходимость расчета РИ концентрации фетальных белков для прогноза развития и течения незлокачественных заболеваний.

Методы расчета референтных интервалов

В настоящее время существуют прямые и косвенные методы расчета РИ. Для прямого установления РИ, согласно рекомендациям Международной федерации клинической химии (IFCC), статистически достаточной является выборка из 120 практически здоровых субъектов, по результатам исследования которых рассчитывают 95,0% доверительный интервал [12]. Однако IFCC признает, что определение здоровья – сложная исходная задача, поскольку отсутствует его универсальное определение и всегда имеется некоторый уровень неопределенности здоровья в связи с тем, что некоторые пациенты могут иметь заболевания на субклинических стадиях. При определении значений аналита в популяции часто полученные результаты демонстрируют мультимодальное или асимметричное распределение, обусловленное той или иной распространенностью субклинической стадии заболевания в пределах выбранных здоровых субъектов или же особенностями подгрупп субъектов по полу, возрасту, расе и другим факторам, влияющим на величину РИ.

В настоящее время получили распространение косвенные методы установления РИ, использующие анализ базы данных, собранных лабораторией. Необходимо отметить, что база данных должна включать результаты обследования только амбулаторных пациентов, т. к., по данным многих исследователей, в таких базах преобладание практически здоровых субъектов близко к 50,0% [12]. Основной проблемой применения косвенного метода для определения референтного интервала является то, что, как правило, используются методы статистического анализа, предназначенные для обработки данных в ходе прямого установления РИ. Это вынуждает применять, чаще всего по визуальным и/или субъективным критериям, громоздкие статистические алгоритмы для создания сложных фильтров исключения «нездоровых» субъектов. Однако Р.Г. Хоффман еще в 1963 г. описал технологию, упростившую косвенную оценку РИ [13]. Еще более простой и удобной технологией, учитывая широкую распространенность и использование статистических программных пакетов, является предлагаемый в нашей статье метод предварительной «очистки» выборки до нормального распределения с помощью нормированного отклонения, с последующим расчетом 90,0% доверительного интервала (ДИ) по 2,5 и 97,5 процентилям полученной выборки, что не противоречит рекомендациям IFCC и ГОСТ Р 53022.3-2008 «Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов» [14].

В настоящей работе для расчета РИ были применены оба метода с использованием амбулаторной базы данных лаборатории НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Пациенты, данные которых включены в исследование, были отобраны случайным образом, вне зависимости от их клинических характеристик и анамнеза.

Метод расчета РИ по Хоффману применялся после устранения выбросов данных по критериям Шовене. С помощью критерия Шовене устранялись результаты, для которых вероятность возникновения составляла менее 1/(2N), где N – количество измерений в базе данных и больше чем 4. После ликвидации выбросов, для каждого маркера были определены совокупные частоты встречающихся значений. По полученным совокупным частотам строился график кумулятивных частот с последующим построением аппроксимирующей регрессионной прямой на линейном участке графика. РИ определялся из уравнения линейной регрессии Y = α*Х + β, где α и β являются константами регрессионной прямой, а Х – значением процентиля популяционного интервала, что для расчета РИ составляет 2,5 и 97,5 процентилей.

В качестве альтернативного метода обработки базы данных для последующего расчета РИ с использованием рекомендаций IFCC и ГОСТ Р 53022.3-2008 был применен критерий выпада по нормированному отклонению исходя из того, что значения референтного интервала исследуемой выборки теоретически принадлежат к генеральной совокупности нормальных значений, которая, как известно, априори имеет нормальное распределение. Нормированное отклонение является безразмерной характеристикой отношения отклонения отдельной варианты от средней арифметической величины к стандартному отклонению. Для вариант, принадлежащих к изучаемой достаточно большой выборке, нормированное отклонение меньше двух (с вероятностью р = 0,95) : t < 2. В случае действия на варианту какого-либо фактора, она окажется за пределами указанного диапазона M ± 2S и ее нормированное отклонение будет равно или больше двух. Соответственно, значения за границами приемлемого интервала нормального распределения от минус 2 до 2 исключались из расчета РИ. Полученная после исключения выборка подвергалась повторной проверке до тех пор, пока все значения выборки не укладывались в указанный диапазон нормированного отклонения (рис. 1) [15].

Подход к расчетам референтных интервалов концентрации фетальных белков

Рисунок 1. Выражение кривой распределения Гаусса реальных значений в виде нормированного отклонения.

Мера неопределенности границ полученного альтернативным методом референтного интервала определялась в соответствии с рекомендациями ГОСТ Р 53022.3-2008 путем расчета 90,0% ДИ по формуле А ± 2,81S / √n, где А – значение границы референтного интервала, S – среднеквадратическое отклонение.

Лабораторные исследования. Определение уровня фетальных белков проводили в сыворотке крови на автоматическом анализаторе Elecsys 2010 (Roche, Япония) электрохемилюминесцентным методом с использованием реагентов фирмы Hitachi High-Technologies Corporation (Япония).

Статистический анализ. Статистическая обработка данных исследования была проведена с использованием программного обеспечения SPSS18.0, Microsoft Excel 2010 и Microsoft Access 2010. 

Референтные интервалы для альфа-фетопротеина

Выборка для расчета РИ для АФП включала 339 чел. – 135 мужчин (39,8%, 95,0% ДИ 34,7–45,1%) и 204 женщины (60,2%, 95,0% ДИ 54,9–65,3%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова 0,078, что очень близко к ненормальному распределению в соответствии с уровнем значимости, принятому в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 57,3 (95,0% ДИ 56,1–58,4) года и медианы, составившей 56 (Q 48–64) лет, минимум 40 лет, максимум 97 лет.

На рис. 2 и в табл. 1 представлены результаты частотного распределения значений АФП в полной выборке, использованной для расчета РИ. Выявлено ненормальное распределение значений АФП, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова (рKS) менее 0,001. Медиана значительно отличалась от среднего арифметического (3,6 мЕ/мл) и составила 2,69 (Q 1,78–4,28) мЕ/мл.

Подход к расчетам референтных интервалов концентрации фетальных белков

Рисунок 2. Гистограмма частотного распределения значений альфа-фетопротеина по полной выборке, использованной перед расчетом референтного интервала

Таблица 1

Одновыборочный критерий Колмогорова – Смирнова значений альфа-фетопротеина по полной выборке, использованной для расчета референтного интервала

Показатель

Альфа-фетопротеин (мЕ/мл)

N

339

Нормальные параметры1, 2

Среднее

3,60

Стд. отклонение

3,33

Разности экстремумов

Модуль

0,187

Положительные

0,187

Отрицательные

-0,178

Статистика Z Колмогорова – Смирнова

3,438

Асимпт. знч. (двухсторонняя)

0,000

1. Сравнение с нормальным распределением.

2. Оценивается по данным.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений АФП по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,038*Х + 0,783 (рис. 3). Согласно полученному уравнению, РИ для АФП составил 0,88–4,49 мЕ/мл.

АФПмЕ/мл

Подход к расчетам референтных интервалов концентрации фетальных белков

Кумулятивная процентная частота значения

Рисунок 3. График кумулятивных частот значений альфа-фетопротеина с линией регрессии, по которой получено уравнение для расчета референтного интервала

По выборке, полученной методом предварительной очистки с помощью нормированного отклонения после 14 повторений, РИ для АФП составил 0,59–3,78 мЕ/мл (табл. 2). Мера неопределенности нижней и верхней границ РИ составила для 2,5 процентиля 0,59 ± 0,15 (90,0% ДИ 0,44–0,74), для 97,5 процентиля – 3,78 ± 0,15 (90,0% ДИ 3,63–3,93). Объем выборки сократился до 242 чел., из них мужчин было 113 (46,7%, 95,0% ДИ 40,5–53,0%), женщин – 129 (53,3%, 95,0% ДИ 47,0–59,5%). Средний возраст составил 57,1 года (95,0% ДИ 55,7–58,5, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ АФП не показало статистически значимых различий как по доверительному интервалу значений, так и при использовании прямых методов сравнения, рst = 0,293. По значениям возраста отмечалось статистически значимое различие в сторону более высоких значений у женщин (рst = 0,044), однако значения средних и их 95,0% ДИ находились в одной возрастной группе (от 50 до 60 лет). РИ АФП у мужчин составил 0,58–3,78 мЕ/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,58 ± 0,22 (90,0% ДИ 0,36–0,80) мЕ/мл и для 97,5 процентиля 3,78 ± 0,22 (90,0% ДИ 3,56–4,0) мЕ/мл. Средний возраст мужчин составил 55,5 года (95,0% ДИ 53,5–57,5, минимум 40 лет, максимум 86 лет). РИ АФП у женщин составил 0,59–3,79 мЕ/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,59 ± 0,22 (90,0% ДИ 0,37–0,81) мЕ/мл и для 97,5 процентиля 3,79 ± 0,22 (90,0% ДИ 3,57–4,01) мЕ/мл. Средний возраст женщин составил 58,5 года (95,0% ДИ 56,5–60,5, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Референтные интервалы для раково-эмбрионального антигена

Выборка для расчета РИ РЭА составила 1390 чел., из них 340 мужчин (24,5%, 95,0% ДИ 22,2–26,8%) и 1050 женщин (75,5%, 95,0% ДИ 73,2–77,8%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001, что указывает на ненормальное распределение в соответствии с уровнем значимости, принятым в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 57,5 (57–58) лет, и медианы, составившей 57 (Q50-64) лет, минимум 40 и максимум 88 лет.

Для РЭА было выявлено ненормальное распределение значений, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001. Медиана значительно отличалась от средней (3,84 нг/мл) и составила 1,53 (Q 1,07–2,27) нг/мл.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений РЭА по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,02*Х + 0,545. Согласно полученному уравнению, РИ для РЭА составил 0,60–2,50 нг/мл.

По выборке, полученной методом предварительной очистки с помощью нормированного отклонения после 19 повторений, РИ для РЭА составил 0,58–2,07 нг/мл (табл. 2). Мера неопределенности границ РИ составила для 2,5 процентиля 0,58 ± 0,04 (90,0% ДИ 0,54–0,62), для 97,5 процентиля 2,07 ± 0,04 (90,0% ДИ 2,03–2,11). Объем выборки сократился до 940 чел., из них мужчин было 203 чел. (21,6%, 95,0% ДИ 19,0–24,3%), женщин – 737 чел. (78,4%, 95,0% ДИ 75,7–81,0%). Медиана значений возраста составила 56,0 лет (Q 50–64, рKS = 0,018, минимум 40 лет, максимум 88 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ РЭА показало статистически значимые различия при использовании прямых методов сравнения (рst = 0,007), но при интервальной оценке значений статистически значимых различий не выявлено. РИ РЭА у мужчин составил 0,57–2,10 нг/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,57 ± 0,08 (90,0% ДИ 0,49–0,65) нг/мл и для 97,5 процентиля 2,10 ± 0,08 (90,0% ДИ 2,02–2,18) нг/мл. Средний возраст мужчин составил 58 лет (95,0% ДИ 56,5–59,5, минимум 40 лет, максимум 75,9 лет). РИ РЭА у женщин составил 0,58–2,04 нг/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,58 ± 0,04 (90,0% ДИ 0,54–0,62) мЕ/мл и для 97,5 процентиля 2,04 ± 0,04 (90,0% ДИ 2,00–2,08) нг/мл. Средний возраст женщин составил 56,4 года (95,0% ДИ 55,7–57,1, минимум 40 лет, максимум 86 лет).

Референтные интервалы для СА 19-9

Выборка для расчета РИ для СА 19-9 составила 1273 чел., из них 300 мужчин (23,6%, 95,0% ДИ 21,3–25,9%), 973 женщины (76,4%, 95,0% ДИ 74,1–78,7%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001, что указывает на ненормальное распределение в соответствии с уровнем значимости, принятым в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 57 (56,4–57,6) лет, и медианы, составившей 56 (Q 49–64) лет, минимум 40 лет, максимум 97 лет.

Для СА 19-9 также было выявлено ненормальное распределение значений в обследуемой выборке пациентов, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001. Медиана значительно отличалась от среднего арифметического (21 ЕД/мл) и составила 7,68 (Q 5–12,4) ЕД/мл.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений СА 19-9 по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,116*Х + 2,043. Согласно полученному уравнению, РИ для СА 19-9 составил 2,33–13,4 ЕД/мл.

По выборке, полученной методом предварительной очистки данных с помощью нормированного отклонения после 26 повторений, РИ для СА 19-9 составил 3,56–10,1 ЕД/мл (табл. 2). Мера неопределенности границ РИ составила для 2,5% процентиля 3,56 ± 0,20 (90,0% ДИ 3,36–3,76), для 97,5% процентиля 10,1 ± 0,20 (90,0% ДИ 9,94–10,3). Объем выборки сократился до 726 чел., из них мужчин было 173 чел. (23,8%, 95,0% ДИ 20,8–27,0%), женщин – 553 чел. (76,2%, 95,0% ДИ 73,0–79,2%). Возраст по медиане составил 55 лет (Q 49–63, рKS < 0,001, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ СА 19-9 не показало статистически значимых различий как по доверительному интервалу значений, так и при использовании прямых методов сравнения, рst = 0,454. РИ СА 19-9 у мужчин составил 3,25–10,2 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 3,25 ± 0,41 (90,0% ДИ 2,84–3,66) Ед/мл и для 97,5 процентиля 10,2 ± 0,41 (90,0% ДИ 9,82–10,6) Ед/мл. Средний возраст мужчин составил 57,9 лет (95,0% ДИ 56,1–59,6, минимум 40 лет, максимум 81 год). РИ СА 19-9 у женщин составил 3,62–10,1 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 3,62 ± 0,23 (90,0% ДИ 3,39–3,85) Ед/мл и для 97,5 процентиля 10,1 ± 0,23 (90,0% ДИ 9,85–10,3) Ед/мл. Средний возраст женщин составил 56,0 лет (95,0% ДИ 55,1–56,9, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Референтные интервалы для СА 125

Выборка для расчета РИ для СА 125 составила 1524 чел., из них 18 мужчин (1,2%, 95,0% ДИ 0,7–1,79%), 1506 женщин (98,8%, 95,0% ДИ 98,2–99,3%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001, что указывает на ненормальное распределение в соответствии с уровнем значимости, принятым в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 53,7 (53,2–54,2) лет, и медианы, составившей 52 (Q 47–59) лет, минимум 40 лет, максимум 97 лет.

Было выявлено ненормальное распределение значений СА 125, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001. Медиана значительно отличалась от средней (27,4 ЕД/мл) и составила 14 (Q 9,92–21,5) ЕД/мл.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений СА 125 по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,16*Х + 5,885. Согласно полученному уравнению, РИ для СА 125 составил 6,29–21,5 ЕД/мл.

По выборке, полученной методом предварительной очистки с помощью нормированного отклонения после 29 повторений, РИ для СА 125 составил 5,87–16,7 ЕД/мл (табл. 2). Мера неопределенности границ РИ составила для 2,5% процентиля 5,87 ± 0,28 (90,0% ДИ 5,59–6,15), для 97,5% процентиля 16,7 ± 0,28 (90,0% ДИ 16,4–16,9). Объем выборки сократился до 932 чел., из них мужчин было 15 чел. (1,6%, 95,0%ДИ 0,89–2,53%), женщин – 917 чел. (98,4%, 95,0% ДИ 97,5–99,1%). Возраст по медиане составил 53 года (Q 48–60, рKS < 0,001, минимум 40 лет, максимум 85 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ СА 125 не показало статистически значимых различий как по доверительному интервалу значений, так и при использовании прямых методов сравнения, рst = 0,142. РИ СА 125 у мужчин составил 5,41–14,7 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 5,41 ± 2,18 (90,0% ДИ 3,23–7,59) Ед/мл и для 97,5 процентиля 14,7 ± 2,18 (90,0% ДИ 12,5–16,9) Ед/мл. Средний возраст мужчин составил 54,5 лет (95,0% ДИ 49,6–60,0, минимум 40 лет, максимум 80 лет). РИ СА 125 у женщин составил 5,88–16,70 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 5,88 ± 0,28 (90,0% ДИ 5,60–6,16) Ед/мл и для 97,5 процентиля 16,7 ± 0,28 (90,0% ДИ 16,4–17,0) Ед/мл. Средний возраст женщин составил 54,4 года (95,0% ДИ 53,9–55,0, минимум 40 лет, максимум 85 лет).

Референтные интервалы для СА 15-3

Выборка для расчета РИ для СА 15-3 составила 982 чел., из них 26 мужчин (2,6%, 95,0% ДИ 1,73–3,75%), 956 женщин (97,4%, 95,0% ДИ 96,3–98,3%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001, что указывает на ненормальное распределение в соответствии с уровнем значимости, принятым в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 54,6 (54,1–55,2) лет, и медианы, составившей 53,5 (Q 48–60) лет, минимум 40 лет, максимум 86 лет.

Выявлено ненормальное распределение значений СА 15-3, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001. Медиана значительно отличалась от средней (26,5 ЕД/мл) и составила 15,9 (Q 11,5–21,9) ЕД/мл.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений СА 15-3 по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,198*Х + 6,303. Согласно полученному уравнению, РИ для СА 15-3 составил 6,80–25,6 ЕД/мл.

По выборке, полученной методом предварительной очистки с помощью нормированного отклонения после 14 итераций, РИ для СА 15-3 составил 6,53–22,2 ЕД/мл (табл. 2). Мера неопределенности границ РИ составила для 2,5% процентиля 6,53 ± 0,46 (90,0% ДИ 6,07–6,99), для 97,5% процентиля 22,2 ± 0,46 (90,0% ДИ 21,7–22,7). Объем выборки сократился до 738 чел., из них мужчин было 20 чел. (2,7%, 95,0% ДИ 1,65–4,02%), женщин – 718 чел. (97,3%, 95,0% ДИ 96,0–98,4%). Возраст по медиане составил 53 года (Q 48–60, рKS < 0,001, минимум 40 лет, максимум 86 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ СА 15-3 не показало статистически значимых различий как по доверительному интервалу значений, так и при использовании прямых методов сравнения, рst = 0,334. РИ СА 15-3 у мужчин составил 8,13–21,5 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 8,13±2,70 (90,0% ДИ 5,43–10,83) Ед/мл и для 97,5 процентиля 21,5 ± 2,70 (90,0% ДИ 18,8–24,2) Ед/мл. Средний возраст мужчин составил 56,2 лет (95,0% ДИ 52,3–60,5, минимум 40 лет, максимум 80 лет).

РИ СА 15-3 у женщин составил 6,51–22,2 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 6,51 ± 0,47 (90,0% ДИ 6,04–6,98) Ед/мл и для 97,5 процентиля 22,2 ± 0,47 (90,0% ДИ 21,8–22,7) Ед/мл. Средний возраст женщин составил 54 года (95,0% ДИ 53,4–54,6, минимум 41 год, максимум 73 года).

Референтные интервалы для СА 72-4

Выборка для расчета РИ для СА 72-4 составила 197 чел., из них 48 мужчин (24,4%, 95,0% ДИ 18,6–30,6%), 149 женщин (75,6%, 95,0% ДИ 69,4–81,4%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова 0,034, что указывает на ненормальное распределение в соответствии с уровнем значимости, принятым в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 56,9 (55,4–58,4) лет, и медианы, составившей 55 (Q 50–62) лет, минимум 40 лет, максимум 97 лет.

Выявлено ненормальное распределение значений СА 72-4, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001. Медиана значительно отличалась от средней (4,59 ЕД/мл) и составила 1,51 (Q1,11–3,94) ЕД/мл.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений СА 72-4 по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,012*Х + 0,834. Согласно полученному уравнению, РИ для СА 72-4 составил 0,86–2,00 ЕД/мл.

По выборке, полученной методом предварительной очистки с помощью нормированного отклонения после 13 итераций, РИ для СА 72-4 составил 0,85–1,42 ЕД/мл (табл. 2). Мера неопределенности границ РИ составила для 2,5% процентиля 0,85 ± 0,05 (90,0% ДИ 0,80 – 0,90), для 97,5% процентиля 1,42 ± 0,05 (90,0% ДИ 1,37–1,47). Объем выборки сократился до 94 чел., из них мужчин было 26 чел. (27,7%, 95,0% ДИ 19,1–37,1%), женщин – 68 чел. (72,3%, 95,0% ДИ 62,9–80,9%). Возраст по средней составил 56,2 (54–58,3) года, по медиане – 55 лет (Q 48–60, рKS = 0,068, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ СА 72-4 не показало статистически значимых различий как по доверительному интервалу значений, так и при использовании прямых методов сравнения, рst= 0,216. РИ СА 72-4 у мужчин составил 0,85–1,42 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,85 ± 0,10 (90,0% ДИ 0,75–0,95) Ед/мл и для 97,5 процентиля 1,42 ± 0,10 (90,0% ДИ 1,32–1,52) Ед/мл. Средний возраст мужчин составил 55,9 лет (95,0% ДИ 52,3–60,3, минимум 43 года, максимум 81 год). РИ СА 72-4 у женщин составил 0,83–1,42 Ед/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,83 ± 0,05 (90,0% ДИ 0,78–0,88) Ед/мл и для 97,5 процентиля 1,42 ± 0,05 (90,0% ДИ 1,37–1,47) Ед/мл. Средний возраст женщин составил 56,3 лет (95,0% ДИ 53,8–59,0, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Референтные интервалы для CYFRA 21-1

Выборка для расчета РИ для CYFRA 21-1 составила 370 чел., из них 163 мужчины (44,1%, 95,0% ДИ 39,0–49,1%), 207 женщин (55,9%, 95,0% ДИ 50,9–61,0%). Статистическая значимость нормальности распределения значений возраста обследованных составила по критерию Колмогорова – Смирнова 0,002, что указывает на ненормальное распределение в соответствии с уровнем значимости, принятым в исследовании (α = 0,05). Поэтому меры центральной тенденции значений возраста представлены в виде среднего арифметического, составившего 58,1 (56,9–59,2) лет, и медианы, составившей 56 (Q 50–66) лет, минимум 40 лет, максимум 97 лет.

Выявлено ненормальное распределение значений CYFRA 21-1, статистическая значимость нормальности распределения составила по критерию Колмогорова – Смирнова менее 0,001. Медиана отличалась от средней (1,96 нг/мл) и составила 1,52 (Q 1,15–2,2) нг/мл.

В соответствии с методом Хоффмана, график кумулятивных частот значений CYFRA 21-1 по линейной части кривой позволил получить уравнение регрессии: Y = 0,018*Х + 0,646. Согласно полученному уравнению, РИ для CYFRA 21-1 составил 0,69–2,40 нг/мл.

По выборке, полученной методом предварительной очистки с помощью нормированного отклонения после 13 итераций, РИ для CYFRA 21-1 составил 0,63–2,00 нг/мл (табл. 2). Мера неопределенности границ РИ составила для 2,5% процентиля 0,63 ± 0,06 (90,0% ДИ 0,57–0,69), для 97,5% процентиля 2,00 ± 0,06 (90,0% ДИ 1,94–2,06). Объем выборки сократился до 257 чел., из них мужчин было 116 чел. (45,1%, 95,0% ДИ 39,1–51,2%), женщин – 141 чел. (54,9%, 95,0% ДИ 48,8–60,9%). Возраст по средней составил 59,9 (55,9–58,3) года, по медиане – 55 лет (Q 48–65, рKS = 0,011, минимум 40 лет, максимум 97 лет).

Гендерное сопоставление значений РИ CYFRA 21-1 не показало статистически значимых различий как по доверительному интервалу значений, так и при использовании прямых методов сравнения, рst = 0,700.

РИ CYFRA 21-1 у мужчин составил 0,61–1,97 нг/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,61 ± 0,09 (90,0% ДИ 0,53–0,70) нг/мл и для 97,5 процентиля 1,97 ± 0,09 (90,0% ДИ 1,88–2,06) нг/мл. Средний возраст мужчин составил 57 лет (95,0% ДИ 55,2–59,0, минимум 40 лет, максимум 77 лет). РИ CYFRA 21-1 у женщин составил 0,64–2,01 нг/мл с мерой неопределенности для 2,5 процентиля 0,64 ± 0,09 (90,0% ДИ 0,55–0,73) мЕ/мл и для 97,5 процентиля 2,01 ± 0,09 (90,0% ДИ 1,92–2,10) нг/мл. Средний возраст женщин составил 57 лет (95,0% ДИ 55,1–58,7, минимум 40 лет, максимум 79 лет).

Таблица 2

Значения концентрации фетальных белков в выборке, полученной методом предварительной очистки амбулаторной лабораторной базы данных с помощью нормированного отклонения

Показатель

АФП

РЭА

СА 19-9

СА 125

СА 15-3

СА 72-4

CYFRA 21-1

N

242

940

726

932

738

94

257

Среднее

2,17

1,31

6,67

11,16

14,36

1,14

1,36

Стд. ошибка среднего

0,050

0,010

0,070

0,100

0,160

0,017

0,020

Стд. отклонение

0,85

0,42

1,90

3,03

4,44

0,17

0,37

Минимум

0,52

0,50

2,99

5,25

5,69

0,81

0,60

Максимум

3,82

2,13

10,34

17,07

22,99

1,43

2,04

Процентили

2,5%

0,44

0,54

3,36

5,59

6,07

0,80

0,57

НГ РИ (2,5)

0,59

0,58

3,56

5,87

6,53

0,85

0,63

97,5%

0,74

0,62

3,76

6,15

6,99

0,90

0,69

25

1,49

1,00

5,12

8,74

10,84

1,01

1,04

50

2,10

1,32

6,56

10,93

14,54

1,11

1,30

75

2,82

1,63

8,14

13,62

17,85

1,28

1,62

2,5%

3,63

2,03

9,94

16,37

21,74

1,37

1,94

ВГ РИ (97,5)

3,78

2,07

10,14

16,65

22,20

1,42

2,00

97,5%

3,93

2,11

10,34

16,93

22,66

1,47

2,06

РИ концентрации фетальных белков, полученные в настоящей работе методами с использованием высокочувствительной электрохеми-люминесцентной технологии на современном высокотехнологичном оборудовании, отличаются от предложенных в аннотациях к наборам реагентов – интервальный диапазон оказался более узким. В свою очередь, минимальные и максимальные пределы РИ сдвинуты в сторону больших значений при использовании метода Хоффмана (табл. 3). Обращает также на себя внимание тот факт, что значения медиан и межквартильных размахов по полной выборке, полученной из амбулаторной лабораторной базы, по большинству маркеров находятся в референтных пределах, выведенных с помощью обеих методик расчета. Это подтверждает мнение многих исследователей о том, что в амбулаторных базах данных доля практически здоровых лиц близка к 50,0% [12].

Таблица 3

Сравнение интервальных оценок фетальных белков

Маркер

Полная выборка

Метод Хоффмана

IFCC, после итераций нормирования

Альфа-фетопротеин, мЕ/мл

2,69 (Q 1,78–4,28)

N = 339

0,88–4,49

0,59–3,78

N = 242

Раково-эмбриональный антиген, нг/мл

1,53 (Q 1,07–2,27)

N = 1390

0,60–2,50

0,58–2,07

N = 940

СА 19-9, ЕД/мл

7,68 (Q 5–12,4)

N = 1273

2,33–13,4

3,56–10,1

N = 726

СА 125, ЕД/мл

14 (Q 9,92–21,5)

N = 1524

6,29–21,5

5,87–16,7

N = 932

Са 15-3, ЕД/мл

15,9 (Q 11,5–21,9)

N = 982

6,80–25,6

6,53–22,2

N = 738

Са 72-4, ЕД/мл

1,51 (Q 1,11–3,94)

N = 197

0,86–2,00

0,85–1,42

N = 94

CYFRA 21-1, нг/мл

1,52 (Q 1,15–2,2)

N = 370

0,69–2,40

0,63–2,00

N = 257

Таким образом, РИ фетальных белков при использовании высокочувствительной электрохемилюминесцентной технологии для определения их концентрации, рассчитанные методом Хоффмана и после итераций нормирования всей амбулаторной лабораторной базы данных методом расчета, рекомендуемым IFCC и ГОСТ Р 53022.3-2008, имеют более узкий диапазон значений, чем предлагаемые РИ. РИ, предложенные в настоящей работе, рекомендуется использовать при оценке активности базовых патогенетических процессов повреждения и регенерации тканей у пациентов с незлокачественными заболеваниями. Косвенный метод расчета РИ с использованием всей имеющейся в наличии лабораторной базы данных, полученных для амбулаторных пациентов после итераций нормирования, может быть применен для определения РИ любых других лабораторных показателей, используемых в клинической практике.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×