Генетические полиморфизмы и риск развития некоторых мультифакторных заболеваний

695

При изучении генетической предрасположенности к мультифакторным заболеваниям объектом клинического исследования часто являются уже известные полиморфные локусы в геноме человека (генетические полиморфизмы). 

Наследственные факторы играют важную роль в возникновении практически всех заболеваний человека – сердечно-сосудистых, эндокринных, аутоиммунных, онкологических, некоторых инфекционных болезней и т. д.

Наиболее распространенными являются мультифакторные заболевания, обусловленные комбинированным действием неблагоприятных факторов окружающей среды и многочисленных генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию.

К генетическим факторам риска мультифакторного заболевания относят полиморфные участки генома, имеющие определенную степень ассоциации с проявлением заболевания. Генетические факторы риска могут иметь самостоятельную значимость, но чаще их вклад в риск развития мультифакторного заболевания рассматривается с учетом индивидуальных физиологических и биохимических характеристик пациента, этнической принадлежности в совокупности с оценкой внешних средовых факторов риска.

При комплексной оценке генетического риска мультифакторного заболевания следует учитывать, что отдельный полиморфизм часто не имеет выраженного самостоятельного фенотипического проявления, а лишь является одним из факторов риска развития болезни. Часто используемой характеристикой вклада полиморфного аллеля в развитие мультифакторного заболевания является значение показателя «отношение шансов» (odds ratio, OR), рассчитываемое в исследованиях «случай – контроль» как отношение частоты встречаемости полиморфного аллеля в группе пациентов к частоте встречаемости того же аллеля в здоровой контрольной группе.

При значении OR>1 носительство исследуемого полиморфного аллеля увеличивает риск возникновения заболевания, ОR<1 позволяет говорить о снижении риска заболевания (протективном эффекте полиморфизма) по сравнению с контрольной группой.

Наиболее часто встречающимися генетическими полиморфизмами являются однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide polymorphism, SNP). В отличие от мутаций, однонуклеотидными полиморфизмами принято считать замены в геноме, встречающиеся с частотой не менее 1% в популяции. При обозначении однонуклеотидного полиморфизма первой буквой принято обозначать нуклеотид, соответствующий аллелю дикого типа, цифрой обозначают его положение в кодирующей последовательности гена или промоторной области (в этом случае перед цифрой стоит «–»), второй буквой – полиморфный нуклеотид минорного аллеля.

Если однонуклеотидный полиморфизм приводит к аминокислотной замене, то в его обозначении может быть использовано однобуквенное значение аминокислот, соответствующих аллелю дикого типа и минорному полиморфному аллелю, а цифра в таком варианте обозначения соответствует положению в аминокислотной последовательности белка.

Удобным биоинформационным онлайн ресурсом, предназначенным для поиска и анализа информации об описанных генетических полиморфизмах человека и их ассоциациях с заболеваниями, является портал Национального центра биотехнологической информации (США) – NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/), содержащий базу данных OMIM о заболеваниях и генетических полиморфизмах и постоянно обновляемую базу данных научных публикаций – PubMed.

Каждый SNP имеет свой идентификационный номер (rs-обозначение), который позволяет однозначным образом сопоставлять информацию о том или ином полиморфном локусе, полученную в независимых исследованиях и содержащуюся в различных базах данных.

При изучении генетической предрасположенности к мультифакторным заболеваниям, объектом клинического исследования часто являются уже известные полиморфные локусы в геноме человека (генетические полиморфизмы), вовлеченные в патогенез заболевания, или генетические локусы, которые по данным популяционных исследований ассоциированы с риском возникновения заболевания.

Применение анализа, основанного на полногеномном скрининге ассоциаций (Genome-wide association study), позволяет провести одновременное исследование ассоциаций большого количества SNP с изучаемым мультифакторым заболеванием, не имея предварительной информации о возможной связи между определенными полиморфными локусами генома и их фенотипическими и патологическими проявлениями.

Генотипирование клинически значимых однонуклеотидных полиморфизмов является важной задачей профилактической медицины, поскольку позволяет выявлять лиц с высоким риском развития мультифакторного заболевания до клинического проявления симптомов и провести эффективную целенаправленную профилактику, а также, в ряде случаев, сделать прогноз течения болезни, развития осложнений и эффективности применения лекарственных препаратов.

Генетическая предрасположенность к развитию мультифакторных заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания

Генетические полиморфизмы и риск развития некоторых мультифакторных заболеванийСердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения. В структуре сердечно-сосудистой патологии артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) занимают главенствующее место. В 2008 г. от ССЗ умерло 17,3 млн чел., что составило 30% всех смертей в мире.

В документах, разработанных и опубликованных авторитетными международными и национальными профессиональными организациями, определены основные факторы риска ССЗ, которые разделяют на немодифицируемые и модифицируемые. К немодифицируемым относятся наследственная предрасположенность, возраст, мужской пол. Модифицируемые факторы – наличие некоторых заболеваний и патологических состояний (гипертония, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, ожирение), а также особенности образа жизни (табакокурение, гиподинамия).

В патогенезе мультифакторных ССЗ (ИБС, АГ) немаловажную роль играют атеросклеротические процессы, развитию которых во многом способствуют нарушения липидного обмена. Поэтому при анализе генетического риска развития ИБС и АГ важно оценивать генетические полиморфизмы, влияющие на риск развития нарушений липидного обмена.

Рекомендовать провести оценку генетических рисков развития ССЗ (нарушений липидного обмена, АГ, ИБС) следует лицам, имеющим не менее двух родственников первой степени родства, страдающих ССЗ. Результаты этих исследований могут помочь в разработке необходимой профилактической программы, учитывающей модифицируемые факторы риска, а также повысить эффективность лечения.

Определение генетически опосредованного риска нарушений липидного обмена

Для оценки генетически опосредованного риска развития нарушений липидного обмена исследуются полиморфизмы следующих генов.

Ген APOB

кодирует основной апопротеин ЛПОНП и ЛПНП – apo B-100, являющийся лигандом ЛПНП-рецептора. Полиморфизм R3500Q (rs5742904), вызванный заменой G на А в 10708-м положении нуклеотидной последовательности, приводит к синтезу белка, связывание которого с ЛПНП-рецептором снижено. Это заболевание носит название наследственный дефект апо В (НДВ).

Снижение связывания частицы ЛПНП с рецептором – единый механизм нарушения липидного обмена для НДВ и семейной гиперхолестеринемии (СГХС), моногенного заболевания, обусловленного генетическим дефектом ЛПНП-рецептора. Клиническим проявлением обоих заболеваний, наряду с гиперхолестеринемией, является раннее развитие ИБС. Полагают, что клинические проявления НДВ мягче, чем у СГХС, однако и при СГХС также уже в детстве отмечают гиперхолестеринемию и наличие ранних случаев ИБС.

Популяционная частота распространения гетерозигот R3500Q составляет 0,09–0,40%. Гетерозиготные носители полиморфизма R3500Q значительно чаще встречаются среди больных ИБС по сравнению с общей популяцией.

Ген APOE

кодирует апопротеин Е (aпo E) – один из наиболее метаболически активных апопротеинов, входящий в состав липопротеинов нескольких классов (хиломикронов, ЛПОНП, ЛПВП). Апо Е является лигандом как для апо Е-рецепторов на мембране гепатоцитов, осуществляющих «прямой» захват ремнантов хиломикронов и ЛПОНП, так и для рецепторов к ЛПНП (апо В, Е-рецепторы), и, следовательно, участвует в удалении названных липопротеинов клетками печени и периферических тканей. Два полиморфизма Т/С с rs429358 и rs7412 формируют три аллельных варианта APOE (таблица 1): е2 (частота 0,1), е3 (аллель дикого типа, частота 0,72–0,85;), е4 (частота – 0,08–0,14), обуславливающих наличие трех изоформ белка – «нормальную» Е3 и две мутантных – Е2 и Е4.

Таблица 1.

Обозначение аллелей APOE

Аллель

rs429358

rs7412

ε2

T

T

ε3

T

C

ε4

C

C

В исследованиях in vitro показано, что изоформы апо Е отличаются степенью аффинности к рецепторам апо Е. У пациентов с изоформой Е2, вследствие уменьшения аффинности, связывание апо Е с рецептором ремнантов и захват ремнантов печенью снижены. Гомозиготное (е2/е2), а во многих случаях и гетерозиготное (е2/е3 или е2/е4) носительство сопровождаются развитием семейной дис-b-липопротеинемии (III тип гиперлипопротеидемии). Апо Е4 обладает наибольшей аффинностью к апо Е-рецепторам ремнантов, вследствие чего усиливается захват ремнантов хиломикронов и ЛПОНП печенью, и катаболизм апо Е4 происходит быстрее, чем апо Е3.

В популяционных исследованиях показано, что разные фенотипы апо Е ассоциированы с разным содержанием холестерина ЛПНП и апо В в крови. У лиц с аллелем е2 концентрация холестерина и апо В на 10% ниже, чем в среднем в популяции, а у лиц с аллелем е4 – на 5% выше. Вследствие значительной распространенности аллелей апо Е в популяции, полиморфизм апо Е является одной из генетических детерминант уровня холестерина в популяции.

По сравнению с обладателями генотипа е3/е3, у носителей аллеля е2 риск развития ИБС понижен на 20%, а у носителей аллеля е4 этот риск несколько повышен (OR = 1,42). У курящих носителей аллеля е2 OR составляет 1,45, у гомозигот е3 – 2,25, и у носителей аллеля е4 – 2,37. У курящих женщин с аллелем е4 риск развития ИБС возрастает в 3,62 раза.

Ген APOC3

кодирует апопротеин апo C-III, входящий в состав ЛПОНП, ЛПВП и хиломикронов. Многочисленные данные указывают на влияние апо С-III на уровень триглицеридов в крови. В in vitro экспериментах установлено, что апо С-III ингибирует гидролиз триглицеридов, активатором которого является апо С-II. В эпидемиологических исследованиях получены данные, указывающие на взаимосвязь уровня апо С-III и гипертриглицеридемии.

Полиморфизмы Т455С (rs2854116, частота минорного аллеля – 0,30–0,35), С-482Т (rs2854117, частота минорного аллеля – 0,20–0,25) и С3238G (rs5128, частота минорного аллеля – 0,10) ассоциированы с нарушением липидного обмена – повышенным уровнем апо C-III и триглицеридов.

У гомозиготных носителей аллеля 455С риск развития ИБС увеличен в 2,5 раза. Гаплотипы 3238G, 455C и −482T увеличивают риск возникновения ИМ в 1,27 раза.

Выявлена ассоциация полиморфизмов C-482T и T455C с метаболическим синдромом. У носителей аллелей 455С и −482Т нарушена регуляция экспрессии гена APOC3. У носителей аллеля 455С риск развития метаболического синдрома возрастает в 3,6 раза, а у носителей аллеля −482Т – в 4,3 раза. У гомо- и гетерозигот по аллелю 455С при развитии метаболического синдрома существенно возрастает риск ИБС (OR = 4,26 и OR = 8,12, соответственно).

Ген LPL

кодирует фермент липопротеинлипазу (ЛПЛ), осуществляющую гидролиз триглицеридов в хиломикронах и ЛПОНП. Полиморфизм Asn291Ser(A>G) (rs268, частота минорного аллеля в европейской популяции – 0,05) вызывает изменения в структуре ЛПЛ, приводящие к понижению ферментативной активности. Аллель 291Ser ассоциирован с увеличением риска развития ИБС, в особенности у женщин. Кроме того, у женщин аллель 291Ser ассоциирован с риском ишемической болезни головного мозга (OR = 4,1) и ее сочетания с каротидным стенозом (OR = 1,7).

Полиморфизм Ser447Ter(С>G) (rs328, частота минорного аллеля в европейской популяции – 0,20) локализован на С-конце белка вне каталитического сайта. У носителей аллеля 477Ter наблюдается понижение уровня триглицеридов и общего холестерина крови и повышение концентрации холестерина ЛПВП. Носительство аллеля 477Ter ассоциировано со снижением риска развития ИБС (RR = 0,74), ишемического (OR = 0,87) и атеротромботического инсульта (OR = 0,44).

Ген PCSK9

кодирует субтилизин/кексин подобную пропротеин конвертазу типа 9 – сериновую протеазу, вовлеченную в деградацию ЛПНП-рецептора в лизосомах. Снижение количества рецепторов к ЛПНП приводит к повышению уровня холестерина ЛПНП. Данные двух полногеномных исследований ассоциаций указывают на связь однонуклеотидного полиморфизма T>C (rs11206510, частота аллеля Т, который является аллелем риска, – 0,80) с повышенным уровнем холестерина ЛПНП, риском развития ИБС и риском раннего инфаркта миокарда (OR =1,15).

Ген ABCA1

кодирует белок, принадлежащий к суперсемейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров. Белки этого семейства участвуют в трансмембранном переносе разнообразных молекул с использованием энергии АТФ. При снижении активности ABCA1 in vitro отмечено нарушение процесса обратного транспорта холестерина. Полиморфизм R219K (G > A) (rs2230806, частота минорного аллеля – 0,46) является протективным в отношении развития атеросклеротических процессов и ИБС.

Выявлена связь носительства аллеля К со снижением риска развития ИБС, низким уровнем триглицеридов крови и высоким уровнем холестерина ЛПВП [Ma XY, 2011]. Протективный эффект аллеля К в отношении развития атеросклеротического процесса подавляется курением. Только у некурящих людей аллель К ассоциирован с низкой толщиной комплекса интима-медиа сонной артерии (Р = 0,001) и пониженным риском увеличения размера атеросклеротической бляшки (OR = 0,47).

Определение генетически опосредованного риска развития артериальной гипертензии

Для выявления генетически опосредованного риска развития АГ исследуются полиморфизмы следующих генов.

Ген ACE

кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), компонент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис. 2), регулирующей артериальное давление. Полиморфизм D/I (rs4646994, частота инсерционного аллеля – 0,40) – делеция 289 пар нуклеотидов в 16-м интроне, влияет на количество продуцируемого фермента.

Отмечается почти двукратное повышение уровня АПФ плазмы у гомозиготных носителей делеции D/D по сравнению с гомозиготными носителями I/I. Ряд исследований указывает на влияние полиморфизма D/I в гене ACE на развитие АГ. Показана ассоциация генотипа DD с риском развития АГ (OR = 1,56) и ее проявлениями.

Ген ADRB2

кодирует β2-адренорецептор, который задействован в функционировании симпато-адреналовой системы. Данный тип рецептора опосредует расслабление гладких мышц (вазодилятацию, бронходилятацию, расслабление мышц матки), а также гликогенолиз. β2-адренорецептор участвует в регуляции сократительной способности сердечной мышцы и частоты сердечных сокращений.

Полиморфизм Arg16Gly (A46G) (rs1042713, частота минорного аллеля – 0,39) понижает чувствительность рецептора к лигандам и уменьшает гипотензивный эффект β2-адреноблокаторов. Показатель отношения шансов риска развития гипертонии у носителей генотипа 16Gly/16Gly в этнически смешанной группе оценен как 1,48. Анализ родословных выявил связь уровня давления с полиморфизмом Arg16Gly. У женщин носительство гетерозиготы Thr164Ile/Gly16Arg в гене ADRB2 повышает риск увеличения кровяного давления (OR = 3,19).

Комбинация полиморфизмов Arg16Gly и Glu298Asp в генах ADRB2 и NOS3 значительно увеличивает риск развития АГ у людей средних лет и пожилых. Риск развития АГ у носителей генотипа Gly/Gly в гене ADRB2 по сравнению с носителями генотипов Arg/Arg и Arg/Gly составил 2,87. У носителей генотипа Glu/Glu в гене NOS3 по сравнению с обладателями генотипов Asp/Asp и Asp/Glu этот риск увеличен в 2,79 раза.

Однако при составном генотипе Gly/Gly гена ADRB2 и Glu/Glu гена NOS3 риск развития АГ возрастает в 7,64 раза по сравнению с носителями составных генотипов Arg/Arg и Arg/Gly в гене ADRB2 и Asp/Asp и Asp/Glu в гене NOS3.

Ген AGT

кодирует белок ангиотензиноген − предшественник ангиотензина II, который обладает прямым вазоконстрикторным действием и стимулирует секрецию альдостерона. Однонуклеотидные полиморфизмы T174M (rs4762, частота минорного аллеля – 0,12) и M235T (rs699, частота минорного аллеля – 0,35–0,45) приводят к изменению концентрации ангиотензиногена в крови. У гомозиготных носителей аллеля 235Т уровень ангиотензиногена в плазме крови по сравнению с гомозиготными носителями аллеля 235М повышен на 20%.

Мета-анализ подтвердил количественную ассоциацию аллеля 235Т с концентрацией ангиотензина в плазме. Исследования, проведенные в России, выявили ассоциацию генотипа ТМ полиморфизма Т174М с повышенным риском развития АГ у людей старше 45 лет. Частота генотипа ТМ у пациентов с АГ, развившейся после 45 лет, значительно выше, чем частота данного генотипа среди людей того же возраста без признаков ССЗ (52% против 11% у русских; 45% против 16% у татар).

Ген AGTR1

кодирует рецептор 1 к ангиотензину II. Полиморфизм A1166C (rs5186, частота минорного аллеля – 0,19–0,31) располагается в 3’-нетранслируемой области гена AGTR1. Полиморфизм приводит к изменению ответа рецептора на действие ангиотензина II, предположительно за счет изменения стабильности мРНК рецептора и влияния на уровень его транскрипции. Риск развития АГ у носителей генотипа СС по сравнению с носителями генотипов АА и АС оценен как 7,3.

Ген eNOS

кодирует эндотелиальную изоформу синтазы оксида азота. Фермент регулирует синтез эндотелиального гипотензивного фактора – оксида азота, участвующего в расслаблении гладкомышечной мускулатуры. Аллельные варианты гена eNOS ассоциированы с низкой концентрацией оксида азота в плазме крови и пониженной сосудистой реактивностью.

Полиморфизм G894T (Glu298Asp) (rs1799983, частота минорного аллеля – 0,34) в 7-м экзоне этого гена приводит к снижению уровня фермента в крови. Мета-анализ выявил увеличение риска развития гипертонии на 16% у носителей аллеля 894T по сравнению с носителями аллеля 894G. Выявлена ассоциация гаплотипа −786C-4b-298Asp с гипертензией.

Определение генетически опосредованного риска развития ишемической болезни сердца

Для выявления генетически опосредованного риска развития ИБС исследуются полиморфизмы следующих генов.

Ген AMPD1

кодирует фермент аденозинмонофосфатдезаминазу, вовлеченную во внутриклеточный метаболизм аденозина. Полиморфизм С34Т (rs17602729, частота минорного аллеля – 0,10–0,15) приводит к образованию стоп-кодона и преждевременному окончанию трансляции с формированием функционально неактивного белка. У гомозиготных носителей генотипа ТТ наблюдается резкое снижение активности фермента, в результате чего концентрация аденозина возрастает.

Такое состояние в условиях ишемии приводит к вазодилятации и уменьшению ишемического повреждения. У больных с ангиографически подтвержденным диагнозом ИБС носительство мутантного аллеля Т является независимым фактором снижения риска смерти от ССЗ (ОR = 0,36). Редкий аллель Т можно рассматривать как один из положительных прогностических факторов течения ИБС.

Ген APOE

аллель е4 повышает риск ИБС (см. «Определение генетически опосредованного риска нарушений липидного обмена»).

Несколько полиморфизмов, ассоциированных с развитием ИБС, идентифицированы в локусе 9р21. Полиморфизм rs1333049 G>С (частота минорного аллеля – 0,49) расположен в области локализации двух генов – CDKN2A и CDKN2B. Оба гена кодируют белки-супрессоры опухолей, участвующие в регуляции клеточного цикла, дифференцировке и клеточной смерти. Установлено, что каждый аллель С полиморфизма повышает риск развития ИМ на 29% [44] и увеличивает риск развития ИБС (OR = 1,29 на каждую копию аллеля).

Ген APOС3

полиморфизм Т455С (rs2854116, частота минорного аллеля – 0,30–0,35), аллель 445С повышает риск ИБС (см. «Определение генетически опосредованного риска нарушений липидного обмена»).

Ген HIF1A

кодирует фактор 1, индуцируемый гипоксией. Этот белок активирует транскрипцию более 40 генов, включая ответственные за выработку эритропоэтина, транспорт глюкозы, ростовой фактор сосудов, и других генов, продукты которых повышают доставку кислорода и облегчают адаптацию к условиям нехватки кислорода. Полиморфизм P582S (rs11549465, частота аллеля Т – 0,10) ассоциирован с риском возникновения осложнений при ИБС вследствие снижения развития коллатерального кровоснабжения.

 Ген MMP3

кодирует матриксную металлопротеиназу 3, продуцируемую в основном клетками соединительной ткани. Совместно с другими металлопротеиназами этот фермент осуществляет деградацию внеклеточного матрикса. Однонуклеотидный инсерционный полиморфизм rs3025058 5А>6А (частота минорного аллеля – 0,33) характеризуется вставкой дополнительного нуклеотида в промоторной области гена.

Гомозиготный генотип 6А/6А ассоциирован с увеличенным риском развития ИБС (OR = 3,02), при этом среди курящих индивидуумов риск выше, чем среди некурящих (OR = 4,01).

Определение генетически опосредованного риска нарушений в системе свертывания крови

Наиболее распространенной генетически обусловленной патологией свертывающей системы крови является склонность к повышенному тромбообразованию (тромбофилия), которая может быть связана с полиморфизмами в генах, кодирующих факторы свертывания (плазматические, тромбоцитарные или тканевые).

Для выявления генетически опосредованного риска развития нарушения свертывания крови исследуются полиморфизмы следующих генов, кодирующих плазматические факторы.

Генетически обусловленная патология - тромбообразованиеПолиморфизм G1691A в гене F5, кодирующем коагуляционный фактор 5 (F5 мутация Лейден,rs6025, усредненная частота в популяции европеоидов – 0,05, у европеоидов России – 0,026), приводит к аминокислотной замене R506Q и вызывает инактивацию одного из трех сайтов расщепления F5a активированным протеином С. Наличие F5 Лейден аллеля приводит к замедлению инактивации F5a протеином С и, как следствие, образованию тромбина в большем количестве, что обуславливает гиперкоагуляцию.

Однонуклеотидный полиморфизм G20210A в гене F2 протромбина находится в нетранслируемой области гена (rs1799963​, усредненная частота в популяции европеоидов – 0,011, у европеоидов России – 0,017). В гетерозиготном состоянии полиморфизм G20210A приводит к увеличению концентрации протромбина на 30%, а в гомозиготном – на 70%.

Оба полиморфизма являются наследуемыми факторами риска развития венозных тромбозов. Полиморфный аллель F5 Лейден в гетерозиготном и гомозиготном состоянии повышает риск развития идиопатической венозной тромбоэмболии (ИВТЭ) в 3,49 и 17,84 раза соответственно. Для гетерозиготных носителей обеих мутаций (F5 Лейден и протромбин 20210 G>A) риск повторных ИВТЭ значительно увеличен (OR = 6,69).

Развитие венозных тромбоэмболий является одним из опасных осложнений при применении гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии. Применение оральных контрацептивов при наличии полиморфных вариантов G20210A протромбина или F5 Лейден увеличивает риск идиопатической венозной тромбоэмболии. Заместительная гормональная терапия в период постменопаузы многократно увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен у носительниц аллеля F5 Лейден (OR = 17,1).

Частым проявлением полиморфизма F5 Лейден являются патологии беременности. В ходе мета-анализа выявлена достоверная ассоциация носительства аллеля F5 Лейден с ранним (OR = 2,01) и поздним (OR = 7,83) привычным невынашиванием беременности, а также с невынашиванием беременности в поздние сроки (ОR = 3,26).

Полиморфизмы G20210A в гене протромбина и F5 Лейден повышают риск развития ишемического инсульта. Результаты мета-анализа демонстрируют достоверную ассоциацию риска инсульта с носительством аллеля F5 Лейден (OR = 1,43) и аллеля А полиморфизма G20210A протромбина (OR = 1,57).

Ген F7

кодирует коагуляционный фактор VII. Однонуклеотидный полиморфизм G10976A приводит к аминокислотной замене R353Q (rs6046, частота минорного аллеля – 0,12). Есть данные о том, что полиморфизм R353Q связан с уменьшением концентрации плазменного фактора VII. У больных атеросклерозом с генотипом QQ уровень активированного фактора VII снижен на 72% по сравнению с носителями генотипа дикого типа RR. Показано, что у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов аллель Q в гетерозиготном генотипе является протективным в отношении развития ИМ. Выявлен пониженный риск развития ИБС у носителей аллеля Q по сравнению с аллелем R (OR = 0,70).

Ген FGB

кодирует β-цепь фибриногена. Полиморфизм –455G>A располагается в промоторной области гена (rs1800790, частота минорного аллеля – 0,20). Аллель А ассоциирован с повышенным уровнем фибриногена в крови. Повышенное содержание фибриногена в крови увеличивает риск ИБС, тромбообразования, возникновения инсультов и развития сосудистых патологий. При гомозиготном генотипе АА риск ишемического инсульта увеличен. Множественное поражение церебральных сосудов при ишемическом инсульте (три и более лакунарных инфаркта) ассоциировано с генотипом АА (OR = 2,57), причем курение и АГ усиливают ассоциацию (OR = 2,67 и OR = 4,24 соответственно).

 Ген SERPINE1 (PAI-1)

кодирует ингибитор активатора плазминогена 1. Основная роль PAI-1 в регуляции фибринолиза заключается в ингибировании активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Инсерционно/делеционный полиморфизм –675 (5G/4G) в промоторной области гена (rs1799768, частота минорного аллеля – 0,53) ассоциирован с повышенным уровнем PAI-1 в крови и, следовательно, с более выраженным эффектом ингибирования фибринолиза. Генотип 4G/4G является фактором риска развития тромбозов (OR = 1,7), особенно тромбозов портальных вен (OR = 10). С генотипом 4G/4G ассоциирована наследственная предрасположенность к ИБС.

Аллель 4G является фактором риска развития сепсиса и вызванного им диссеминированного внутрисосудистого свертывания (OR = 2,23 для генотипа 4G/4G), смертельного исхода при тяжелых травмах, летального исхода при септическом шоке, вызванном пневмонией (OR = 6 для генотипа 4G/4G) и менингококковой инфекцией (OR = 2,6 для аллеля 4G).

В генах, кодирующих тромбоцитарные факторы системы свертывания крови, исследуют следующие полиморфизмы, способствующие развитию гиперкоагуляционного состояния.

Ген GP1BA

кодирует α-полипептид тромбоцитарного гликопротеина 1bα (GP1bα). Полиморфизм −5T>C в нетранслируемой области гена (rs2243093, частота минорного аллеля – 0,13) ассоциирован с повышенным уровнем экспрессии тромбоцитами GP1bα, а также с увеличенным риском острого коронарного синдрома. Связь полиморфизма −5T>C c острым коронарным синдромом подтверждена рядом исследований.

При анализе ангиографически подтвержденных случаев ИБС выявлена ассоциация аллеля −5С с повышенным риском развития острого коронарного синдрома, а также установлена предикторная роль аллеля в развитии осложнений после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики.

Анализ случаев нестабильного коронарного синдрома выявил количественную ассоциацию −5С аллеля с риском последующего развития инфаркта миокарда. У женщин в постменопаузе, больных ИБС и принимающих заместительную гормональную терапию, генотип 5ТТ увеличивает риск острых проявлений ИБС на 16%, а генотип ТС+СС – снижает риск подобных проявлений на 46%.

 Полиморфизм Thr145Met (тромбоцитарный аллоантиген HPA-2, rs6065, частота минорного аллеля – 0,12) влияет на структуру гликопротеина 1bα. Аллель 145Met является фактором риска развития артериального тромбоза и ассоциирован с повышенным риском развития ССЗ. У женщин моложе 45 лет аллель 145Met ассоциирован с повышенным риском развития ишемического инсульта (для гомозиготных носителей 145Met OR = 10,36).

В результате мета-анализа данных о взаимосвязи полиморфизма Thr145Met с ишемическим инсультом установлено, что генотип Меt/Met повышает риск развития заболевания (ОR = 2,0). Полиморфизм Thr145Met ассоциирован со случаями внезапной смерти от ССЗ.

Ген ITGB3

кодирует субъединицу GPIIIa тромбоцитарного рецептора GPIIb-IIIa. Этот рецептор взаимодействует с фибриногеном, фактором фон Виллебранда, витронектином, участвуя в связывании тромбоцитов, а также с внеклеточным матриксом стенки кровеносного сосуда, тем самым облегчая агрегацию тромбоцитов в процессе тромбообразования.

Полиморфизм Т1565С приводит к аминокислотной замене L33P и конформационным изменениям в сайте связывания фибриногена (rs5918, частота минорного аллеля – 0,10–0,15). Аллель 33P (1565C) имеет еще два распространенных обозначения: PlA2 и HPA-1b (по названию тромбоцитарного антигена, вариабельность которого данный полиморфизм обуславливает).

Выявлена ассоциация аллеля 33P с повышенным риском разрыва и нарушения целостности атеросклеротической бляшки. У больных с диагностированным атеросклерозом аллель 33P ассоциирован с повышенным риском протромботического состояния, характеризующегося увеличением уровня экспрессируемого тромбоцитами Р-селектина, связанным с усилением процесса активации тромбоцитов, а также со снижением толщины фиброзного покрова бляшки.

Выявлена ассоциация аллеля 33P с развитием ИБС у людей моложе 60 лет. Инфаркт миокарда у больных ИБС, обладающих аллелем 33P, возникает почти в 5 раз чаще, необходимость в повторной реваскуляризации – в 2 раза чаще, а случаи остановки сердца – в 9 раз чаще по сравнению с больными, не несущими аллеля риска.

Полиморфизмы в генах фолатного цикла

Фолатный цикл – комплекс ферментативных реакций, обеспечивающих процесс реметилирования при образовании эссенциальной аминокислоты метионина из гомоцистеина, в котором производные фолиевой кислоты участвуют в качестве коферментов. В случае недостаточности фолиевой кислоты или изменений функций ферментов фолатного цикла, в т. ч. генетически обусловленных, наблюдают нарушение внутриклеточных процессов метилирования, необходимых для синтеза нуклеотидов и белков.

Наследственно обусловленные дефекты ферментов фолатного цикла могут способствовать увеличению концентрации гомоцистеина вследствие нарушения его метаболизма. Накопление гомоцистеина – гипергомоцистеинемию связывают с различными нарушениями свертывающей системы и возникновением патологических состояний при беременности.

Для выявления генетических нарушений функционирования фолатного цикла могут быть исследованы однонуклеотидные полиморфизмы генов MTHFR, MTRR, MTR, SLC19A1.

Ген MTHFR

кодирует метилентетрагидрофолатредуктазу, катализирующую превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат, основную циркулирующую форму фолата, ко-субстрат реакции метилирования гомоцистеина при образовании метионина. Полиморфизм C677T, приводящий к замене аланина на валин в 226-м положении аминокислотной последовательности (rs1801133, частота минорного аллеля – 0,3), повышает термолабильность фермента и снижает его активность. В гомозиготном состоянии (ТТ) активность фермента снижена на 70%, а в гетерозиготном (ТС) – на 30%.

У носителей мутантного генотипа ТТ, по сравнению с обладателями генотипа дикого типа, повышен уровень гомоцистеина в крови, что может приводить к повреждению сосудистой стенки и повышенному риску тромбообразования. Выявлена ассоциация полиморфизма С677Т и риска развития ИБС у лиц с низким содержанием фолата: увеличение риска у носителей генотипа СТ в 1,32 раза, а у носителей генотипа ТТ – в 1,44 раза, по сравнению с обладателями генотипа СС. Выявлена ассоциация полиморфизма С677Т с различными патологическими состояниями во время беременности.

Полиморфизм A1298C в гене MTHFR приводит к замене глутамина в 429-м положении аминокислотной последовательности на аланин (rs1801131, частота минорного аллеля – 0,33). Полиморфизм затрагивает регуляторный домен белка и снижает его ферментативную активность, что особенно выражено в гомозиготном состоянии аллеля С.

Полиморфизм не влияет на концентрацию фолата и гомоцистеина в крови. Генотип 1298СС ассоциирован с олигозооспермией (OR = 3,4). Патология внутриутробного развития позвоночника, часто сочетающаяся с дефектами развития спинного мозга, ассоциирована с составным гетерозиготным генотипом A1298C/C677T у плода. Потеря беременности на ранних сроках также ассоциирована с полиморфизмами гена MTHFR.

Ген МТR

кодирует метионинсинтазу, катализирующую метилирование гомоцистеина с образованием метионина. Промежуточным переносчиком метильной группы в этой реакции выступает производное витамина В12 – метилкобаламин. Полиморфизм A2756G, приводящий к замене аспарагиновой кислоты в 919-м положении аминокислотной последовательности на глицин (rs1805087, частота минорного аллеля – 0,22), вызывает снижение активности фермента.

Мета-анализ данных работ о влиянии полиморфизма А2756G на риск развития сердечно-сосудистых патологий выявил ассоциацию аллеля G с повышенным риском развития ИБС (для генотип GG в сравнении с генотипом АА OR = 1,63) и инфаркта миокарда (для генотипов GG+AG по сравнению с генотипом АА OR = 1,44) у европеоидов.

Согласно данным мета-анализа, включившим в себя генотипы онкологических больных и здоровых лиц, генотип 2756GG ассоциирован со значительным протективным эффектом в отношении риска развития рака у европеоидов (OR = 0,83). Большая степень протективного эффекта генотипа GG отмечена в отношении риска развития острой лимфобластной лейкемии (OR = 0,54) и колоректального рака (OR = 0,63).

Ген MTRR

кодирует метионинсинтазу редуктазу, осуществляющую реактивацию MTR (восстановительное метилирование). Полиморфизм A66G (Ile22Met, rs1801394, частота минорного аллеля – 0,3) в 4 раза снижает активность фермента MTRR. У беременных женщин с дефицитом витамина В12 при носительстве генотипа 66GG риск возникновения у плода дефекта развития нервной трубки Spina bifida увеличивается в 2,5 раза. Мета-анализ подтвердил ассоциацию генотипа 66GG матери с риском развития дефекта нервной трубки, в то время как генотип 66GG у плода не является фактором риска развития данной патологии.

Ген SLC19A1 кодирует белок, который участвует в транспорте 5-метил тетрагидрофолата через клеточную мембрану. С меньшей эффективностью SLC19A1 транспортирует фолиевую кислоту и лекарственный препарат, антагонист фолиевой кислоты – метотрексат. Полиморфизм 80G>A приводит к аминокислотной замене Arg27Gys (rs1051266, частота аллеля А – 0,48). Генотип GG повышает риск рождения ребенка с дефектом развития нервной трубки и других патологий развития, связанных с дефицитом фолата.

Показано, что фармакогенетические особенности и свойства кариотипа у детей, получающих терапию метотрексатом, влияют на риск рецидивов при острой лимфобластной лейкемии. Полиморфизм G80A в гене SLC19A1 и число копий 21-й хромосомы, на которой локализован ген SLC19A1, влияет на динамику и кинетику метотрексата. У больных острой лимфобластной лейкемией 90% предшественников В-клеток содержат 3 или 4 копии 21-й хромосомы, и у таких больных отмечается низкий уровень рецидивов заболевания при терапии метотрексатом.

При этом отмечается более высокий уровень экспрессии белка SLC19A1 и количества полиглутаминированного метотрексата в лейкозных клетках по сравнению с клетками больных без гипердиплоидии. Установлено, что генотип АА у детей, получающих терапию метотрексатом, ассоциирован с увеличением вероятности ремиссии на 50% по сравнению с носителями генотипов GG и GA.

В то же время, увеличенное число копий 21-й хромосомы даже при генотипе GG и GA улучшает эффективность терапии метотрексатом. При индивидуальном подборе доз метотрексата следует учитывать, что при терапии высокими дозами препарата возрастает его токсическое воздействие на костный мозг у обладателей генотипов АА и токсическое воздействие на печень у пациентов с GG генотипом.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×