text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения при гемодиализе: клинико-лабораторные аспекты

  • 1 сентября 2014
  • 531

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) – лабораторно-клинический симптомокомплекс, проявляющийся в резком снижении количества тромбоцитов в периферической крови в ответ на введение гепарина и восстановлении их числа после отмены препарата.

Основными диагностическими критериями ГИТ являются:

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

  • тромбоцитопения, которой предшествовало введение гепарина, со снижением количества тромбоцитов ниже 150×109/л или более чем на 30% от исходных значений;
  • гепаринотерапия по крайней мере за 5 дней до развития тромбоцитопении;
  • исключение других причин развития тромбоцитопении.

Выделяют ГИТ I типа – неиммунный тип и ГИТ II типа – иммунный тип. Отличительные признаки обоих типов ГИТ приведены в табл. 1.

Таблица 1

Особенности типов гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Признак

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения I типа

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа

Время развития после введения гепарина

Через 1–2 дня

Через 5–15 дней

Снижение числа тромбоцитов

На 10–20%

На 50% и более

Отмена гепарина

Как правило, не требуется

Требуется немедленно перейти на альтернативные средства

Частота развития реакции на введение  нефракционированного гепарина

До 10%

3–5%

Если при ГИТ I типа отмечается только тромбоцитопения, то ГИТ II типа характеризуется развитием тромбогеморрагических осложнений, зачастую фатальных. Частота развития ГИТ II типа варьирует в зависимости от типа гепарина и способа его введения. Она выше у больных, которым вводили бычий гепарин, чем при использовании свиного. У хирургических пациентов частота встречаемости ГИТ II типа ниже, чем у терапевтических больных – 0–3,5% против 2,7–5,0% [5]. Кроме того, у некоторых больных могут выявляться антитела к комплексу «гепарин – тромбоцитарный фактор 4» без развития клинического синдрома (встречается у 7,8% больных с ортопедической патологией). У кардиохирургических больных, имеющих высокую частоту присутствия (20,0–50,0%) антител к гепарину, только в 3,8% случаев развивается тромбоцитопения.

При некоторых видах патологии ГИТ II типа возникает намного чаще, чем обычно: у больных с фоновыми иммунными или вирусно-иммунными заболеваниями – при системной красной волчанке, системных иммунных и иммунокомплексных васкулитах и нефропатиях, антифосфолипидном синдроме и других видах иммуноаллергических реакций, особенно протекающих с исходной иммунной тромбоцитопенией (например, при ВИЧ-инфекции). В подобных ситуациях частота развития ГИТ II типа возрастает в 2–4 раза, что следует иметь в виду при проведении гепаринотерапии таким больным.

Для диагностики ГИТ применяют преимущественно иммунохимические методы: иммунотурбидиметрический, иммунохемилюминисцентный, ELISA, которые позволяют количественно или полуколичественно оценить концентрацию антител к гепарину. Так, с помощью реагентов «Hemos IL HIT-Ab(PF4-H)» на приборах серии «ACL TOP» («Instrumentation Laboratory», США) иммунотурбидиметрическим методом возможно количественное определение суммарных антител к гепарину. Диапазон измерения составляет 0–16 ЕД/мл. Более специфическим методом диагностики ГИТ II типа является иммунохемилюминисцентный, позволяющий анализировать содержание антител класса IgG в плазме/сыворотке крови пациента. На анализаторе «ACL AcuStar» с наборами «HemosIL AcuStar HIT-IgG (PF4-H)» («Instrumentation Laboratory», США) измерительный диапазон для антител класса IgG составляет 0–128 ЕД/мл. При количественном определении антител к гепарину на вышеуказанных анализаторах пороговое значение концентрации антител класса IgG составляет 1 ЕД/мл.

Применяют также функциональные тесты (тест высвобождения 14С-серотонина, гепарин-индуцированная агрегация тромбоцитов, тесты высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул), отражающие агрегационную активность тромбоцитов при их стимуляции высокими (500 МЕ) и низкими (0,5–5 МЕ) концентрациями гепарина. Агрегационные тесты считаются положительными при активации тромбоцитов свыше 11,0% при индукции низкими дозами гепарина или соотношении агрегации 0,5 МЕ к 500 МЕ более 1,5.

Прогностические тесты (иммуноглобулиновый коэффициент) позволяют прогнозировать «ответ тромбоцитов» на введение гепарина. Тест считается отрицательным при IgG/(IgA+IgM) менее 3,0.

Традиционно для создания системной антикоагуляции во время процедуры гемодиализа (ГД) используют нефракционированный или низкомолекулярные гепарины. Поэтому следует ожидать, что у части больных будет развиваться ГИТ.

Манифестная ГИТ II типа наиболее часто развивается у пациентов в начале заместительной почечной терапии и редко встречается у больных, находящихся на хроническом ГД [1, 22]. По теории H. Nakamoto и др. (2005), образование антител к гепарину снижается при длительном прерывистом введении гепарина, что имеет место при ГД [15].

Однако частота образования антител к комплексу «гепарин – тромбоцитарный фактор 4» у больных, находящихся на ГД, значительно выше. Так, в работе Y.F. Tsai и др. (2012) положительные антитела к гепарину встречались у 33,3% больных [21]. Этот процент был выше у лиц с тромбозом артериовенозной фистулы (46,8 против 23,7%, р = 0,02), но не зависел от числа тромбоцитов в периферической крови (34,3 против 32,9%, р = 0,88). В целом, сообщается, что антигепариновые антитела выявляются у 1 – 47% больных, находящихся на ГД [3, 13].

Тем не менее, несмотря на высокую распространенность антител к комплексу «гепарин – тромбоцитарный фактор 4», клинические признаки и симптомы ГИТ у больных, находящихся на ГД, встречаются крайне редко. В ранних исследованиях было показано, что клиническая ГИТ у пациентов, находящихся на ГД более 3 месяцев, выявлялась в 3,2% случаев [23]. Однако в 2006 г., по данным T. Matsuo и др., ГД регистрировалась только в 0,6% случаев [13].

В целом, H. Hye-Suk и др. (2009) считают, что у больных с терминальной стадией почечной недостаточности и находящихся на хроническом ГД появление антител к гепарину при отсутствии тромбоцитопении или клинических проявлений ГИТ (тромбозы, кровотечения) не позволяет ставить диагноз ГИТ [11]. У данной категории пациентов для постановки соответствующего диагноза необходимо сочетание лабораторных (тромбоцитопения, выявление антител к гепарину) и клинических данных (сосудистые тромбозы или тромбоз фистулы, сгустки или тромбирование контура диализатора).

Так как в Европейских рекомендациях по гемодиализу (2002) у пациентов, находящихся на хроническом ГД и имеющих клинические или лабораторные признаки ГИТ, использование нефракционированного или низкомолекулярных гепаринов не рекомендовано (уровень 2В), возникает вопрос об альтернативной антикоагулянтной терапии по время сеанса ГД [6]. Практически все фармацевтические фирмы сейчас позиционируют свои препараты, влияющие на гемостаз, как не требующие какого-либо лабораторного контроля (что в корне неправильно). И врач клинико-диагностической лаборатории должен знать и объяснить лечащему врачу, как достичь адекватной антикоагуляции без риска развития побочных явлений.

Аргатробан – синтетический прямой ингибитор тромбина, не является иммуногенным препаратом и не имеет перекрестных реакций с антителами к гепарину. Препарат элиминируется путем печеночного клиренса, и период его полувыведения лишь незначительно увеличивается у пациентов на ГД [14]. В качестве альтернативного антикоагулянта у пациентов с ГИТ аргатробан используется для профилактики свертывания крови в диализаторе. Начальная доза составляет 250 мг/кг массы тела в начале диализа, с последующей постоянной инфузией 2 мг/кг/мин при нормальной функции печени. Мониторинг антикоагуляции проводится по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно удлиняться в 1,5–3 раза от исходных значений. Доза агратробана должна быть снижена при наличии печеночной недостаточности с увеличением АЧТВ в 1,5–2 раза [19].

Данапароид (мол. масса 5,5 кДа) с 2002 г. не применяется как альтернативный антикогулянт при ГИТ в США, но разрешен в Канаде и Европе. Его основной эффект связан с ингибированием преимущественно фактора Ха, что составляет для данапароида 22:1 (для низкомолекулярных гепаринов – в среднем 3:0,1). В отличие от агратробана, данапароид дает перекрестные реакции с антителами к гепарину, которые встречаются с частотой до 10% [20]. Препарат выводится почками; при нормальной ренальной функции период полувыведения составляет около 25 ч и значительно увеличивается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации.

Доза препарата зависит от массы тела пациента. При первом сеансе ГД у лиц с массой тела менее 55 кг она составляет 2500 МЕ, выше 55 кг – 3750 МЕ. В дальнейшем антикоагулянтный эффект во время ГД при использовании данапароида оценивают по анти-Ха-активности; тест АЧТВ не рекомендован (табл. 2) [7].

Таблица 2

Дозирование данапароида в зависимости от уровня анти-Ха-активности и массы тела у пациентов, находящихся на гемодиализе

Уровень анти-Ха-активности, МЕ/мл

Вес менее 55 кг

Вес более 55 кг

0,3

2000 МЕ

3000 МЕ

0,3 – 0,35

2000 МЕ

2500 МЕ

Более 0,35

1500 МЕ

2000 МЕ

Лепирудин (рекомбинантный гирудин) в основном выводится через почки, и период его полувыведения значительно увеличивается при почечной недостаточности, поэтому данный препарат сложно использовать как антикоагулянт у пациентов на ГД с ГИТ [8]. При однократном введении препарата терапевтический уровень антикоагуляции при терминальной почечной недостаточности может сохраняться до 1 недели. Специфического антидота нет; для элиминации лепирудина используют гемофильтрацию: объем ультрафильтрата 15% от массы тела снижает уровень лепирудина в плазме на 50% [2].

Лепирудин вводят в виде болюса 0,1 мг/кг массы тела; антикоагулянтную активность мониторируют по АЧТВ. Но следует иметь в виду, что АЧТВ не является «идеальным» показателем – значения АЧТВ не возрастают линейно концентрации лепирудина. Более точным является тест экаринового времени свертывания [9].

Фондапаринукс (арикстра) является синтетическим пентасахаридом и обладает высокой анти-Ха-активностью. Выведение препарата замедляется при почечной недостаточности и ГД. Рекомендаций по его использованию у пациентов на ГД с ГИТ не существует, однако есть отдельные сообщения по его применению у данной категории больных [12].

Еще одной причиной тромбоцитопении у больных, находящихся на ГД, является функциональная активация тромбоцитов при контакте с внутренней поверхностью диализаторов. Это было продемонстрировано еще в 1980 г. в ряде исследований, посвященных выявлению причин повышения уровня фактора 4 тромбоцитов и тромбоксана А после сеанса ГД [4, 24]. Предположили, что интрадиализная тромбоцитопения дополнительно связана и с активацией системы комплемента, в частности С3а [10].

При этом степень активации тромбоцитов и системы комплемента напрямую связана с материалом диализатора. В наибольшей мере негативный эффект свойствен купрофану, в наименьшей – полиметилметакрилату, медно-аммиачным соединениям [18]. Cовременные диализаторы из полисульфона с гидрофобным покрытием и триацетатцеллюлозы практически не вызывают контактной активации плазменного и клеточного звеньев системы гемостаза [16, 17].

Таким образом, несмотря на то, что манифестная ГИТ у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек и находящихся на программном ГД встречается редко, частота выявления антител к гепарину достаточно высока. Такие больные входят в группу потенциального риска развития тромботических осложнений, которые могут стать фатальными.

Можно предложить следующий алгоритм действий при подозрении на ГИТ при проведении ГД.

Признаками возможной ГИТ у пациента, находящегося на ГД, являются:

  • тромбирование диализатора или магистрали, окклюзия артериовенозной фистулы несмотря на введение оптимальной дозы гепарина;
  • отсутствие других причин для тромбообразования: медленный поток крови, высокое значение гематокрита, высокий уровень ультрафильтрации, переливание компонентов крови, жировых эмульсий во время сеанса ГД.

Действия при подозрении на ГИТ:

1. Проверить уровень тромбоцитов в крови;

2. Немедленно остановить ГД, заменить экстракорпоральный контур на новый;

3. Перейти на альтернативные средства антикоагуляции;

4. Провести количественный анализ крови на наличие антител к гепарину, провести функциональные тесты гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов;

5. Не использовать гепарины в междиализном периоде.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
×
Журнал
Гость, Ваш бесплатный доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ» сгорает через

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.