Гепарин-индуцированная тромбоцитопения при гемодиализе: клинико-лабораторные аспекты

418

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) – лабораторно-клинический симптомокомплекс, проявляющийся в резком снижении количества тромбоцитов в периферической крови в ответ на введение гепарина и восстановлении их числа после отмены препарата.

Основными диагностическими критериями ГИТ являются:

  • тромбоцитопения, которой предшествовало введение гепарина, со снижением количества тромбоцитов ниже 150×109/л или более чем на 30% от исходных значений;
  • гепаринотерапия по крайней мере за 5 дней до развития тромбоцитопении;
  • исключение других причин развития тромбоцитопении.

Выделяют ГИТ I типа – неиммунный тип и ГИТ II типа – иммунный тип. Отличительные признаки обоих типов ГИТ приведены в табл. 1.

Таблица 1

Особенности типов гепарин-индуцированной тромбоцитопении

Признак

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения I типа

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения II типа

Время развития после введения гепарина

Через 1–2 дня

Через 5–15 дней

Снижение числа тромбоцитов

На 10–20%

На 50% и более

Отмена гепарина

Как правило, не требуется

Требуется немедленно перейти на альтернативные средства

Частота развития реакции на введение  нефракционированного гепарина

До 10%

3–5%

Если при ГИТ I типа отмечается только тромбоцитопения, то ГИТ II типа характеризуется развитием тромбогеморрагических осложнений, зачастую фатальных. Частота развития ГИТ II типа варьирует в зависимости от типа гепарина и способа его введения. Она выше у больных, которым вводили бычий гепарин, чем при использовании свиного. У хирургических пациентов частота встречаемости ГИТ II типа ниже, чем у терапевтических больных – 0–3,5% против 2,7–5,0% [5]. Кроме того, у некоторых больных могут выявляться антитела к комплексу «гепарин – тромбоцитарный фактор 4» без развития клинического синдрома (встречается у 7,8% больных с ортопедической патологией). У кардиохирургических больных, имеющих высокую частоту присутствия (20,0–50,0%) антител к гепарину, только в 3,8% случаев развивается тромбоцитопения.

При некоторых видах патологии ГИТ II типа возникает намного чаще, чем обычно: у больных с фоновыми иммунными или вирусно-иммунными заболеваниями – при системной красной волчанке, системных иммунных и иммунокомплексных васкулитах и нефропатиях, антифосфолипидном синдроме и других видах иммуноаллергических реакций, особенно протекающих с исходной иммунной тромбоцитопенией (например, при ВИЧ-инфекции). В подобных ситуациях частота развития ГИТ II типа возрастает в 2–4 раза, что следует иметь в виду при проведении гепаринотерапии таким больным.

Для диагностики ГИТ применяют преимущественно иммунохимические методы: иммунотурбидиметрический, иммунохемилюминисцентный, ELISA, которые позволяют количественно или полуколичественно оценить концентрацию антител к гепарину. Так, с помощью реагентов «Hemos IL HIT-Ab(PF4-H)» на приборах серии «ACL TOP» («Instrumentation Laboratory», США) иммунотурбидиметрическим методом возможно количественное определение суммарных антител к гепарину. Диапазон измерения составляет 0–16 ЕД/мл. Более специфическим методом диагностики ГИТ II типа является иммунохемилюминисцентный, позволяющий анализировать содержание антител класса IgG в плазме/сыворотке крови пациента. На анализаторе «ACL AcuStar» с наборами «HemosIL AcuStar HIT-IgG (PF4-H)» («Instrumentation Laboratory», США) измерительный диапазон для антител класса IgG составляет 0–128 ЕД/мл. При количественном определении антител к гепарину на вышеуказанных анализаторах пороговое значение концентрации антител класса IgG составляет 1 ЕД/мл.

Применяют также функциональные тесты (тест высвобождения 14С-серотонина, гепарин-индуцированная агрегация тромбоцитов, тесты высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул), отражающие агрегационную активность тромбоцитов при их стимуляции высокими (500 МЕ) и низкими (0,5–5 МЕ) концентрациями гепарина. Агрегационные тесты считаются положительными при активации тромбоцитов свыше 11,0% при индукции низкими дозами гепарина или соотношении агрегации 0,5 МЕ к 500 МЕ более 1,5.

Прогностические тесты (иммуноглобулиновый коэффициент) позволяют прогнозировать «ответ тромбоцитов» на введение гепарина. Тест считается отрицательным при IgG/(IgA+IgM) менее 3,0.

Традиционно для создания системной антикоагуляции во время процедуры гемодиализа (ГД) используют нефракционированный или низкомолекулярные гепарины. Поэтому следует ожидать, что у части больных будет развиваться ГИТ.

Манифестная ГИТ II типа наиболее часто развивается у пациентов в начале заместительной почечной терапии и редко встречается у больных, находящихся на хроническом ГД [1, 22]. По теории H. Nakamoto и др. (2005), образование антител к гепарину снижается при длительном прерывистом введении гепарина, что имеет место при ГД [15].

Однако частота образования антител к комплексу «гепарин – тромбоцитарный фактор 4» у больных, находящихся на ГД, значительно выше. Так, в работе Y.F. Tsai и др. (2012) положительные антитела к гепарину встречались у 33,3% больных [21]. Этот процент был выше у лиц с тромбозом артериовенозной фистулы (46,8 против 23,7%, р = 0,02), но не зависел от числа тромбоцитов в периферической крови (34,3 против 32,9%, р = 0,88). В целом, сообщается, что антигепариновые антитела выявляются у 1 – 47% больных, находящихся на ГД [3, 13].

Тем не менее, несмотря на высокую распространенность антител к комплексу «гепарин – тромбоцитарный фактор 4», клинические признаки и симптомы ГИТ у больных, находящихся на ГД, встречаются крайне редко. В ранних исследованиях было показано, что клиническая ГИТ у пациентов, находящихся на ГД более 3 месяцев, выявлялась в 3,2% случаев [23]. Однако в 2006 г., по данным T. Matsuo и др., ГД регистрировалась только в 0,6% случаев [13].

В целом, H. Hye-Suk и др. (2009) считают, что у больных с терминальной стадией почечной недостаточности и находящихся на хроническом ГД появление антител к гепарину при отсутствии тромбоцитопении или клинических проявлений ГИТ (тромбозы, кровотечения) не позволяет ставить диагноз ГИТ [11]. У данной категории пациентов для постановки соответствующего диагноза необходимо сочетание лабораторных (тромбоцитопения, выявление антител к гепарину) и клинических данных (сосудистые тромбозы или тромбоз фистулы, сгустки или тромбирование контура диализатора).

Так как в Европейских рекомендациях по гемодиализу (2002) у пациентов, находящихся на хроническом ГД и имеющих клинические или лабораторные признаки ГИТ, использование нефракционированного или низкомолекулярных гепаринов не рекомендовано (уровень 2В), возникает вопрос об альтернативной антикоагулянтной терапии по время сеанса ГД [6]. Практически все фармацевтические фирмы сейчас позиционируют свои препараты, влияющие на гемостаз, как не требующие какого-либо лабораторного контроля (что в корне неправильно). И врач клинико-диагностической лаборатории должен знать и объяснить лечащему врачу, как достичь адекватной антикоагуляции без риска развития побочных явлений.

Аргатробан – синтетический прямой ингибитор тромбина, не является иммуногенным препаратом и не имеет перекрестных реакций с антителами к гепарину. Препарат элиминируется путем печеночного клиренса, и период его полувыведения лишь незначительно увеличивается у пациентов на ГД [14]. В качестве альтернативного антикоагулянта у пациентов с ГИТ аргатробан используется для профилактики свертывания крови в диализаторе. Начальная доза составляет 250 мг/кг массы тела в начале диализа, с последующей постоянной инфузией 2 мг/кг/мин при нормальной функции печени. Мониторинг антикоагуляции проводится по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно удлиняться в 1,5–3 раза от исходных значений. Доза агратробана должна быть снижена при наличии печеночной недостаточности с увеличением АЧТВ в 1,5–2 раза [19].

Данапароид (мол. масса 5,5 кДа) с 2002 г. не применяется как альтернативный антикогулянт при ГИТ в США, но разрешен в Канаде и Европе. Его основной эффект связан с ингибированием преимущественно фактора Ха, что составляет для данапароида 22:1 (для низкомолекулярных гепаринов – в среднем 3:0,1). В отличие от агратробана, данапароид дает перекрестные реакции с антителами к гепарину, которые встречаются с частотой до 10% [20]. Препарат выводится почками; при нормальной ренальной функции период полувыведения составляет около 25 ч и значительно увеличивается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации.

Доза препарата зависит от массы тела пациента. При первом сеансе ГД у лиц с массой тела менее 55 кг она составляет 2500 МЕ, выше 55 кг – 3750 МЕ. В дальнейшем антикоагулянтный эффект во время ГД при использовании данапароида оценивают по анти-Ха-активности; тест АЧТВ не рекомендован (табл. 2) [7].

Таблица 2

Дозирование данапароида в зависимости от уровня анти-Ха-активности и массы тела у пациентов, находящихся на гемодиализе

Уровень анти-Ха-активности, МЕ/мл

Вес менее 55 кг

Вес более 55 кг

0,3

2000 МЕ

3000 МЕ

0,3 – 0,35

2000 МЕ

2500 МЕ

Более 0,35

1500 МЕ

2000 МЕ

Лепирудин (рекомбинантный гирудин) в основном выводится через почки, и период его полувыведения значительно увеличивается при почечной недостаточности, поэтому данный препарат сложно использовать как антикоагулянт у пациентов на ГД с ГИТ [8]. При однократном введении препарата терапевтический уровень антикоагуляции при терминальной почечной недостаточности может сохраняться до 1 недели. Специфического антидота нет; для элиминации лепирудина используют гемофильтрацию: объем ультрафильтрата 15% от массы тела снижает уровень лепирудина в плазме на 50% [2].

Лепирудин вводят в виде болюса 0,1 мг/кг массы тела; антикоагулянтную активность мониторируют по АЧТВ. Но следует иметь в виду, что АЧТВ не является «идеальным» показателем – значения АЧТВ не возрастают линейно концентрации лепирудина. Более точным является тест экаринового времени свертывания [9].

Фондапаринукс (арикстра) является синтетическим пентасахаридом и обладает высокой анти-Ха-активностью. Выведение препарата замедляется при почечной недостаточности и ГД. Рекомендаций по его использованию у пациентов на ГД с ГИТ не существует, однако есть отдельные сообщения по его применению у данной категории больных [12].

Еще одной причиной тромбоцитопении у больных, находящихся на ГД, является функциональная активация тромбоцитов при контакте с внутренней поверхностью диализаторов. Это было продемонстрировано еще в 1980 г. в ряде исследований, посвященных выявлению причин повышения уровня фактора 4 тромбоцитов и тромбоксана А после сеанса ГД [4, 24]. Предположили, что интрадиализная тромбоцитопения дополнительно связана и с активацией системы комплемента, в частности С3а [10].

При этом степень активации тромбоцитов и системы комплемента напрямую связана с материалом диализатора. В наибольшей мере негативный эффект свойствен купрофану, в наименьшей – полиметилметакрилату, медно-аммиачным соединениям [18]. Cовременные диализаторы из полисульфона с гидрофобным покрытием и триацетатцеллюлозы практически не вызывают контактной активации плазменного и клеточного звеньев системы гемостаза [16, 17].

Таким образом, несмотря на то, что манифестная ГИТ у пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек и находящихся на программном ГД встречается редко, частота выявления антител к гепарину достаточно высока. Такие больные входят в группу потенциального риска развития тромботических осложнений, которые могут стать фатальными.

Можно предложить следующий алгоритм действий при подозрении на ГИТ при проведении ГД.

Признаками возможной ГИТ у пациента, находящегося на ГД, являются:

  • тромбирование диализатора или магистрали, окклюзия артериовенозной фистулы несмотря на введение оптимальной дозы гепарина;
  • отсутствие других причин для тромбообразования: медленный поток крови, высокое значение гематокрита, высокий уровень ультрафильтрации, переливание компонентов крови, жировых эмульсий во время сеанса ГД.

Действия при подозрении на ГИТ:

1. Проверить уровень тромбоцитов в крови;

2. Немедленно остановить ГД, заменить экстракорпоральный контур на новый;

3. Перейти на альтернативные средства антикоагуляции;

4. Провести количественный анализ крови на наличие антител к гепарину, провести функциональные тесты гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов;

5. Не использовать гепарины в междиализном периоде.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Критерии качества 2017: готовимся к оценке по-новому

Интервью

Обновить руководящий состав медорганизаций

Есть задача – обновить руководящий состав медорганизаций

Федот ТУМУСОВ: журналу «Здравоохранение». «Есть задача – обновить руководящий состав медорганизаций»





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль