Конспект фармацевта: роль эстрогенов
Известно, что у женщин изменения уровня половых гормонов в течение жизни модулируют разные болезни в зависимости от возраста, а их дефицит в постменопаузе повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Рассмотрим кардиоваскулярные аспекты заместительной гормональной терапии (ЗГТ), призванной компенсировать недостаточную продукцию естественных эстрогенов.
В репродуктивном возрасте риск ССЗ невысок. Однако после прекращения овариальной функции их частота увеличивается в 1,5–2 раза [1, 2]*. Именно они становятся ведущей причиной смертности у женщин после 50–55-ти лет.
В чем же заключается защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему (ССС), и каковы механизмы, определяющие кардиоваскулярные риски в постменопаузе?
Основные мишени эстрогенов
Эстрогены прямо влияют на эндотелий сосудов [6, 7], стимулируя выработку его клетками оксида азота, который расширяет периферические сосуды, в т. ч. и коронарные артерии [8]. Они также контролируют массу жировой ткани в организме и ее распределение, влияют на адипоциты, предотвращая ожирение, стимулируют метаболизм свободных жирных кислот в печени. Известно, что содержание общей жировой ткани и висцерального жира у женщин, находящихся в постменопаузе, выше, чем у их сверстниц, которые все еще сохраняют репродуктивную функцию [9, 10]. Увеличение индекса массы тела (ИМТ) в ранние сроки после менопаузы – один из первых этапов формирования метаболического синдрома и, соответственно, увеличения кардиоваскулярных рисков [11]. Снижение содержания эстрогенов также нарушает липидный спектр: увеличивается концентрация холестерина, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, уменьшается содержание липопротеинов высокой плотности [12–14].
Эстрогены участвуют в регуляции биосинтеза инсулина и его секреции [15], подавляют синтез глюкозы в печени, защищают клетки поджелудочной железы от оксидативного стресса [16]. При недостаточном уровне эстрогенов снижается чувствительность к инсулину [17], повышается гликемия натощак, запускаются механизмы формирования СД 2-го типа [18].
Эстрогены положительно влияют на систему гемостаза, усиливая продукцию эндотелием простациклина и оксида азота, ингибирующих агрегацию тромбоцитов [20].
Таким образом, эстрогены оказывают непосредственное и опосредованное влияние на разные компоненты ССС.
Снижение уровня эстрогенов в постменопаузе сопровождается нарушениями липидного обмена и эндотелиальной дисфункцией, ускорением процессов атеросклероза, что клинически проявляется увеличением частоты ССЗ.
Факторы эффективности ЗГТ
Результаты многочисленных клинических исследований, в т. ч. метаанализ данных 107-ми из них, показали, что восполнение дефицита эстрогенов приводит к снижению содержания холестерина и атерогенных фракций липидов, сокращению количества абдоминального жира [13, 21, 22], статистически значимо уменьшает риск развития СД 2-го типа [21].
Курение уменьшает положительные эффекты ЗГТ [23].
Частота ССЗ на фоне ЗГТ также зависит от возраста женщин и времени, прошедшего после менопаузы. Если терапия начата в возрасте 50–59-ти лет, когда прошло менее чем 10 лет после менопаузы, отмечается снижение кардиоваскулярных рисков. При назначении ЗГТ через 10 лет и более после менопаузы их величина, наоборот, возрастает [27, 28]. На частоту венозных тромбозов также негативно влияют избыточная масса тела и наличие Лейденовской мутации (генетически обусловленных нарушений системы свертывания крови) [29]. Наличие у пациенток ССЗ на момент начала ЗГТ также повышает кардиоваскулярный риск, увеличивает частоту венозных тромбоэмболий, инсультов и инфарктов миокарда [25, 26].
Интересным аспектом оценки частоты ССЗ оказалась их связь с вазомоторными нарушениями (т. н. приливами). Данные последних исследований показали, что легкие и преходящие симптомы в раннем перименопаузальном периоде не ассоциированы с повышением риска ССЗ. В то же время, если они возникают и персистируют после наступления менопаузы, то могут свидетельствовать о возрастании риска ССЗ, инсульта, инфаркта и общей смертности [32, 33].
Триада успеха ЗГТ
Во-первых, ЗГТ препаратами эстрогенов сопровождается антиатерогенным и ангиопротективным действиями, если у женщин нет распространенного атеросклероза, однако приводит к повышению кардиоваскулярных рисков, если атеросклеротическое поражение уже существует[34]. Раннееначало терапии (не более 5–10-ти лет после менопаузы) – один из ключевых факторов защитного действия ЗГТ на ССС [35].
Во-вторых, негативное влияние ЗГТ (при позднем ее начале) на ССС частично нивелируетсяпри комбинированной эстроген-гестагенной терапии [14, 36] или трансдермальном введении эстрогенов [37]. При высоком индивидуальном риске нужно не отказываться от ЗГТ, а назначать трансдермальные формы препаратов.
В-третьих, важен правильный выбор гестагенов, входящих в состав КОК, которые используются для ЗГТ. Показано, что некоторые их виды, особенно с андрогенной активностью, могут нивелировать положительные влияния эстрогенов на показатели липидного спектра и эндотелий сосудов [37–42]. Для длительной терапии важно выбрать КОК, содержащие гестаген без дополнительных негативных воздействийна липидный профиль, систему гемостаза, жировой и углеводный обмены, например, дигидрогестерон [43].
Делаем выводы
Использование половых стероидов с целью регресса и/или профилактики неблагоприятных проявлений, ассоциированных с менопаузой, актуально, особенно в связи с увеличением в общей популяции числа женщин постменопаузального возраста. Однако необходимо принимать во внимание, что эффекты ЗГТ во многом зависят от типа препарата, дозы, пути введения, времени начала лечения и особенностей гестагенного компонента [46].
Условия успеха ЗГТ – выбор препарата с учетом особенностей конкретной пациентки и начало терапии в перименопаузе или не позднее 5-ти лет после физиологической менопаузы.
В случае преждевременного или раннего наступления менопаузы клиническими рекомендациями предусматривается назначение эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме до физиологического возраста прекращения менструального функции (т. е. до 50-ти – 51-го года) с последующим решением вопроса о продолжении ЗГТ в монофазном режиме [47].
К сожалению, до сих пор клиницисты не используют возможности ЗГТ, в т. ч. и для профилактики ССЗ в постменопаузе.
* Список литературы находится в редакции
