text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Биотрансформация ЛС

  • 20 февраля 2016
  • 213

Абсолютное большинство молекул лекарственных веществ (ЛВ) начинают изменяться с момента попадания в организм. Результатом этих трансформаций становится снижение растворимости в жирах (липофильности) и повышение растворимости в воде (гидрофильности). Модификация молекулы ЛВ влияет на его фармакологическую активность и скорость выведения.

Чем гидрофильнее ЛВ, тем в большей степени оно избегает попадания в цепочку биохимических реакций. Так, 50–70% полусинтетического пенициллинового антибиотика амоксициллина с растворимостью 4 мг/мл выводится почками в неизмененном виде. Наоборот, кетопрофен, практически не растворимый в воде, в печени превращается в растворимое соединение с глюкуроновой кислотой. Есть и особые случаи. Например, липофильные молекулы ЛС для ингаляционного наркоза (галотан) в химические реакции не вступают и выводятся легкими в том же виде, в каком попали в дыхательные пути.

Таким образом, главная цель метаболизма ЛВ – увеличение их гидрофильности. Это способствует выведению почками (липофильные ЛВ в значительной степени подвергаются обратному всасыванию в почечных канальцах), с желчью и потом. Биотрансформация ЛВ в основном происходит в печени, но не только. Она также осуществляется в кишечной стенке, плазме крови и др. Например, противоглаукомное ЛС латанопрост трансформируется под действием ферментов роговицы.

Биотрансформация (метаболизм) ЛВ – совокупность его химических превращений в организме.

Окисляем, разделяем, соединяем…

Метаболизм ЛВ в организме может осуществляться разными путями. Выделяют 2 основных типа реакций биотрансформации ЛВ: несинтетические и синтетические.

К несинтетическим относится окисление, восстановление и гидролиз. Один из ведущих путей превращения – окисление ЛВ специальными ферментами (оксидазами) при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Это т. н. неспецифическая окисляющая система. Она отвечает за биотрансформацию многих ЛВ (в качестве примера можно привести имипрамин, хлорпромазин). Восстановление – менее распространенный вид метаболизма, происходит под влиянием редуктаз и других ферментов и сводится к присоединению электронов к молекуле ЛВ. Он характерен для нитразепама. Гидролиз – основной путь инактивации эфиров и амидов, например лидокаина, пипекурония бромида (миорелаксант Ардуан). Гидролитическое расщепление ЛВ регулируется специальными ферментами – эстеразами, фосфатазами, амидазами и т. п.

Синтетические реакции – это присоединение к молекуле ЛВ химических групп (в частности, метильной) или эндогенных соединений (глюкуроновой, уксусной, серной кислот, глицина, глутатиона и др.). Их общее название – конъюгация, или присоединение. Так, при биотрансформации сульфаниламидов ( сульфадимидина) происходит ацетилирование (присоединение ацетильной группы) молекулы ЛВ, метилдопа образует конъюгат с серной кислотой. С глюкуроновой кислотой взаимодействуют оксазепам, парацетамол. Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ, либо она следует за предшествующей ей несинтетической трансформацией. Так, нитразепам сначала подвергается восстановлению, а потом ацетилированию (конъюгации).


Что теряем и что находим

В результате биотрансформации ЛВ часто теряют биологическую активность. В таких случаях процессы химических превращений лимитируют время их действия. Но модификация молекул ЛВ в организме может, наоборот, приводить к появлению биологической активности. Это используется в фармацевтической промышленности для создания т. н. пролекарств.

В качестве примера можно привести валацикловир. Попадая в организм, он быстро и почти полностью превращается в ацикловир, который после фосфорилирования приобретает специфическую противовирусную активность. НПВС непафенак (офтальмологическое ЛС) после инстилляции проникает через роговицу и под действием гидролаз ткани глаза трансформируется в обладающий специфическим действием амфенак. Действующее вещество Найзилата амтолметин гуацил после перорального приема и всасывания в ЖКТ гидролизуется под воздействием эстераз плазмы крови с образованием 3-х метаболитов, один из них – толметин – поступает в ткани, где оказывает фармакологическое действие.

Однако для описания влияния биотрансформации на активность ЛВ недостаточно таких параметров, как «плюс» или «минус», «усиливает» – «ослабляет». Ее результатом может стать существенное изменение действия. Так, противотуберкулезное ЛС изониазид – один из метаболитов применяемого ранее антидепрессанта ипразида. Биотрансформация может стать причиной повышения токсичности. В частности, фенетидин – метаболит широко назначаемого в допарацетамоловую эпоху фенацетина – опаснее для организма, чем исходное ЛВ.

Курильщики или дети. Кто быстрее?

Особенности биотрансформации ЛВ у конкретного человека зависят от генетических (постоянных) и других (переменных) факторов, таких как возраст, пол, наличие системных заболеваний, особенности питания. Даже температура воздуха и степень его загрязненности влияют на эффективность работы внутренней биохимической лаборатории. В частности, ЛВ медленнее метаболизируются в препубертатный период и в пожилом возрасте. Курильщики и рабочие промышленных предприятий, вынужденные постоянно бороться с токсинами, поступающими в организм извне, «перерабатывают» ЛВ быстрее. С этанолом, пропранололом, бензодиазепинами и салицилатами женщины справляются не так быстро, как мужчины, которым помогают в этом андрогены. Кроме того, при сочетанном применении нескольких ЛС параметры биотрансформации также меняются, что проявляется либо ускорением процесса при приеме ЛС-«стимуляторов» (например фенобарбитала), либо замедлением на фоне ингибиторов микросомального (Левомицетин (хлорамфеникол)) и немикросомального (ингибиторы моноаминоксидазы, амитриптилин) метаболизма лекарств. В качестве иллюстрации: при совместном назначении барбитуратов или других седативных и снотворных ЛС, а также транквилизаторов, дозу перорального антикоагулянта варфарина нужно значительно увеличить, т. к. он будет быстрее метаболизироваться и выводиться из организма.

Пример влияния на биотрансформацию генетических факторов – особенности метаболизма антиаритмического ЛС пропафенона у разных людей. В подавляющем большинстве случаев (90%) превращения осуществляются с высокой скоростью. Период полувыведения у пациентов с таким фенотипом составляет 2–10 ч (в среднем 5,5 ч), а при фенотипе медленного метаболизма – 10–32 ч (в среднем 17,2 ч).

Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
×
Подарочные доступы к журналу «Новая аптека» скоро закончатся!

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Новая аптека»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингамкниги  для аптек
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.