Здравоохранение

Фармшкола: клиническая фармакокинетика

  • 26 февраля 2016
  • 354

Клиническая фармакокинетика (ФК) – раздел клинической фармакологии, посвященный вопросам изучения процессов всасывания, распределения, биотрансформации и выведения ЛС.

Иначе говоря, с помощью клинической фармакокинетики (ФК) можно получить ответ на вопрос: что происходит в организме человека с лекарственным веществом (ЛВ), каким изменениям и взаимодействиям оно подвергается?

Знание ФК позволяет подбирать фармакотерапию каждому пациенту, а также выбирать оптимальный режим дозирования в зависимости от пути введения. Это помогает обеспечить терапевтическую концентрацию, т. е. концентрацию ЛВ, вызывающую желательный эффект, предвидеть нежелательные последствия от действия того или иного ЛС.

Для определения микроконцентраций ЛВ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы анализа.

Всасывание и биодоступность

Всасывание (абсорбция) ЛВ – процесс его поступления из места введения в кровь. Так на процесс всасывания в ЖКТ влияют:

  • рН среды (в желудке рН составляет около 1,0; в верхнем отделе кишечника – около 6,8; в нижнем отделе тонкой кишки – около 7,6; в слизистой оболочке полости рта – 6,2–7,2; в крови – 7,4 ± 0,04; в моче – 4,6–8,2);

  • ферменты ЖКТ, соли желчных кислот;

  • моторика ЖКТ;

  • временная связь с приемом пищи, ее состав.

Поэтому при назначении пероральных ЛС для обеспечения максимального эффекта необходимо обосновать не только дозу, но и оптимальное время их приема с учетом времени приема пищи и ее состава.

Например, при снижении рН уменьшается биодоступность амоксициллина, ампициллина, феноксиметилпенициллина, изониазида, тетрациклина, эритромицина; повышается биодоступность гидрохлоротиазида, пропранолола, фенитоина, гидралазина.

Биодоступность ЛС – это часть (%) принятой внутрь дозы ЛС, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате т. н. пресистемного метаболизма или «эффекта первичного прохождения».

Таким образом, биодоступность ЛС зависит от пути их введения, всасывания и биотрансформации.



Механизмы поступления ЛС

Большое значение для скорости эффекта ЛС имеет процесс его поступления в системный кровоток, который может осуществляться несколькими механизмами.

Абсорбция или всасывание ЛС – процесс поступления вещества из места введения в системный кровоток. Оно должно пройти через несколько мембран, прежде чем достигнет специфического рецептора. Через клеточные мембраны, содержащие липопротеиды, ЛС проникает посредством диффузии, фильтрации или активного транспорта.

Диффузия – пассивное прохождение ЛС через водяные канальцы в мембране либо посредством растворения в ней. Такой механизм присущ неионизированным неполярным, растворяющимся в липидах и полярным (т. е. представленным электрическим диполем) химическим соединениям. Большинство ЛС – слабые органические кислоты и основания, их ионизация в водных растворах зависит от рН среды. Именно поэтому механизм диффузии наиболее важен для абсорбции ЛС.

Фильтрация – проникновение ЛС через поры в клеточной мембране в результате разности гидростатического или осмотического давления по обе ее стороны. Такой механизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде полярным и неполярным химическим соединениям. Вместе с тем из-за небольшого диаметра пор в клеточных мембранах (от 0,4 нм в мембранах эритроцитов и эпителии кишечника до 4 нм в эндотелии капилляров) такой механизм абсорбции ЛС имеет небольшое значение: он важен только для прохождения ЛС через почечные клубочки.

Активный транспорт. В отличие от диффузии он требует большого потребления энергии, т. к. ЛС должно преодолеть химический или электрохимический градиент с помощью переносчика (компонента мембраны), образующего с ними специфический комплекс. Переносчик обеспечивает селективный транспорт и насыщение клетки ЛС даже при невысокой концентрации последнего вне клетки.

Пиноцитоз – поглощение мембранами внеклеточного материала с образованием везикул. Этот процесс особенно характерен для ЛС полупептидной и пептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.

Абсорбция ЛС в основном происходит в тонкой кишке, что обусловлено большой площадью ее слизистой оболочки и особенностями эпителия, через который жидкость быстро проникает вследствие разницы в осмотическом давлении, которая обусловлена присутствием в просвете кишечника пищи. Толстая кишка также способна абсорбировать ЛС с медленным высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большой роли вследствие малой площади его поверхности (по сравнению с тонкой кишкой) и быстрого опорожнения (период полувыведения составляет около 30 мин).

Распределение ЛС в организме

После попадания препарата в системный кровоток, он находится в двух фракциях – свободной и связанной. ЛС связываются, в основном, с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа-I-гликопротеидами, гамма-глобулинами, липопротеинами и форменными элементами крови.

При заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голодании, одновременном введении нескольких препаратов (конкуренция за белки; она клинически значима, если ЛС связывается с белками более, чем на 80%), у лиц с онтогенетически обусловленным низким уровнем белка (новорожденные, пожилые) связывание ЛС с белками может уменьшаться.

Уменьшение связанной фракции ЛС на 10–20% приводит к увеличению свободной фракции на 50–100%. Это имеет большое значение при использовании ЛС с малой широтой терапевтического диапазона из-за возможности развития токсических эффектов.

Объем распределения – это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем ЛС, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови. Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, ЛС находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если же больше – во всей водной фазе и в маловаскуляризированных тканях.

Биотрансформация

После попадания в системный кровоток ЛС подвергаются биотрансформации.

Биотрансформация (метаболизм) – это комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, обуславливающих образование полярных водорастворимых веществ (метаболитов), которые легче выводятся из организма, менее токсичны и менее активны, чем исходное вещество. Выделяют два типа реакций метаболизма:

  • I – несинтетические (преобладают катаболические процессы перестройки ЛС). В основном, это – окисление, восстановление, гидролиз;

  • II – синтетические (преобладают анаболические процессы). Происходит образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой, аминокислотами, сульфатами, а также метилирование, ацетилирование, соединение с цистеином, глутатионом, глицином.

Очень важно знать, что некоторые препараты могут влиять на скорость биотрансформации других ЛС в печени, угнетая ее (индометацин, хлорпромазин, тетрациклин и др.) или ускоряя (фенобарбитал, фенилбутазон, рифампицин и др.).

Важное значение в битрансформации ЛВ играет цитохром Р450 (CYP450) – фермент, отвечающий за превращения многих ЛС. С изоформами цитохрома Р450 связан метаболизм антигистаминных ЛС, ингибиторов ретровирусной протеазы, бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов и др. Ингибирование функции данного фермента приводит к кумуляции в организме веществ, метаболизирующихся этим путем, что может приводить не только к развитию токсических эффектов у отдельных пациентов, но и к изъятию ЛС, влияющих на активность Р450, с фармацевтического рынка.

При назначении нескольких ЛС чрезвычайно важно обращать внимание на их возможные взаимодействия, в т. ч. на основании изменения функции цитохрома P450.

Выведение ЛС из организма

Элиминация – удаление ЛС из организма как путем биотрансформации, так и экскреции.

Экскреция – выведение ЛС из организма в результате деятельности почек, печени, кишечника, легких, желез внешней секреции. При экскреции ЛС почками следует учитывать клиренс – гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от ЛС за единицу времени. При назначении препарата для адекватного его дозирования следует знать период полуэлиминации ЛС (период полувыведения (t1/2)). Количественным показателем служит коэффициент элиминации – часть ЛС (в %), на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени.

Экскреция с желчью. Многие полярные ЛС с молекулярной массой не менее 300 Д мо­гут выводиться с желчью следующим образом:

  • простая диффузия через мембрану гепатоцитов. Концентрация ЛС в желчи при этом близка к его содержанию в плазме крови;

  • выделение в желчь с помощью активного транспорта, при этом важ­ную роль играют глутатион-Б-трансферазы.

Многие ЛС в неизменном виде не экскретируются с желчью, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффективно проникают из плазмы крови в желчь.

Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками плаз­мы не затрудняют экскрецию с желчью. Для большинства препаратов это не основной путь выведения. Тем не менее, преимущественное выведе­ние некоторых ЛС с желчью обеспечивает создание в ней высокой концентрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять их при инфекциях желчных путей (например, ампициллин), а также для воздействия на патогенную флору в просвете кишечника (напри­мер, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин).

Из кишечника ЛС и их метаболиты могут выделяться с калом (нео­братимая экскреция) или частично всасываться в кровь (например, глюкурониды после деконъюгации кишечной микрофлорой), а затем повторно экскретироваться с желчью (печеночно-кишечная, или энтерогепатическая циркуляция), что может привести к возникнове­нию пиков на кривой концентрация-время.

Выведение через легкие. Выведение ЛС с выдыхаемым воздухом зависит от его физико-химических свойств, растворимости в крови и тканях, а также легочной вентиляции и легочного кровотока. Этот путь выведения является основным только для средств ингаляционного наркоза, йодидов, камфоры, эфир­ных масел, этанола. Через легкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени), содержание которого в вы­дыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови.

Основной механизм экскреции ЛС со слюной – пассивная диффу­зия. Скорость выведения ЛС зависит от липофильности, степени его связывания с белками плазмы крови, а также от рН слю­ны. Значительная вариабельность скорости выведения резко ограни­чивает возможности использования слюны для оценки индивидуаль­ных фармакокинетических параметров. Практически это удается осуществить лишь для ЛС с рН около 7,0 (т. е. неионизированных при физиологическом рН). Например, феназон используют для оценки общей активности смешанных оксидаз печени.

Экскреция ЛС с потом, слезной жидкостью, вагинальным секре­том не имеют существенного практического значения. Усиление вы­ведения препарата с потом отмечают при выраженном потоотделе­нии, повышении тонуса симпатической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого ЛС не­значительно и не имеет практического значения при оценке фарма­кокинетических параметров.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту:)

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
×

Гость,
заберите Ваш подарок!

Активировать

Доступ к журналу «Новая аптека»

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.