text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Фармшкола: клиническая фармакокинетика

  • 26 февраля 2016
  • 354

Клиническая фармакокинетика (ФК) – раздел клинической фармакологии, посвященный вопросам изучения процессов всасывания, распределения, биотрансформации и выведения ЛС.

Иначе говоря, с помощью клинической фармакокинетики (ФК) можно получить ответ на вопрос: что происходит в организме человека с лекарственным веществом (ЛВ), каким изменениям и взаимодействиям оно подвергается?

Знание ФК позволяет подбирать фармакотерапию каждому пациенту, а также выбирать оптимальный режим дозирования в зависимости от пути введения. Это помогает обеспечить терапевтическую концентрацию, т. е. концентрацию ЛВ, вызывающую желательный эффект, предвидеть нежелательные последствия от действия того или иного ЛС.

Для определения микроконцентраций ЛВ и продуктов их метаболизма используют хроматографию, спектральный, иммунохимический, радиоизотопный и другие методы анализа.

Всасывание и биодоступность

Всасывание (абсорбция) ЛВ – процесс его поступления из места введения в кровь. Так на процесс всасывания в ЖКТ влияют:

  • рН среды (в желудке рН составляет около 1,0; в верхнем отделе кишечника – около 6,8; в нижнем отделе тонкой кишки – около 7,6; в слизистой оболочке полости рта – 6,2–7,2; в крови – 7,4 ± 0,04; в моче – 4,6–8,2);

  • ферменты ЖКТ, соли желчных кислот;

  • моторика ЖКТ;

  • временная связь с приемом пищи, ее состав.

Поэтому при назначении пероральных ЛС для обеспечения максимального эффекта необходимо обосновать не только дозу, но и оптимальное время их приема с учетом времени приема пищи и ее состава.

Например, при снижении рН уменьшается биодоступность амоксициллина, ампициллина, феноксиметилпенициллина, изониазида, тетрациклина, эритромицина; повышается биодоступность гидрохлоротиазида, пропранолола, фенитоина, гидралазина.

Биодоступность ЛС – это часть (%) принятой внутрь дозы ЛС, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате т. н. пресистемного метаболизма или «эффекта первичного прохождения».

Таким образом, биодоступность ЛС зависит от пути их введения, всасывания и биотрансформации.


Механизмы поступления ЛС

Большое значение для скорости эффекта ЛС имеет процесс его поступления в системный кровоток, который может осуществляться несколькими механизмами.

Абсорбция или всасывание ЛС – процесс поступления вещества из места введения в системный кровоток. Оно должно пройти через несколько мембран, прежде чем достигнет специфического рецептора. Через клеточные мембраны, содержащие липопротеиды, ЛС проникает посредством диффузии, фильтрации или активного транспорта.

Диффузия – пассивное прохождение ЛС через водяные канальцы в мембране либо посредством растворения в ней. Такой механизм присущ неионизированным неполярным, растворяющимся в липидах и полярным (т. е. представленным электрическим диполем) химическим соединениям. Большинство ЛС – слабые органические кислоты и основания, их ионизация в водных растворах зависит от рН среды. Именно поэтому механизм диффузии наиболее важен для абсорбции ЛС.

Фильтрация – проникновение ЛС через поры в клеточной мембране в результате разности гидростатического или осмотического давления по обе ее стороны. Такой механизм абсорбции свойственен многим растворимым в воде полярным и неполярным химическим соединениям. Вместе с тем из-за небольшого диаметра пор в клеточных мембранах (от 0,4 нм в мембранах эритроцитов и эпителии кишечника до 4 нм в эндотелии капилляров) такой механизм абсорбции ЛС имеет небольшое значение: он важен только для прохождения ЛС через почечные клубочки.

Активный транспорт. В отличие от диффузии он требует большого потребления энергии, т. к. ЛС должно преодолеть химический или электрохимический градиент с помощью переносчика (компонента мембраны), образующего с ними специфический комплекс. Переносчик обеспечивает селективный транспорт и насыщение клетки ЛС даже при невысокой концентрации последнего вне клетки.

Пиноцитоз – поглощение мембранами внеклеточного материала с образованием везикул. Этот процесс особенно характерен для ЛС полупептидной и пептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.

Абсорбция ЛС в основном происходит в тонкой кишке, что обусловлено большой площадью ее слизистой оболочки и особенностями эпителия, через который жидкость быстро проникает вследствие разницы в осмотическом давлении, которая обусловлена присутствием в просвете кишечника пищи. Толстая кишка также способна абсорбировать ЛС с медленным высвобождением. В то же время абсорбция из желудка не играет большой роли вследствие малой площади его поверхности (по сравнению с тонкой кишкой) и быстрого опорожнения (период полувыведения составляет около 30 мин).

Распределение ЛС в организме

После попадания препарата в системный кровоток, он находится в двух фракциях – свободной и связанной. ЛС связываются, в основном, с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа-I-гликопротеидами, гамма-глобулинами, липопротеинами и форменными элементами крови.

При заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голодании, одновременном введении нескольких препаратов (конкуренция за белки; она клинически значима, если ЛС связывается с белками более, чем на 80%), у лиц с онтогенетически обусловленным низким уровнем белка (новорожденные, пожилые) связывание ЛС с белками может уменьшаться.

Уменьшение связанной фракции ЛС на 10–20% приводит к увеличению свободной фракции на 50–100%. Это имеет большое значение при использовании ЛС с малой широтой терапевтического диапазона из-за возможности развития токсических эффектов.

Объем распределения – это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем ЛС, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови. Если объем распределения меньше 0,5 л/кг, ЛС находится преимущественно в плазме крови и во внеклеточной жидкости, если же больше – во всей водной фазе и в маловаскуляризированных тканях.

Биотрансформация

После попадания в системный кровоток ЛС подвергаются биотрансформации.

Биотрансформация (метаболизм) – это комплекс физико-химических и биохимических превращений ЛС, обуславливающих образование полярных водорастворимых веществ (метаболитов), которые легче выводятся из организма, менее токсичны и менее активны, чем исходное вещество. Выделяют два типа реакций метаболизма:

  • I – несинтетические (преобладают катаболические процессы перестройки ЛС). В основном, это – окисление, восстановление, гидролиз;

  • II – синтетические (преобладают анаболические процессы). Происходит образование конъюгатов с глюкуроновой кислотой, аминокислотами, сульфатами, а также метилирование, ацетилирование, соединение с цистеином, глутатионом, глицином.

Очень важно знать, что некоторые препараты могут влиять на скорость биотрансформации других ЛС в печени, угнетая ее (индометацин, хлорпромазин, тетрациклин и др.) или ускоряя (фенобарбитал, фенилбутазон, рифампицин и др.).

Важное значение в битрансформации ЛВ играет цитохром Р450 (CYP450) – фермент, отвечающий за превращения многих ЛС. С изоформами цитохрома Р450 связан метаболизм антигистаминных ЛС, ингибиторов ретровирусной протеазы, бензодиазепинов, блокаторов кальциевых каналов и др. Ингибирование функции данного фермента приводит к кумуляции в организме веществ, метаболизирующихся этим путем, что может приводить не только к развитию токсических эффектов у отдельных пациентов, но и к изъятию ЛС, влияющих на активность Р450, с фармацевтического рынка.

При назначении нескольких ЛС чрезвычайно важно обращать внимание на их возможные взаимодействия, в т. ч. на основании изменения функции цитохрома P450.

Выведение ЛС из организма

Элиминация – удаление ЛС из организма как путем биотрансформации, так и экскреции.

Экскреция – выведение ЛС из организма в результате деятельности почек, печени, кишечника, легких, желез внешней секреции. При экскреции ЛС почками следует учитывать клиренс – гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от ЛС за единицу времени. При назначении препарата для адекватного его дозирования следует знать период полуэлиминации ЛС (период полувыведения (t1/2)). Количественным показателем служит коэффициент элиминации – часть ЛС (в %), на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени.

Экскреция с желчью. Многие полярные ЛС с молекулярной массой не менее 300 Д мо­гут выводиться с желчью следующим образом:

  • простая диффузия через мембрану гепатоцитов. Концентрация ЛС в желчи при этом близка к его содержанию в плазме крови;

  • выделение в желчь с помощью активного транспорта, при этом важ­ную роль играют глутатион-Б-трансферазы.

Многие ЛС в неизменном виде не экскретируются с желчью, но их более полярные метаболиты, в частности конъюгаты, эффективно проникают из плазмы крови в желчь.

Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками плаз­мы не затрудняют экскрецию с желчью. Для большинства препаратов это не основной путь выведения. Тем не менее, преимущественное выведе­ние некоторых ЛС с желчью обеспечивает создание в ней высокой концентрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять их при инфекциях желчных путей (например, ампициллин), а также для воздействия на патогенную флору в просвете кишечника (напри­мер, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин).

Из кишечника ЛС и их метаболиты могут выделяться с калом (нео­братимая экскреция) или частично всасываться в кровь (например, глюкурониды после деконъюгации кишечной микрофлорой), а затем повторно экскретироваться с желчью (печеночно-кишечная, или энтерогепатическая циркуляция), что может привести к возникнове­нию пиков на кривой концентрация-время.

Выведение через легкие. Выведение ЛС с выдыхаемым воздухом зависит от его физико-химических свойств, растворимости в крови и тканях, а также легочной вентиляции и легочного кровотока. Этот путь выведения является основным только для средств ингаляционного наркоза, йодидов, камфоры, эфир­ных масел, этанола. Через легкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени), содержание которого в вы­дыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови.

Основной механизм экскреции ЛС со слюной – пассивная диффу­зия. Скорость выведения ЛС зависит от липофильности, степени его связывания с белками плазмы крови, а также от рН слю­ны. Значительная вариабельность скорости выведения резко ограни­чивает возможности использования слюны для оценки индивидуаль­ных фармакокинетических параметров. Практически это удается осуществить лишь для ЛС с рН около 7,0 (т. е. неионизированных при физиологическом рН). Например, феназон используют для оценки общей активности смешанных оксидаз печени.

Экскреция ЛС с потом, слезной жидкостью, вагинальным секре­том не имеют существенного практического значения. Усиление вы­ведения препарата с потом отмечают при выраженном потоотделе­нии, повышении тонуса симпатической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого ЛС не­значительно и не имеет практического значения при оценке фарма­кокинетических параметров.

Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
×

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Новая аптека»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингамкниги  для аптек
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.