Здравоохранение

Клиническая фармакология анксиолитиков (транквилизаторов) и снотворных средств (гипнотиков)

  • 2 июля 2016
  • 96

Анксиолитики (транквилизаторы)

Анксиолитики (транквилизаторы) — лекарственные средства, способные уменьшать выраженность тревоги, страха и эмоциональной напряженности как у здоровых лиц, так и у лиц с различными невротическими и неврозоподобными расстройствами. В зависимости от характера действия транквилизаторы разделяют на препараты с выраженным седативным эффектом (применяются как снотворные средства) и не вызывающие значительной сонливости и миорелаксации (дневные транквилизаторы). В отличие от нейролептиков1 они не обладают антипсихотической активностью.

СПРАВКАЗадолго до открытия группы транквилизаторов для устранения тревоги и страха использовались сначала бромиды, позже, в ХХ в. — барбитураты.Первый транквилизатор — мепробамат — был открыт и введен в клиническую практику в 50-х гг. ХХ в. В 50-60-е гг. XX в. было синтезировано множество транквилизаторов: элениум (либриум), валиум (бензодиазепиновые транквилизаторы), рогипнол. В 1988 г. был синтезирован один из новых транквилизаторов — ивадал (группа зопиклона).

Больше статей в журнале «Заместитель главного врача» Активировать доступ

Классификация

Клиническая фармакология анксиолитиков (транквилизаторов) и снотворных средств (гипнотиков)

Основные фармакодинамические эффекты

Действие транквилизаторов основано на их воздействии на медиаторы γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) головного мозга. ГАМК-медиация отвечает за замедление передачи нервного импульса.

Всем транквилизаторам в той или иной степени свойственны основные фармакодинамические эффекты:

транквилизирующий или анксиолитический (уменьшение тревоги, страха, эмоциональной напряженности);седативный (психомоторная заторможенность, дневная сонливость);миорелаксирующий;противосудорожный;снотворный (в зависимости от применяемой дозы характерен для всех бензодиазепинов, но особенно для препаратов с коротким Т1/2);вегетостабилизирующий.

В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделяют дополнительные эффекты:

психостимулирующий (медазепам, клоразепат, оксазепам, тофизопам) и тимоаналептический (алпразолам);антифобический эффект (например, у алпразолама, клоназепама).

В зависимости от преобладания того или иного эффекта транквилизаторы можно условно разделить на несколько классов (таблица).

Основные классы транквилизаторов

Снотворные средства С выраженным седативным эффектом С легким активизирующим эффектом С противосудорожным действием
БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
Нитразепам; Флунитразепам; Триазолам; Норальпразолам; Мидазолам; Бротизолам; Флуразепам; Темазелам Хлордиазепоксид; Феназепам; Лоразепам; Оксазепам; Бромазепам Диазепам; Мезапам, Алпразолам Клоназепам; Клобазам; Клоразепат
НЕБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫЕ СРЕДСТВА
Зопиклон; Золпидем; Мепротан Мебикар Грандаксин; Триоксазин Барбитураты; Карбамазепин

Клиническая фармакокинетика

Бензодиазепины при пероральном приеме хорошо всасываются и быстро проникают в кровь. Эффект от большинства препаратов развивается быстро (при в/в введении немедленно, при пероральном приеме — через 30-40 мин). Ускорить действие препаратов можно, растворив их в теплой воде или приняв таблетку под язык. Диазепам и хлордиазепоксид значительно лучше всасываются и проникают в мозг при приеме внутрь, чем при в/м введении, что важно помнить при купировании острых тревожных состояний.

Среди других препаратов наиболее быстро всасывается из ЖКТ клоразепат, а наиболее медленно — оксазепам. При в/м введении наиболее быстро абсорбируется лоразепам.

Пик концентрации в крови при пероральном приеме варьирует у разных препаратов и достигается в среднем через 1-4 ч, что также имеет важное клиническое значение. Например, для быстрого достижения анксиолитического эффекта лучше применять диазепам или клоразепат, а не хлордиазепоксид или оксазепам.

Выводятся бензодиазепины в основном почками и кишечником (10%) в виде конъюгатов, 0, 5-2% дозы экскретируется в неизмененном виде.

Скорость элиминации бензодиазепинов зависит от их липофильности. Препараты, более растворимые в липидах, например диазепам, быстро проникают через ГЭБ, и, следовательно, их психотропное действие проявляется быстрее. Однако оно быстрее и заканчивается в связи с перераспределением препарата в периферические жировые ткани. Препараты менее растворимые в липидах, такие, как лоразепам и оксазепам, действуют медленнее, но более длительно. У пожилых пациентов, а также у пациентов с заболеваниями печени Т ½ бензодиазепинов может возрастать в 2 раза и более, что приводит к развитию кумуляции. В этих случаях более предпочтительно применение оксазепама и лоразепама, не подвергающихся деметилированию или гидроксилированию в печени.

Показания к применению

Препараты применяются при:

К СВЕДЕНИЮБензодиазепины в значительной степени (на 80-95%) связываются с альбуминами крови, например диазепам — на 95%, оксазепам — на 90%, алпразолам — примерно на 85%.различных тревожных синдромах (острых и хронических);нарушениях сна (предпочтительны быстродействующие, с коротким Т ½);купировании абстинентного синдрома и делирия, эпилепсии (как противосудорожные);неврологических расстройствах с повышением мышечного тонуса.

Препараты также применяют в качестве вегетостабилизаторов; в целях премедикации.

Транквилизаторы находят широкое применение в общемедицинской практике. Они показаны в первую очередь при:

соматоформных расстройствах в форме органных неврозов (кардио- и ангионеврозы, синдромы гипервентиляции, «раздраженного желудка» и др.);преобладании в клинической картине алгий, вегетативных проявлений.ВНИМАНИЕПротивопоказания к применению транквилизаторовИндивидуальная непереносимость, миастения, порфирия, злоупотребление алкоголем, тяжелые нарушения функции печени, почек, декомпенсированная легочная недостаточность, I триместр беременности.

В качестве дополнительного средства транквилизаторы используются при:

психосоматических заболеваниях (эмоциогенная стенокардия, психогенно провоцированные приступы бронхиальной астмы, обострения язвенной болезни желудка);неврологических заболеваниях, протекающих с подкорковыми синдромами и с преобладанием двигательных расстройств;соматической патологии (синусовая тахикардия при органических поражениях сердечно-сосудистой системы, в анестизиологии и реаниматологии).

В клинике аффективных расстройств транквилизаторы эффективны при неглубоких тревожных, истерических, соматизированных, ипохондрических депрессиях, а также при смешанных состояниях.

Побочные эффекты

К побочным эффектам транквилизаторов относятся: мышечная слабость, снижение работоспособности, сонливость, ухудшение кратковременной памяти, головокружение, тремор, атаксия, снижение либидо и потенции, синдром «отмены». При длительном (более 2 мес.) употреблении данных препаратов возможно формирование зависимости (особенно при употреблении диазепама, феназепама, нитразепама, чаще у пациентов с алкоголизмом, расстройствами поведения).

Миорелаксирующий эффект и явления гиперседации при применении транквилизаторов особенно выражены у лиц пожилого возраста, в связи с чем дозировки должны быть тем ниже, чем старше больной. Употребление любого транквилизатора ухудшает остроту реакции и недопустимо при вождении транспорта.

Редко наблюдаются парадоксальные реакции: усиление тревоги, нарушение восприятия, двигательное возбуждение, раздражительность, агрессивность.

Возможны расстройства пищеварения, нарушение функции печени, изменение массы тела, недержание или задержка мочи, кожные высыпания.

Лекарственное взаимодействие

При сочетании бензодиазепинов с алкоголем и другими веществами, угнетающими ЦНС (например, нейролептиками, наркотическими анальгетиками, барбитуратами, антигистаминными препаратами), действие может резко усиливаться вплоть до угнетения дыхания. При сочетании транквилизаторов с наркотическими аналгетиками, средствами для наркоза, местными анестетиками отмечается потенцирование аналгетического эффекта. Теофиллин, кофеин уменьшают эффективность бензодиазепинов. Циметидин и омепразол вследствие конкурентной блокады ферментов печени могут повышать содержание в плазме крови диазепама и хлордиазепоксида (на 50%), а также нитразепама, алпразолама и триазолама, но они не влияют на метаболизм оксазепама, лоразепама и темазепама. Соли вальпроевой кислоты примерно в 2 раза увеличивают содержание свободной фракции диазепама в крови, усиливая его клинические эффекты. Рифампицин увеличивает, а изониазид снижает общий клиренс диазепама и других бензодиазепинов. Глюкагон и другие гипергликемические средства уменьшают содержание в плазме крови всех бензодиазепинов, за исключением хлордиазепоксида. Пероральные контрацептивы, ß-блокаторы способны снижать общий клиренс диазепама.

Снотворные средства (гипнотики)

Снотворные средства вызывают сон или облегчают его наступление. Эти препараты выделены в отдельную группу, однако снотворный эффект дают лекарственные средства многих классов (например, нейролептики, транквилизаторы, антигистаминные, противосудорожные препараты). Все снотворные средства укорачивают длительность периода засыпания и/или удлиняют продолжительность сна, но по-разному влияют на соотношение фаз парадоксального и медленноволнового сна. При лечении бессонницы наиболее предпочтительны препараты, минимально изменяющие физиологическую структуру сна.

ВНИМАНИЕПри назначении снотворных препаратов следует учитывать род профессиональной деятельности больного. Длительность приема должна составлять не более 4 нед. из-за опасности развития лекарственной зависимости. При использовании снотворных более 4 нед. необходим интервал между приемами в 2-3 дня.

Перед тем, как назначить гипнотики, следует установить и, по возможности, устранить причины бессонницы. Ими могут являться злоупотребление алкоголем, привычка спать днем, физические неудобства — боль, зуд, затруднения дыхания, смена часового пояса и т. д. Гипнотики следует назначать только в случаях, когда бессонница приводит к значительному дистрессу.

Классификация

По силе гипногенного эффекта:

сильные снотворные: мидазолам, триозолам, лоразепам, флунитрозепам, метаквалон, хлоралгидрат, барбитураты;снотворные умеренной силы: флуразепам, нитрозепам, глутетимид, мелатонин;слабые снотворные: бромизовал.

По скорости наступления сна:

быстрый эффект (до 30 мин): мидазолам, триазолам, флуразепам, золпидем, зопиклон, хлоралгидрат, метаквалон, барбамил, глутетимид;средний эффект (30-45 мин): флунетрозепам, эстазолам, бротизолам, нитрозепам, барбитал, этаминал-натрия, циклобарбитал, мелатонин, винилбитал;медленный эффект (более 45 мин): фенобарбитал.

По продолжительности сна:

ВНИМАНИЕПротивопоказания к применению гипнотиков: хроническая бессонница вследствие органических и психических заболеваний ЦНС, интенсивный храп.С осторожностью следует применять препараты при депрессиях, алкогольной и лекарственной зависимости в анамнезе, дыхательной недостаточности, тяжелых нарушениях функции печени и/или почек, у пожилых.короткой длительности (4 ч): триазолам, мидазолам, золпидем;средней длительности (4-6 ч): лоразепам, темазепам, бротизолам, нитрозепам, зопиклон, хлоралгидрат, глутетимид, мелатонин;длительного действия (8 ч и более): флуразепам, флунетрозепам, фенобарбитал.

Побочные эффекты

Нарушение структуры сна (происходит увеличение доли медленного сна в ущерб быстрому, что способствует развитию эффекта последствия).Эффект последствия (вялость, слабость, заторможенность наблюдаемые некоторое время после просыпания).Синдром «отдачи» (возникает после отмены снотворного и связан с увеличением доли быстрого сна в ущербмедленного, что сопровождается яркими снами, кошмарами, частым просыпанием).Толерантность, лекарственная зависимость.Синдром «сонного ребенка» и нарушение психического развития детей при приеме препаратов беременными и кормящими.Кумуляция и возможность передозировки (угнетение дыхательного центра).ВНИМАНИЕВ полном объеме побочные эффекты выражены у барбитуратов, хотя в той или иной степени проявляются у всех снотворных.

Кроме того могут отмечаться спутанность сознания (чаще у пожилых), тахикардия, нарушение координации движений, головная боль, нарушения памяти.

Основные препараты и показания к применению

Барбитураты. Оказывают быстрое снотворное действие даже в тяжелых случаях бессонницы, но существенно нарушают физиологическую структуру сна, укорачивая парадоксальную фазу. Основной механизм снотворного, противосудорожного и седативного влияния барбитуратов — взаимодействие с аллостерическим участком ГАМК-рецепторного комплекса, что приводит к повышению чувствительности ГАМК-рецептора к медиатору и увеличению продолжительности активированного состояния хлорных каналов, связанных с этим рецепторным комплексом. В результате возникает, например, угнетение стимулирующего влияния ретикулярной формации стволовой части головного мозга на его кору.

Используются для лечения бессонницы, связанной со снижением продолжительности сна. В настоящее время их использование ограниченно из-за выраженных побочных эффектов (нарушение структуры сна и последействие, толерантность, психическая и физическая зависимость, снижение интеллекта, индукция микросомальных ферментов) и малой терапевтической широты.

Фенобарбитал. Входит в утвержденный Минздравом перечень основных, жизненно важных препаратов. Препарат малотоксичен в дозе, применяемой в качестве снотворного (чаще 100 мг на ночь), хорошо переносится. Сон наступает через 30-60 мин, продолжительность — до 8 ч. В настоящее время препарат используют главным образом как противосудорожное средство в дозе 100-300 мг/сут.

Этаминал-натрий (нембутал): сильное снотворное средство, которое начинает действовать через 20-40 мин после применения. Длительность действия — 4-6 ч. Препарат редко вызывает постсомнические нарушения.

Барбитал-натрий (мединал): сильное снотворное средство, начинает действовать через 30-60 мин после применения. Длительность действия — 6-8 ч. Препарат обладает умеренным противосудорожным, противорвотным эффектом, способен к кумуляции, вызывает постсомнические нарушения. Применяется редко.

Циклобарбитал (фанодором): обладает быстрым, но коротким действием. (5-6 ч). Препарат редко применяется самостоятельно, но входит в состав многих комбинированных снотворных средств, в частности, реладорма.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов (производные бензодиазепина и небензодиазепины). Механизм снотворного действия указанных препаратов связан с преимущественным возбуждением бензодиазепиновых рецепторов ЦНС. Препараты небензодиазепиновой структуры (золпидем, зопиклон) меньше других снотворных влияют на структуру сна. Проявление синдрома последействия и кумуляции у них минимальны. Золпидем относят к группе имидазопиридиновых снотворных средств, а зопиклон является производным циклопирролона. Отсутствует клинический опыт длительного приема препаратов, но зафиксированы редкие случаи развития лекарственной зависимости.

(Продолжение читайте в следующем номере)

1 См.: Справочник фельдшера и акушерки. 2015. № 3. С. 67-73. >> вернуться в статью

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту:)

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
×

Гость,
заберите Ваш подарок!

Активировать

Доступ к журналу «Заместитель главного врача»

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.