Здравоохранение

Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения

  • 15 сентября 2010
  • 76

Проблема эффективности и безопасности лекарственной терапии - одна из актуальных во всем мире. Во многом это связано с появлением на фармацевти­ческом рынке множества воспроизведенных лекарственных препаратов, или генериков, стоимость которых существенно ниже, а качество нередко в значи­тельной степени уступает оригинальным препаратам. Россия, наряду с таки­ми странами, как Индия, Китай, Вьетнам и др., является мировым лидером по количеству продаваемых воспроизведенных препаратов. По данным официаль­ных источников, доля генериков на российском рынке составляет 78-95% (для сравнения: в США - 25%, в Германии - 35%)’.

Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения

Больше статей в журнале «Заместитель главного врача» Активировать доступ

Л.П. Жаркова,

д-р мед. наук, доц. кафедры,

С.Н. Козлов,

д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой

Кафедра клинической фармакологии

Смоленской государственной медицинской академии Росздрава

Общепринятой международной терминологии для обозначения вос­произведенных препаратов не существует. Так, Всемирная организация здравоохранения использует термин "мультиисточниковый препарат", в США и Канаде под термином "генерик" понимается фармацевтически и те­рапевтически эквивалентный оригинальному воспроизведенный препарат, обеспечивающий полную взаимозаменяемость. В России "генериками" на­зывают любые воспроизведенные лекарственные средства, независимо от их биоэквивалентности оригинальному препарату.

На фармацевтическом рынке выделяют три основных типа лекарствен­ных препаратов:

•         оригинальные препараты, химическая формула действующего веще­ства которых запатентована под каким-либо конкретным названием. Действие патента распространяется на соответствующую территорию (страну) и ограничено определенным временным периодом. Ориги­нальный препарат является первым в своем классе;

•         "me-too''-препараты, которые также имеют оригинальную запатентован­ную молекулу, однако она близка по структуре к молекуле лекарственного средства - родоначальника класса. Такие препараты иногда превосходят оригинальное лекарственное средство по эффективности или безопасно­сти, а иногда отличия бывают весьма условными, "маркетинговыми";

• генерики, т. е. "копии" оригинальных, или "me-too''-препаратов, выходя­щие на рынок по истечении срока действия их патентов. "Копии" ориги­нальных препаратов выводятся на рынок под собственными торговыми наименованиями, или "брэндами" (брэндовые генерики), либо под тор­говыми наименованиями, полностью соответствующими международ­ным непатентованным наименованиям, к которым иногда добавляется название или часть названия компании-производителя (например, ацикловир-Акри).

Наличие большого количества лекарственных средств не позволяет осуществлять должный текущий контроль качества воспроизведенных пре­паратов. На сайте "Ремедиум" еженедельно появляется информация об изъ­ятии из обращения недоброкачественных препаратов. По данным Рос­здравнадзора, в 2008 г. выявлено и изъято из обращения 406 торговых наименований 1074 серий недоброкачественных лекарственных средств, в т. ч. 60,8% отечественных и 39,2% зарубежных препаратов.

Биодоступность и биоэквивалентность лекарственных препаратов

В повседневной клинической практике врачи часто обращают внима­ние на тот факт, что один и тот же препарат, произведенный разными компа­ниями, проявляет себя по-разному. В большинстве случаев различия в тера­певтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, зависят от различий в их биодоступности. Биодо­ступность - это относительное количество лекарственного средства, дости­гающее системного кровотока (степень всасывания), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания).

К сведению

Биодоступность лекарственного средства определяется основными фармакокинетически­ми параметрами - C , T , AUC. C - максимальная концентрация в сыворотке крови, обе­спечивающая терапевтическую эффективность лекарственного средства; Tmax - время дости­жения максимальной концентрации; AUC - площадь под фармакокинетической кривой (концентрация в плазме крови - время). Считается, что если два препарата демонстрируют сходные значения этих показателей, они обладают одинаковой системной биодоступностью.

Лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если они эк­вивалентны фармацевтически альтернативным препаратам, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных эксперименталь­ных условиях. Более точное определение биоэквивалентности - "отсут­ствие значимых различий в скорости и полноте, с которыми действующее вещество или активная структура в фармацевтически эквивалентных или фармацевтически альтернативных продуктах становится доступной в точке приложения лекарства при введении в одинаковой молярной дозе и при сходных условиях в специально спланированном исследовании".

Исследование биоэквивалентности по сути представляет собой оценку сравнительной биодоступности изучаемых препаратов. В сущности, биоэк­вивалентность - это эквивалентность скорости и степени всасывания ориги­нала и генерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Изучение биоэквивалентности в настоящее время является клю­чевым параметром, определяющим возможность регистрации воспроизве­денных лекарственных средств в США, Канаде, Японии, странах Евросоюза.

Как правило, тест на биоэквивалентность проводится с участием 18­24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изуча­емого генерика (для пролонгированного препарата предусмотрен 5-днев­ный прием), затем, по истечении нескольких периодов полувыведения, принимают аналогичную дозу оригинального препарата. При сравнении двух графиков, отражающих фармакокинетику, различия не должны превы­шать 20%. Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех генерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность - это не гарантия, а предположение о терапевтической эквивалентности и безо­пасности препарата.

Качество генериков зависит также от вспомогательных веществ (напол­нителей). Требования к ним должны быть такими же, как и к активной суб­станции. Основные требования касаются изучения реологических свойств, растворимости и кинетики растворения (dissolution), гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др. Это вызвано тем, что любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарственно­го средства может существенно изменить качество препарата, его биодо­ступность, привести к токсическим или аллергическим проявлениям.

Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется про­ведение сравнительных клинических исследований оригинального препа­рата и генерика, а также изучение профиля безопасности последнего.

Исследование биоэквивалентности оригинального и воспроизведенных препаратов амоксициллина/клавуланата

Примером изучения фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенных антимикробных препаратов (далее - АМП), включен­ных в рекомендации и стандарты по терапии бактериальных инфекций в России и за рубежом, являются данные, опубликованные итальянскими специалистами. Представлены результаты исследования биоэквивалент­ности оригинального амоксициллина/клавуланата и четырех воспроизве­денных препаратов (A, B, C, D), используемых в стране. Исследование про­ведено в дизайне двойного слепого на 24 здоровых добровольцах, которые были рандомизированы на 3 группы по 8 чел. и получали одинаковую дозу препарата. Группы добровольцев не имели различий по возрасту, росту, массе тела и индексу массы тела (р > 0,05).

Все тестируемые АМП содержали одинаковую субстанцию - амокси- циллин тетрагидрат (табл. 1), однако имели различия по составу вспомога­тельных веществ (наполнителей), что повлияло на их растворимость. Так, растворимость воспроизведенных препаратов при pH 2,0 и t 37 °C от­личалась от оригинального препарата и составила: генерика А - 81,6%, генерика В - 43,1%, генерика С - 85,4% и генерика D - 90,2%.

Таблица 1

Состав тестируемых образцов амоксициллина/клавуланата

Тестируемый препарат

Активная субстанция

Наполнители

Оригинальный препарат

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Кремния оксид коллоидный Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая

Генерик A

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Кремния диоксид коллоидный Магния стеарат Кукурузы амид Повидон

Генерик B

Амоксициллин тетрагидрат

Кроскармелоза натрия Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая

Генерик C

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая Тальк

Кремния диоксид осажденный

Генерик D

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая

 Del Tacca M., Pasqualetti G., Di Paolo A, et.al. Lack of bioequivalance between amoxicilin and two generics // Br J Clin Pharmacol 2009; 2: 34-42.

Учитывая различия в составе наполнителей, изучение фармакокинети­ческих параметров проведено для двух воспроизведенных препаратов (A и B). При построении фармакокинетических кривых были получены, на первый взгляд, идентичные графики (рис. 1) по всем параметрам (Cmax, Tmax и AUC), однако при статистической обработке данных выявлены достовер­ные различия.

При одинаковом среднем времени достижения максимальной концен­трации в сыворотке крови (2,04 + 0,99 ч; 2,08 + 0,83 ч и 1,96 + 0,90 ч) Cmax тести­руемых генериков оказалась достоверно ниже (А - 14,1 + 6,8 и B - 15,7 + 8,9), чем у оригинального препарата (16,1 + 8,8). Показатель "концентрация в плазме крови - время" подтвердил существенные различия между ориги­нальным (54,9 + 29,6) и воспроизведенными (А - 50,2 + 24,9; B - 51,9 + 25,4) препаратами. При сравнении фармакокинетических параметров отличия генериков А и B от оригинального препарата превысили 27,6 и 27,4% соот­ветственно, а различия между ними оказались более 30%. Таким образом, проведенное двойное слепое постмаркетинговое исследование биоэкви­валентности оригинального амоксициллина/клавуланата и различных вос­произведенных препаратов подтвердило, что изменение состава наполни­телей АМП может изменить фармакокинетические параметры антибиотика, а следовательно, и терапевтическую эффективность.

Проблема разработки оригинального препарата и регистрации генериков

Фармацевтические компании - разработчики оригинальных препара­тов затрачивают значительные материальные и финансовые ресурсы на разработку молекулы инновационного лекарственного средства, проведе­ние всесторонних доклинических и клинических исследований, прежде чем новый препарат будет зарегистрирован официальными инстанциями и получит право выйти на широкий рынок. Нередко компании прекращают исследования перспективного продукта из-за выявления присущих ему серьезных нежелательных лекарственных реакций - это является неотъем­лемым фактором риска в работе таких компаний. При благоприятном же стечении обстоятельств после выхода на рынок нового лекарства фирма- производитель пользуется эксклюзивным запатентованным правом на но­вое лекарственное средство и, получая прибыль от продаж, не прекращает тем не менее проводить его пострегистрационные (постмаркетинговые) ис­следования.

Лицензионное соглашение компании - производителя оригинала охра­няет сам процесс синтеза инновационного вещества и делает достоянием общественности только его формулу. При условии достижения оригиналь­ным препаратом коммерческого успеха, после истечения срока его патент­ной защиты (длительность которого в разных государствах может отличать­ся) фармацевтические компании, специализирующиеся на производстве генериков, инициируют выпуск и продвижение на рынок собственного про­дукта, действующим веществом которого является некогда инновационное химическое вещество. Так, например, компания Roche, получившая патент на выпуск препарата роцефин (цефтриаксон) до 2005 г. и имевшая выручку от продаж данного препарата в 2003-2004 гг. более 1 млрд долл., в 2005 г. столкнулась с резким падением прибыли (до 746 млн долл.) вследствие по­явления на рынке генериков цефтриаксона. Первой компанией, получив­шей одобрение FDA на свою версию цефтриаксона, была компания Lupin, в то же время свои версии данного препарата создали компании Sandoz, Orchid и Baxter. Как правило, такие компании не затрачивают средств на полномасштабные исследования своего препарата, используя доказатель­ную базу эффективности и безопасности оригинального лекарственного средства и заявляя неоспоримым преимуществом своего продукта гораздо более низкую стоимость.

В настоящий момент в мире все чаще поднимается вопрос об ужесточе­нии регламента регистрации генериков, что обусловлено справедливыми претензиями компаний-разработчиков к отсутствию тождественности меж­ду оригинальными препаратами и их копиями, а следовательно, и невоз­можностью экстраполирования данных по эффективности и безопасности одних для формирования регистрационного досье других. Так, при срав­нении свойств некоторых оригинальных антибиотиков - сумамеда (ази- тромицина), клафорана (цефотаксина) - и воспроизведенных генериков становится очевидным, что ни одна копия не соответствует параметрам оригинального препарата.

Сравнение оригинального препарата и генериков некоторых антибиотиков

Азитромицин

В России зарегистрировано более 10 генериков азитромицина, при этом они имеют собственные названия.

При сравнении фармацевтических свойств оригинального препарата и популярных в России генериков азитромицина (табл. 2) выявлено, что об­щее количество примесей в копиях в 3,1-5,2 раза превышает таковое в ори­гинале, кроме того, генерики уступают оригиналу по показателю раствори­мости. Так, большая часть азитромицина должна растворяться за 20-30 мин. В реальности при кислом значении pH (1,2), моделирующем пик отделения желудочного сока у человека, копия 3 растворяется лишь на треть, копия 1 - слишком рано, на 10-й минуте, что не позволяет препарату полностью всо­саться в кишечнике. Более или менее соответствующие оригиналу характе­ристики имеет копия 2, но при значении pH 4,5 (обычное при переходе пищи из желудка в кишечник) она теряет способность к эффективному рас­творению. Следовательно, уже на этапе растворения наблюдается явное несоответствие изученных генериков азитромицина оригинальному препа­рату.

Сравнительная характеристика оригинального препарата и генериков азитромицина

Таблица 2

Сумамед

Копия 1

Копия 2

Копия 3

Содержание действующего вещества

245,4 мг

245,7 мг

246,5 мг

250,6 мг

98,2%

98,3%

98,6%

100,2%

Примеси, %

Общее количество неизвестных примесей

0,37

0,75

1,51

1,25

Всего примесей

0,73

2,32

3,77

2,28

Растворение, %

рН 1,2 через 30 мин

98,6

97,9

94,6

36,1

рН 4,5 через 30 мин

80,7

88,1

67,8

34,9

рН 6,8 через 30 мин

74,9

79,0

46,4

0,0

Цефотаксим

Количество зарегистрированных в России генериков одного из наибо­лее часто применяемых в условиях стационара антибиотика - клафорана (цефотаксима) - составляет около 33 наименований. При этом общее коли­чество примесей в тестируемых воспроизведенных препаратах в 30 раз выше, чем в оригинальном цефотаксиме (табл. 3).

Таблица 3

Количество примесей (твердых частиц) в оригинальном и воспроизведенных препаратах цефотаксима

Методы исследования

Производитель / Торговое наименование

Оригинальный

препарат

Воспроизведенные препараты

Hoechst / Клафоран

Lupin / Цефонтрал

Alkem / Таксим

HIAC (количество частиц)

> 2 мкм

539

16728

17362

> 10 мкм

12

87

152

> 25 мкм

1

10

13

Фильтры (количество частиц)

> 25 мкм

3

32

80

50-100 мкм

1

9

16

> 100 мкм

0

2

7

Поскольку до 50% стоимости производства препарата составляет стои­мость активного вещества, производители копий стараются использовать недорогие субстанции (производства Индии, Китая, Вьетнама, Украины). Нередко их качество оказывается низким, что выражается в наличии ток­сичных примесей, продуктов деградации. Вспомогательные вещества (наполнители) и оболочка лекарственного средства также определяют уровень качества препарата. К сожалению, изменение данных компонентов в препаратах-копиях может приводить к появлению токсических и аллерги­ческих реакций, неожиданных лекарственных взаимодействий, отсутствую­щих у соответствующего оригинального препарата.

Учитывая, что цефотаксим относится к АМП первой линии и назначается парентерально при лечении тяжелых инфекций, стоит задуматься о послед­ствиях его использования. Твердые частицы, содержащиеся в генериках, могут в значительной степени нарушать микроциркуляцию в ишемизиро­ванных тканях, способствуя развитию у тяжелых больных респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности.

Тем не менее только в период с марта 2000 г. по сентябрь 2006 г. FDA одобрила 28 антибиотиков-генериков в сегменте парентеральных цефало- споринов: цефотаксима - 5 препаратов, цефазолина - 4, цефуроксима - 2, цефтриаксона - 14 и цефокситина - 3 препарата.

Цефтриаксон

В России известны и цитируемы результаты исследования фармацевти­ческой эквивалентности оригинального цефтриаксона и 34 его аналогов, доступных на европейском рынке. Установлено, что в 18 случаях качество препаратов не соответствовало Европейской и Американской фармакопе- ям, наблюдались нарушение стерильности (4 образца), наличие примесей (5 образцов) и посторонних микрочастиц металла или волокон (8 образ­цов). Необходимо заметить, что речь идет о препарате для парентерально­го введения. Кроме того, выявлено 100 случаев отклонений показателей препаратов сравнения от стандартов компании, производящей оригиналь­ный препарат.

Кларитромицин

В одной из публикаций профессор С. Nightingale (США) приводит дан­ные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его генериков из 13 стран Азии и Ла­тинской Америки. Результаты оказались малоутешительными: в 8 препара­тах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, у 28 генериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у ори­гинала, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 из 40 пре­паратов был превышен рекомендованный компанией Abbott трехпроцент­ный лимит посторонних примесей.

Ципрофлоксацин

На сегодняшний день в России остро ощущается избыток воспроизве­денных лекарственных веществ в целом и АМП в частности при недостатке информации из официальных или независимых источников, подтверждаю­щих их качество. Только препаратов ципрофлоксацина в нашей стране за­регистрировано 50 (!) торговых наименований, и большинство из них до­ступно на рынке.

Интересные результаты были получены эстонскими исследователями, которые провели сравнение свойств зарегистрированных в Эстонии пре­паратов ципрофлоксацина, произведенных в Европе и Индии (три брендо­вых и один небрендовый генерик), и ввозимых, но не зарегистрированных препаратов российского производства (четыре небрендовых генерика). Второстепенной целью данной работы являлось подтверждение предполо­жения о том, что имеющие существенно более низкую цену препараты сравнения обладают ухудшенными характеристиками, поэтому представ­ляют определенную опасность для пациентов и одновременно способству­ют развитию нечестной конкуренции.

Тестирование растворимости таблетированных форм, чистоты и ка­чества активной субстанции проводилось в соответствии с требования­ми Американской, Британской и Европейской фармакопей. Все тестиро­ванные препараты растворялись в 0,01М растворе соляной кислоты (имитирующем желудочную среду) и высвобождали активное вещество в течение 30 мин как минимум на 80%, что соответствует стандартам фар­макопей. В то же время растворимость препарата производства "Татхим- фармпрепараты" (Россия) в воде составила менее 80%, что не соответ­ствует установленным требованиям. Динамика высвобождения активной субстанции значительно варьировала, что позволило сделать заключе­ние о ее зависимости от производителя препарата (рис. 2). Наилучший результат скорости растворения в среде, близкой к естественной, пока­зал ципринол (KRKA, Словения), что может указывать и на самое короткое время достижения максимальных концентраций препарата в крови. Кро­ме того, показатель растворимости данного препарата оказался и самым стабильным.

Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии пока­зало, что все образцы, за исключением препарата индийского производ­ства, отвечают параметрам чистоты субстанции и отсутствия примесей, установленным на границе 0,1%.

Количественное содержание активной субстанции в препаратах, заре­гистрированных в Эстонии (табл. 4), соответствовало требованиям Британ­ской (95-105%), Американской (90-110%) и Европейской (85-115%) фарма­копей. К сожалению, ни один из отечественных препаратов не удовлетворял условиям наиболее требовательной Британской фармакопеи, а ципрофлок­сацин производства компании "Озон" - в т. ч. и наименее требовательной Европейской фармакопеи.

Таблица 4

Содержание активного компонента в сравниваемых препаратах ципрофлоксацина

Препарат и компания-производитель

Процентное содер­жание субстанции лекарственного средства

±STD (критерий Стьюдента - сред­нее квадратичное отклонение)

Количество

образцов

Ципринол(KRKA, Словения)

98,9

1,0

5

Цифлоксинал (ProMed, Чехия)

97,4

1,8

5

Цифран (Ranbaxy, Индия)

96,7

0,8

5

Ципрофлоксацин (Sandoz, Австрия)

95,6

0,5

5

Ципрофлоксацин (Озон, Россия)

82,1

0,5

5

Ципрофлоксацин (Синтез, Россия)

94,4

0,9

5

Ципрофлоксацин (СТИ-Мед-Сорб, Россия)

92,8

0,9

5

Ципрофлоксацин (Татхимфармпрепараты, Россия)

91,3

0,6

5

Общей тенденцией являлось содержание меньшего количества актив­ного компонента в единице российского продукта, что, наряду с уступаю­щими импортным аналогам показателями растворимости, может означать и более низкую клиническую эффективность препарата в данной дозиров­ке благодаря иным характеристикам биодоступности. Так, лидер данного рейтинга ципринол содержал активного вещества на 16,8% больше, чем наименее успешный ципрофлоксацин сравнения.

Приведенные результаты наглядно показывают, что значительных отли­чий в качестве сравниваемых препаратов нет, однако большинство отече­ственных генериков имеют субоптимальные (пограничные) характеристи­ки по содержанию действующего вещества. В то же время препарат индийского производства вышел в "лидеры" по содержанию неизвестных примесей.

Преимущества использования терапевтически эквивалентных воспроизведенных препаратов

Терапевтически эквивалентные воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд преимуществ и тем самым оправдывают свое суще­ствование и активное применение в практическом здравоохранении. К та­ким преимуществам можно отнести:

•         более низкая стоимость генериков, по сравнению с оригинальными препаратами, делает их доступными всем категориям больных, что осо­бенно важно для пациентов с низким и средним уровнем доходов;

•         наличие генериков на рынке позволяет врачам "лечить всех и хорошо" даже в экономически слабо развитых странах, используя самые совре­менные воспроизведенные препараты взамен дорогих оригинальных;

•         генерики, хорошо изученные с точки зрения эффективности и безопас­ности, дают возможность выбора врачу и пациенту;

•         назначение генериков рассматривается как проявление независимо­сти врача по отношению к компаниям-производителям и предоставле­ние возможности выбора пациенту;

•         "давление" генериков на рынке является одним из факторов, мобили­зующих компании, производящие оригинальные препараты, быстрее внедрять новые перспективные разработки и др.

Применение в качестве действующего агента хорошо известного веще­ства иногда вовсе не означает выпуск очередной копии. Например, исполь­зуя уникальные технологии и достижения современной науки, фармацевти­ческие компании могут совершенствовать фармакокинетические свойства препарата (модифицированное высвобождение, вариации лекарственной формы) или разрабатывать новые системы его доставки. В такой ситуации препарат обретает так называемую "добавленную ценность" и не является, по большому счету, генерическим.

Проблема оценки качества генериков

К сожалению, в Российской Федерации пока нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальным и воспроизведен­ным лекарственным препаратам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности генериков позволила бы специалистам более уверенно использовать взаимозаменяемые лекарственные средства, принимая во внимание и экономические преимущества. Количество непа­тентованных препаратов на мировом и отечественном фармацевтических рынках с каждым годом увеличивается. Однако экономические соображе­ния и дефицит средств в фондах социального и медицинского страхования не должны затмевать проблему безопасности лекарственных средств. Кон­куренция на фармацевтическом рынке оригинальных лекарственных средств и генериков должна базироваться на строгом соблюдении требова­ний к качеству производства препаратов, результатах анализа биоэквива­лентности, а также данных клинических исследований.

Как решить проблему генериков в России? Конечно, наиболее кардиналь­ным решением является изменение законодательства, приведение его в соот­ветствие с законодательством цивилизованных стран. Пока этого не произо­шло, существует возможность оценивать качество генериков по следующим весьма значимым критериям:

•         регистрация генерика в странах с развитой контрольно-разрешитель­ной системой, к которым относятся члены PIC—PI C/S (Конвенция и схе­ма сотрудничества по фармацевтическим инспекциям) - "старые" члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Нор­вегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур. При этом важно именно ме­сто регистрации, а не производства лекарственного средства;

•         доказанность терапевтической эквивалентности генерика оригиналь­ному препарату в пострегистрационных рандомизированных контро­лируемых исследованиях;

•         соблюдение правил GMP при производстве генерика.

Качество лекарственных средств - генериков, отвечающих вышепере­численным критериям, признается экспертами удовлетворительным.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту:)

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
×

Гость,
заберите Ваш подарок!

Активировать

Доступ к журналу «Заместитель главного врача»

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.