Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения

44

Проблема эффективности и безопасности лекарственной терапии - одна из актуальных во всем мире. Во многом это связано с появлением на фармацевти­ческом рынке множества воспроизведенных лекарственных препаратов, или генериков, стоимость которых существенно ниже, а качество нередко в значи­тельной степени уступает оригинальным препаратам. Россия, наряду с таки­ми странами, как Индия, Китай, Вьетнам и др., является мировым лидером по количеству продаваемых воспроизведенных препаратов. По данным официаль­ных источников, доля генериков на российском рынке составляет 78-95% (для сравнения: в США - 25%, в Германии - 35%)’.

Генерики антимикробных препаратов: проблемы применения

Л.П. Жаркова,

д-р мед. наук, доц. кафедры,

С.Н. Козлов,

д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой

Кафедра клинической фармакологии

Смоленской государственной медицинской академии Росздрава

Общепринятой международной терминологии для обозначения вос­произведенных препаратов не существует. Так, Всемирная организация здравоохранения использует термин "мультиисточниковый препарат", в США и Канаде под термином "генерик" понимается фармацевтически и те­рапевтически эквивалентный оригинальному воспроизведенный препарат, обеспечивающий полную взаимозаменяемость. В России "генериками" на­зывают любые воспроизведенные лекарственные средства, независимо от их биоэквивалентности оригинальному препарату.

На фармацевтическом рынке выделяют три основных типа лекарствен­ных препаратов:

•         оригинальные препараты, химическая формула действующего веще­ства которых запатентована под каким-либо конкретным названием. Действие патента распространяется на соответствующую территорию (страну) и ограничено определенным временным периодом. Ориги­нальный препарат является первым в своем классе;

•         "me-too''-препараты, которые также имеют оригинальную запатентован­ную молекулу, однако она близка по структуре к молекуле лекарственного средства - родоначальника класса. Такие препараты иногда превосходят оригинальное лекарственное средство по эффективности или безопасно­сти, а иногда отличия бывают весьма условными, "маркетинговыми";

• генерики, т. е. "копии" оригинальных, или "me-too''-препаратов, выходя­щие на рынок по истечении срока действия их патентов. "Копии" ориги­нальных препаратов выводятся на рынок под собственными торговыми наименованиями, или "брэндами" (брэндовые генерики), либо под тор­говыми наименованиями, полностью соответствующими международ­ным непатентованным наименованиям, к которым иногда добавляется название или часть названия компании-производителя (например, ацикловир-Акри).

Наличие большого количества лекарственных средств не позволяет осуществлять должный текущий контроль качества воспроизведенных пре­паратов. На сайте "Ремедиум" еженедельно появляется информация об изъ­ятии из обращения недоброкачественных препаратов. По данным Рос­здравнадзора, в 2008 г. выявлено и изъято из обращения 406 торговых наименований 1074 серий недоброкачественных лекарственных средств, в т. ч. 60,8% отечественных и 39,2% зарубежных препаратов.

Биодоступность и биоэквивалентность лекарственных препаратов

В повседневной клинической практике врачи часто обращают внима­ние на тот факт, что один и тот же препарат, произведенный разными компа­ниями, проявляет себя по-разному. В большинстве случаев различия в тера­певтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, зависят от различий в их биодоступности. Биодо­ступность - это относительное количество лекарственного средства, дости­гающее системного кровотока (степень всасывания), и скорость, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания).

К сведению

Биодоступность лекарственного средства определяется основными фармакокинетически­ми параметрами - C , T , AUC. C - максимальная концентрация в сыворотке крови, обе­спечивающая терапевтическую эффективность лекарственного средства; Tmax - время дости­жения максимальной концентрации; AUC - площадь под фармакокинетической кривой (концентрация в плазме крови - время). Считается, что если два препарата демонстрируют сходные значения этих показателей, они обладают одинаковой системной биодоступностью.

Лекарственные препараты считаются биоэквивалентными, если они эк­вивалентны фармацевтически альтернативным препаратам, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных эксперименталь­ных условиях. Более точное определение биоэквивалентности - "отсут­ствие значимых различий в скорости и полноте, с которыми действующее вещество или активная структура в фармацевтически эквивалентных или фармацевтически альтернативных продуктах становится доступной в точке приложения лекарства при введении в одинаковой молярной дозе и при сходных условиях в специально спланированном исследовании".

Исследование биоэквивалентности по сути представляет собой оценку сравнительной биодоступности изучаемых препаратов. В сущности, биоэк­вивалентность - это эквивалентность скорости и степени всасывания ориги­нала и генерика в одинаковых дозах по концентрации в жидкостях и тканях организма. Изучение биоэквивалентности в настоящее время является клю­чевым параметром, определяющим возможность регистрации воспроизве­денных лекарственных средств в США, Канаде, Японии, странах Евросоюза.

Как правило, тест на биоэквивалентность проводится с участием 18­24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изуча­емого генерика (для пролонгированного препарата предусмотрен 5-днев­ный прием), затем, по истечении нескольких периодов полувыведения, принимают аналогичную дозу оригинального препарата. При сравнении двух графиков, отражающих фармакокинетику, различия не должны превы­шать 20%. Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех генерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность - это не гарантия, а предположение о терапевтической эквивалентности и безо­пасности препарата.

Качество генериков зависит также от вспомогательных веществ (напол­нителей). Требования к ним должны быть такими же, как и к активной суб­станции. Основные требования касаются изучения реологических свойств, растворимости и кинетики растворения (dissolution), гранулометрической кривой, проведения тестов на стабильность и др. Это вызвано тем, что любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки лекарственно­го средства может существенно изменить качество препарата, его биодо­ступность, привести к токсическим или аллергическим проявлениям.

Для доказательства терапевтической эквивалентности требуется про­ведение сравнительных клинических исследований оригинального препа­рата и генерика, а также изучение профиля безопасности последнего.

Исследование биоэквивалентности оригинального и воспроизведенных препаратов амоксициллина/клавуланата

Примером изучения фармакокинетических параметров оригинального и воспроизведенных антимикробных препаратов (далее - АМП), включен­ных в рекомендации и стандарты по терапии бактериальных инфекций в России и за рубежом, являются данные, опубликованные итальянскими специалистами. Представлены результаты исследования биоэквивалент­ности оригинального амоксициллина/клавуланата и четырех воспроизве­денных препаратов (A, B, C, D), используемых в стране. Исследование про­ведено в дизайне двойного слепого на 24 здоровых добровольцах, которые были рандомизированы на 3 группы по 8 чел. и получали одинаковую дозу препарата. Группы добровольцев не имели различий по возрасту, росту, массе тела и индексу массы тела (р > 0,05).

Все тестируемые АМП содержали одинаковую субстанцию - амокси- циллин тетрагидрат (табл. 1), однако имели различия по составу вспомога­тельных веществ (наполнителей), что повлияло на их растворимость. Так, растворимость воспроизведенных препаратов при pH 2,0 и t 37 °C от­личалась от оригинального препарата и составила: генерика А - 81,6%, генерика В - 43,1%, генерика С - 85,4% и генерика D - 90,2%.

Таблица 1

Состав тестируемых образцов амоксициллина/клавуланата

Тестируемый препарат

Активная субстанция

Наполнители

Оригинальный препарат

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Кремния оксид коллоидный Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая

Генерик A

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Кремния диоксид коллоидный Магния стеарат Кукурузы амид Повидон

Генерик B

Амоксициллин тетрагидрат

Кроскармелоза натрия Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая

Генерик C

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая Тальк

Кремния диоксид осажденный

Генерик D

Амоксициллин тетрагидрат

Карбоксиметил амид натрия Магния стеарат

Целлюлоза микрокристаллическая

 Del Tacca M., Pasqualetti G., Di Paolo A, et.al. Lack of bioequivalance between amoxicilin and two generics // Br J Clin Pharmacol 2009; 2: 34-42.

Учитывая различия в составе наполнителей, изучение фармакокинети­ческих параметров проведено для двух воспроизведенных препаратов (A и B). При построении фармакокинетических кривых были получены, на первый взгляд, идентичные графики (рис. 1) по всем параметрам (Cmax, Tmax и AUC), однако при статистической обработке данных выявлены достовер­ные различия.

При одинаковом среднем времени достижения максимальной концен­трации в сыворотке крови (2,04 + 0,99 ч; 2,08 + 0,83 ч и 1,96 + 0,90 ч) Cmax тести­руемых генериков оказалась достоверно ниже (А - 14,1 + 6,8 и B - 15,7 + 8,9), чем у оригинального препарата (16,1 + 8,8). Показатель "концентрация в плазме крови - время" подтвердил существенные различия между ориги­нальным (54,9 + 29,6) и воспроизведенными (А - 50,2 + 24,9; B - 51,9 + 25,4) препаратами. При сравнении фармакокинетических параметров отличия генериков А и B от оригинального препарата превысили 27,6 и 27,4% соот­ветственно, а различия между ними оказались более 30%. Таким образом, проведенное двойное слепое постмаркетинговое исследование биоэкви­валентности оригинального амоксициллина/клавуланата и различных вос­произведенных препаратов подтвердило, что изменение состава наполни­телей АМП может изменить фармакокинетические параметры антибиотика, а следовательно, и терапевтическую эффективность.

Проблема разработки оригинального препарата и регистрации генериков

Фармацевтические компании - разработчики оригинальных препара­тов затрачивают значительные материальные и финансовые ресурсы на разработку молекулы инновационного лекарственного средства, проведе­ние всесторонних доклинических и клинических исследований, прежде чем новый препарат будет зарегистрирован официальными инстанциями и получит право выйти на широкий рынок. Нередко компании прекращают исследования перспективного продукта из-за выявления присущих ему серьезных нежелательных лекарственных реакций - это является неотъем­лемым фактором риска в работе таких компаний. При благоприятном же стечении обстоятельств после выхода на рынок нового лекарства фирма- производитель пользуется эксклюзивным запатентованным правом на но­вое лекарственное средство и, получая прибыль от продаж, не прекращает тем не менее проводить его пострегистрационные (постмаркетинговые) ис­следования.

Лицензионное соглашение компании - производителя оригинала охра­няет сам процесс синтеза инновационного вещества и делает достоянием общественности только его формулу. При условии достижения оригиналь­ным препаратом коммерческого успеха, после истечения срока его патент­ной защиты (длительность которого в разных государствах может отличать­ся) фармацевтические компании, специализирующиеся на производстве генериков, инициируют выпуск и продвижение на рынок собственного про­дукта, действующим веществом которого является некогда инновационное химическое вещество. Так, например, компания Roche, получившая патент на выпуск препарата роцефин (цефтриаксон) до 2005 г. и имевшая выручку от продаж данного препарата в 2003-2004 гг. более 1 млрд долл., в 2005 г. столкнулась с резким падением прибыли (до 746 млн долл.) вследствие по­явления на рынке генериков цефтриаксона. Первой компанией, получив­шей одобрение FDA на свою версию цефтриаксона, была компания Lupin, в то же время свои версии данного препарата создали компании Sandoz, Orchid и Baxter. Как правило, такие компании не затрачивают средств на полномасштабные исследования своего препарата, используя доказатель­ную базу эффективности и безопасности оригинального лекарственного средства и заявляя неоспоримым преимуществом своего продукта гораздо более низкую стоимость.

В настоящий момент в мире все чаще поднимается вопрос об ужесточе­нии регламента регистрации генериков, что обусловлено справедливыми претензиями компаний-разработчиков к отсутствию тождественности меж­ду оригинальными препаратами и их копиями, а следовательно, и невоз­можностью экстраполирования данных по эффективности и безопасности одних для формирования регистрационного досье других. Так, при срав­нении свойств некоторых оригинальных антибиотиков - сумамеда (ази- тромицина), клафорана (цефотаксина) - и воспроизведенных генериков становится очевидным, что ни одна копия не соответствует параметрам оригинального препарата.

Сравнение оригинального препарата и генериков некоторых антибиотиков

Азитромицин

В России зарегистрировано более 10 генериков азитромицина, при этом они имеют собственные названия.

При сравнении фармацевтических свойств оригинального препарата и популярных в России генериков азитромицина (табл. 2) выявлено, что об­щее количество примесей в копиях в 3,1-5,2 раза превышает таковое в ори­гинале, кроме того, генерики уступают оригиналу по показателю раствори­мости. Так, большая часть азитромицина должна растворяться за 20-30 мин. В реальности при кислом значении pH (1,2), моделирующем пик отделения желудочного сока у человека, копия 3 растворяется лишь на треть, копия 1 - слишком рано, на 10-й минуте, что не позволяет препарату полностью всо­саться в кишечнике. Более или менее соответствующие оригиналу характе­ристики имеет копия 2, но при значении pH 4,5 (обычное при переходе пищи из желудка в кишечник) она теряет способность к эффективному рас­творению. Следовательно, уже на этапе растворения наблюдается явное несоответствие изученных генериков азитромицина оригинальному препа­рату.

Сравнительная характеристика оригинального препарата и генериков азитромицина

Таблица 2

Сумамед

Копия 1

Копия 2

Копия 3

Содержание действующего вещества

245,4 мг

245,7 мг

246,5 мг

250,6 мг

98,2%

98,3%

98,6%

100,2%

Примеси, %

Общее количество неизвестных примесей

0,37

0,75

1,51

1,25

Всего примесей

0,73

2,32

3,77

2,28

Растворение, %

рН 1,2 через 30 мин

98,6

97,9

94,6

36,1

рН 4,5 через 30 мин

80,7

88,1

67,8

34,9

рН 6,8 через 30 мин

74,9

79,0

46,4

0,0

Цефотаксим

Количество зарегистрированных в России генериков одного из наибо­лее часто применяемых в условиях стационара антибиотика - клафорана (цефотаксима) - составляет около 33 наименований. При этом общее коли­чество примесей в тестируемых воспроизведенных препаратах в 30 раз выше, чем в оригинальном цефотаксиме (табл. 3).

Таблица 3

Количество примесей (твердых частиц) в оригинальном и воспроизведенных препаратах цефотаксима

Методы исследования

Производитель / Торговое наименование

Оригинальный

препарат

Воспроизведенные препараты

Hoechst / Клафоран

Lupin / Цефонтрал

Alkem / Таксим

HIAC (количество частиц)

> 2 мкм

539

16728

17362

> 10 мкм

12

87

152

> 25 мкм

1

10

13

Фильтры (количество частиц)

> 25 мкм

3

32

80

50-100 мкм

1

9

16

> 100 мкм

0

2

7

Поскольку до 50% стоимости производства препарата составляет стои­мость активного вещества, производители копий стараются использовать недорогие субстанции (производства Индии, Китая, Вьетнама, Украины). Нередко их качество оказывается низким, что выражается в наличии ток­сичных примесей, продуктов деградации. Вспомогательные вещества (наполнители) и оболочка лекарственного средства также определяют уровень качества препарата. К сожалению, изменение данных компонентов в препаратах-копиях может приводить к появлению токсических и аллерги­ческих реакций, неожиданных лекарственных взаимодействий, отсутствую­щих у соответствующего оригинального препарата.

Учитывая, что цефотаксим относится к АМП первой линии и назначается парентерально при лечении тяжелых инфекций, стоит задуматься о послед­ствиях его использования. Твердые частицы, содержащиеся в генериках, могут в значительной степени нарушать микроциркуляцию в ишемизиро­ванных тканях, способствуя развитию у тяжелых больных респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности.

Тем не менее только в период с марта 2000 г. по сентябрь 2006 г. FDA одобрила 28 антибиотиков-генериков в сегменте парентеральных цефало- споринов: цефотаксима - 5 препаратов, цефазолина - 4, цефуроксима - 2, цефтриаксона - 14 и цефокситина - 3 препарата.

Цефтриаксон

В России известны и цитируемы результаты исследования фармацевти­ческой эквивалентности оригинального цефтриаксона и 34 его аналогов, доступных на европейском рынке. Установлено, что в 18 случаях качество препаратов не соответствовало Европейской и Американской фармакопе- ям, наблюдались нарушение стерильности (4 образца), наличие примесей (5 образцов) и посторонних микрочастиц металла или волокон (8 образ­цов). Необходимо заметить, что речь идет о препарате для парентерально­го введения. Кроме того, выявлено 100 случаев отклонений показателей препаратов сравнения от стандартов компании, производящей оригиналь­ный препарат.

Кларитромицин

В одной из публикаций профессор С. Nightingale (США) приводит дан­ные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании Abbott и 40 его генериков из 13 стран Азии и Ла­тинской Америки. Результаты оказались малоутешительными: в 8 препара­тах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, у 28 генериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у ори­гинала, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 из 40 пре­паратов был превышен рекомендованный компанией Abbott трехпроцент­ный лимит посторонних примесей.

Ципрофлоксацин

На сегодняшний день в России остро ощущается избыток воспроизве­денных лекарственных веществ в целом и АМП в частности при недостатке информации из официальных или независимых источников, подтверждаю­щих их качество. Только препаратов ципрофлоксацина в нашей стране за­регистрировано 50 (!) торговых наименований, и большинство из них до­ступно на рынке.

Интересные результаты были получены эстонскими исследователями, которые провели сравнение свойств зарегистрированных в Эстонии пре­паратов ципрофлоксацина, произведенных в Европе и Индии (три брендо­вых и один небрендовый генерик), и ввозимых, но не зарегистрированных препаратов российского производства (четыре небрендовых генерика). Второстепенной целью данной работы являлось подтверждение предполо­жения о том, что имеющие существенно более низкую цену препараты сравнения обладают ухудшенными характеристиками, поэтому представ­ляют определенную опасность для пациентов и одновременно способству­ют развитию нечестной конкуренции.

Тестирование растворимости таблетированных форм, чистоты и ка­чества активной субстанции проводилось в соответствии с требования­ми Американской, Британской и Европейской фармакопей. Все тестиро­ванные препараты растворялись в 0,01М растворе соляной кислоты (имитирующем желудочную среду) и высвобождали активное вещество в течение 30 мин как минимум на 80%, что соответствует стандартам фар­макопей. В то же время растворимость препарата производства "Татхим- фармпрепараты" (Россия) в воде составила менее 80%, что не соответ­ствует установленным требованиям. Динамика высвобождения активной субстанции значительно варьировала, что позволило сделать заключе­ние о ее зависимости от производителя препарата (рис. 2). Наилучший результат скорости растворения в среде, близкой к естественной, пока­зал ципринол (KRKA, Словения), что может указывать и на самое короткое время достижения максимальных концентраций препарата в крови. Кро­ме того, показатель растворимости данного препарата оказался и самым стабильным.

Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии пока­зало, что все образцы, за исключением препарата индийского производ­ства, отвечают параметрам чистоты субстанции и отсутствия примесей, установленным на границе 0,1%.

Количественное содержание активной субстанции в препаратах, заре­гистрированных в Эстонии (табл. 4), соответствовало требованиям Британ­ской (95-105%), Американской (90-110%) и Европейской (85-115%) фарма­копей. К сожалению, ни один из отечественных препаратов не удовлетворял условиям наиболее требовательной Британской фармакопеи, а ципрофлок­сацин производства компании "Озон" - в т. ч. и наименее требовательной Европейской фармакопеи.

Таблица 4

Содержание активного компонента в сравниваемых препаратах ципрофлоксацина

Препарат и компания-производитель

Процентное содер­жание субстанции лекарственного средства

±STD (критерий Стьюдента - сред­нее квадратичное отклонение)

Количество

образцов

Ципринол(KRKA, Словения)

98,9

1,0

5

Цифлоксинал (ProMed, Чехия)

97,4

1,8

5

Цифран (Ranbaxy, Индия)

96,7

0,8

5

Ципрофлоксацин (Sandoz, Австрия)

95,6

0,5

5

Ципрофлоксацин (Озон, Россия)

82,1

0,5

5

Ципрофлоксацин (Синтез, Россия)

94,4

0,9

5

Ципрофлоксацин (СТИ-Мед-Сорб, Россия)

92,8

0,9

5

Ципрофлоксацин (Татхимфармпрепараты, Россия)

91,3

0,6

5

Общей тенденцией являлось содержание меньшего количества актив­ного компонента в единице российского продукта, что, наряду с уступаю­щими импортным аналогам показателями растворимости, может означать и более низкую клиническую эффективность препарата в данной дозиров­ке благодаря иным характеристикам биодоступности. Так, лидер данного рейтинга ципринол содержал активного вещества на 16,8% больше, чем наименее успешный ципрофлоксацин сравнения.

Приведенные результаты наглядно показывают, что значительных отли­чий в качестве сравниваемых препаратов нет, однако большинство отече­ственных генериков имеют субоптимальные (пограничные) характеристи­ки по содержанию действующего вещества. В то же время препарат индийского производства вышел в "лидеры" по содержанию неизвестных примесей.

Преимущества использования терапевтически эквивалентных воспроизведенных препаратов

Терапевтически эквивалентные воспроизведенные лекарственные средства имеют ряд преимуществ и тем самым оправдывают свое суще­ствование и активное применение в практическом здравоохранении. К та­ким преимуществам можно отнести:

•         более низкая стоимость генериков, по сравнению с оригинальными препаратами, делает их доступными всем категориям больных, что осо­бенно важно для пациентов с низким и средним уровнем доходов;

•         наличие генериков на рынке позволяет врачам "лечить всех и хорошо" даже в экономически слабо развитых странах, используя самые совре­менные воспроизведенные препараты взамен дорогих оригинальных;

•         генерики, хорошо изученные с точки зрения эффективности и безопас­ности, дают возможность выбора врачу и пациенту;

•         назначение генериков рассматривается как проявление независимо­сти врача по отношению к компаниям-производителям и предоставле­ние возможности выбора пациенту;

•         "давление" генериков на рынке является одним из факторов, мобили­зующих компании, производящие оригинальные препараты, быстрее внедрять новые перспективные разработки и др.

Применение в качестве действующего агента хорошо известного веще­ства иногда вовсе не означает выпуск очередной копии. Например, исполь­зуя уникальные технологии и достижения современной науки, фармацевти­ческие компании могут совершенствовать фармакокинетические свойства препарата (модифицированное высвобождение, вариации лекарственной формы) или разрабатывать новые системы его доставки. В такой ситуации препарат обретает так называемую "добавленную ценность" и не является, по большому счету, генерическим.

Проблема оценки качества генериков

К сожалению, в Российской Федерации пока нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальным и воспроизведен­ным лекарственным препаратам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности генериков позволила бы специалистам более уверенно использовать взаимозаменяемые лекарственные средства, принимая во внимание и экономические преимущества. Количество непа­тентованных препаратов на мировом и отечественном фармацевтических рынках с каждым годом увеличивается. Однако экономические соображе­ния и дефицит средств в фондах социального и медицинского страхования не должны затмевать проблему безопасности лекарственных средств. Кон­куренция на фармацевтическом рынке оригинальных лекарственных средств и генериков должна базироваться на строгом соблюдении требова­ний к качеству производства препаратов, результатах анализа биоэквива­лентности, а также данных клинических исследований.

Как решить проблему генериков в России? Конечно, наиболее кардиналь­ным решением является изменение законодательства, приведение его в соот­ветствие с законодательством цивилизованных стран. Пока этого не произо­шло, существует возможность оценивать качество генериков по следующим весьма значимым критериям:

•         регистрация генерика в странах с развитой контрольно-разрешитель­ной системой, к которым относятся члены PIC—PI C/S (Конвенция и схе­ма сотрудничества по фармацевтическим инспекциям) - "старые" члены Евросоюза, США, Япония, Канада, Австралия, Австрия, Швейцария, Нор­вегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур. При этом важно именно ме­сто регистрации, а не производства лекарственного средства;

•         доказанность терапевтической эквивалентности генерика оригиналь­ному препарату в пострегистрационных рандомизированных контро­лируемых исследованиях;

•         соблюдение правил GMP при производстве генерика.

Качество лекарственных средств - генериков, отвечающих вышепере­численным критериям, признается экспертами удовлетворительным.

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×