Медикаментозные поражения печени

81

В своей клинической практике врач нередко сталкивается с проблемой гепа- тотоксического воздействия различных лекарственных препаратов при их одновременном назначении. Проблема усугубляется тем, что далеко не всегда возможно отличить симптомы основного заболевания от побочных эффек­тов лечения. Кроме того, клиническая картина повреждений печени не во всех случаях ясно выражена. Как диагностировать медикаментозные поражения пе­чени? В каких ситуациях риск возникновения лекарственного гепатита наибо­лее высок?

Медикаментозные поражения печени

Т.Е. Полунина,

д-р мед. наук, проф. кафедры,

И.В. Маев,

д-р мед. наук, проф., зав кафедрой

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Московского государственного медико-стоматологического университета

По данным литературных источников, количество медикаментозных поражений печени составляет около 28% всех побочных воздействий, свя­занных с лекарственной терапией. Примерно у 2% больных, госпитализи­руемых с диагнозом желтухи, причиной ее возникновения оказываются лекарства. Так, в США в 25% случаев фульминантная печеночная недоста­точность обусловлена именно приемом лекарственных средств.

Механизмы медикаментозного поражения печени

Выделяют три механизма медикаментозного поражения печени:

•      прямое токсическое действие препарата на клетки печени;

•      токсическое действие метаболитов лекарственных средств;

•      иммуноаллергические поражения печени.

Прямое токсическое действие препарата на гепатоциты в настоя­щее время встречается крайне редко, вследствие ужесточения контроля за производством и выведения из оборота лекарственных препаратов с дока­занным гепатотоксическим эффектом. В качестве примера можно привести препарат галотан, который не используется в медицинской практике имен­но из-за его гепатотоксичности.

Токсическое действие метаболитов лекарственных средств можно представить следующей последовательностью:

•      фаза 1 - метаболизм лекарственных препаратов;

•      фаза 2 - биотрансформация лекарственных метаболитов;

•      фаза 3 - экскреция продуктов биотрансформации с желчью или мочой.

Фаза 1. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза, цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации.

Фаза 2. Механизм действия биотрансформации состоит в конъюгации метаболитов лекарственных препаратов с мелкими эндогенными молеку­лами. Обеспечивающие ее ферменты неспецифичны для печени, но обнару­живаются в ней в высоких концентрациях.

Фаза 3. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с жел­чью или с мочой. Способ выделения определяется многими факторами, не­которые из них еще не изучены. Высокополярные вещества, а также метабо­литы, ставшие полярными после конъюгации, выделяются с желчью в неизмененном виде.

Иммуноаллергические поражения печени связывают с метаболитом, который может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их им­мунное повреждение. При наличии генетического дефекта лекарство в пече­ни превращается в токсический метаболит, ковалентно связывается с клеточ­ным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который за­пускает иммунную гепатотоксичность. Повторная экспозиция (назначение ле­карственного препарата) приводит к усилению иммунной реакции.

Этиология

Лекарственные поражения печени зависят от свойств лекарственного препарата, особенностей больного и прочих факторов.

Лекарственные препараты, которые являются энзиматическими индук­торами, могут потенцировать действие другого препарата. Так, риск разви­тия гепатита увеличивается у больных, одновременно с изониазидом при­нимающих рифампицин.

Известно также, что вероятность побочных реакций возрастает с уве­личением количества одновременно принимаемых лекарственных средств. Установлено, что при одновременном приеме шести и более препаратов, вероятность побочного действия достигает 80%.

Иногда развитие побочных реакций связано с синергизмом лекар­ственных средств, усиливающим токсическое воздействие на печень (на­пример, токсичность парацетамола увеличивается при лечении изониази- дом, который также индуцирует синтез Р450-П-Е1).

Беременность, стресс, бедное белками питание и пр. также увеличива­ют риск токсичности лекарственных средств.

Примеры взаимодействия лекарственных препаратов, обусловленного индукцией ферментов печени, представлены на рис. 2.

Препараты, действие которых изменяется

Препараты-индукторы

Влияние

Варфарин

и другие антикоагулянты кумаринового ряда

Барбитураты,

карбамазепин,

рифампицин

Снижение

антикоагулянтного

действия

Преднизолон,

гидрокортизон

Рифампицин, стероидные гормоны

Снижение

эффекта

Оральные

контрацептивы

Рифампицин,

барбитураты

Снижение

эффекта

контрацепции

Рис. 2. Взаимодействие лекарственных препаратов

Гепатотоксический эффект лекарственных препаратов подразделяется на дозозависимый, который проявляется при приеме большого количе­ства того или иного препарата, и дозонезависимый, связанный с идиосин­кразией. Так, от дозы лекарств зависят гепатотоксические реакции, возни­кающие при применении салицилатов, тетрациклинов и антиметаболитов. Поражения печени, обусловленные лекарственной идиосинкразией, могут возникать при воздействии любых медикаментов. Так, например, галотан,

изониазид и парацетамол могут вызвать массивный некроз печени; метилдофа - острый или хронический гепатит. Ниже представлены фармакоте­рапевтические группы лекарственных препаратов, которые способны вы­зывать гепатит с желтухой. При определенных условиях применение препаратов из представленных фармакотерапевтических групп может вы­зывать поражения печени без желтухи.

Фармакотерапевтические группы лекарственных препаратов, по­вреждающих печень:

•      имеющие дозозависимый эффект:

-        антидепрессанты, седативные препараты, транквилизаторы;

-        противоязвенные препараты;

-        гормональные препараты;

-        антибиотики;

-        туберкулостатики;

-        цитостатики;

•      связанные с идиосинкразией:

-        нестероидные противовоспалительные препараты;

-        противодиабетические препараты;

-        диуретики;

-        тиреостатические препараты;

-        антипаразитарные препараты.

Классификация

В таблице представлена классификация лекарственных реакций пече­ни Ш. Шерлока.

Классификация лекарственных реакций печени

Тип реакции

Особенности гепатотоксического действия

Клинико-фармакологическая группа

1

2

3

Холестаз

Канальцевый

Зависим от дозы, обратим Развитие желтухи с "псевдохирурги­ческой" симптоматикой

Антибиотики

Гормоны

Противоязвенные препараты

Антиаритмики

Иммунодепрессанты

Паренхиматозно­

канальцевый

Обратимая желтуха средней степени тяжести

Антибиотики

Уроантисептики

Цитостатики

Пероральные сахароснижающие препараты

Дуктулярный

Развитие желтухи с "псевдохирурги­ческой" симптоматикой

Антитиреоидные препараты Туберкулостатики

Сладж-синдром

Бессимптомное течение Возможен приступ желчной колики

Антибиотики цефалоспоринового ряда

1

2

3

Цитолиз

Некроз зоны 3

Дозозависимый Безжелтушная форма течения

Нестероидные противовоспалительные

препараты

Антибиотики

Гормоны

Противорвотные препараты Активаторы образования тромбопластины

Стеатогепатит

Дозозависимый, обратим Желтуха средней тяжести

Гормоны

Антибиотики

Противопротозойные препараты

Острый гепатит

Мостовидные некрозы. Различные нарушения пигментного обмена

Статины

Противотуберкулезные препараты Нейролептики

Противогрибковые препараты Транквилизаторы и антидепресанты Нейролептики Мочегонные препараты

Аллергические

реакции

Часто сопровождаются гранулема- тозом

Антиаритмики

Сульфаниламиды

Нестероидные противовоспалительные препараты

Фиброз

Портальная гипертензия Цирроз

Антитиреоидные препараты Противоподагрические препараты Антихолинэстеразные препараты

Сосудистые реакции

Пелиоз

Тромбоз

Половые гормоны

Антиандрогены

Антиэстрогены

Антигонадотропные препараты

Неопластические реакции

Гепатоцеллюлярная

аденома

Носит доброкачественный характер

Антигонадотропные препараты Половые и анаболические гормоны

Также известны пять форм медикаментозной патологии печени:

•         изолированное повышение уровня аминотрансфераз;

•         гепатит, протекающий с желтухой;

•         псевдохирургические формы гепатита;

•         тяжелые формы гепатита;

•         хронический гепатит.

В большинстве случаев осложнения со стороны печени реализуются изолированным повышением уровня аминотрансфераз, без отчетливых клинических проявлений или с выявленным астеническим синдромом. Бес­симптомное повышение уровня аминотрансфераз может наблюдаться при использовании таких лекарственных средств, как изониазид, допегит, амио- дарон. При повторном приеме перечисленных препаратов могут развиться тяжелые формы гепатита со смертельным исходом. Поэтому на изолирован­ное повышение активности аминотрансфераз необходимо обращать вни­мание, т. к. оно может свидетельствовать о развитии лекарственной патоло­гии печени. Диапазон клинических проявлений лекарственных гепатитов разнообразен - от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не со­провождающегося клинической симптоматикой, до молниеносного разви­тия гепатита и циррозов. Лекарственные поражения могут напоминать поч­ти все существующие заболевания печени.

Лекарственный гепатит, сопровождающийся желтухой, может проте­кать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев может развиваться псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К ле­карственным средствам, способным вызвать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся цитостатики, антидепрессанты, антиаритмические препараты.

Диагностика

Диагностика медикаментозных гепатитов представляет сложную про­блему. Предлагается несколько критериев, позволяющих уточнить диагноз и подтвердить его лекарственный характер:

•         хронология возникновения осложнений;

•         регресс клинической симптоматики после отмены лечения;

•         рецидив осложнения после повторного введения препарата;

•         отсутствие другой возможной этиологии;

•         результаты лабораторно-инструментальных исследований.

Хронологический критерий очень показателен, хотя время появления осложнений после приема лекарственного средства может значительно варьироваться - от нескольких дней (иногда часов) до нескольких недель и месяцев. В случае полипрагмазии хронологический фактор очень трудно оценить.

Регресс клинических признаков осложнения после отмены лечения - довольно четкий диагностический признак. Регресс может быть длитель­ным (более месяца), при этом учитывается нормализация уровня амино­трансфераз. При повторном применении лекарственного средства, ранее уже вызывавшего гепатит, рецидив осложнения рассматривается как ре­зультат действия данного препарата.

К исследованиям, позволяющим проводить дифференциальную диагно­стику лекарственного гепатита с другой возможной патологией печени, от­носятся биохимические исследования сыворотки крови (спектр печеночных ферментов), иммуноферментный анализ (маркеры вирусных гепатитов и опухолевого процесса) и инструментальные методы исследования (уль­тразвуковое исследование, компьютерная томография, лапароскопия с би­опсией печени, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография).

Лечение

Первооочередным действием при установлении факта лекарственного поражения печени является отмена препарата(ов), вызвавшего данный эф­фект. Затем проводится медикаментозная терапия. Рекомендуется исполь­зовать препараты, имеющие в своем составе адеметионин, который облада­ет антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект адеметионина заключается во внутриклеточной реакции синтеза глутатио­на, а, как известно, глутатион предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токси­ческому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при опреде­ленных условиях может происходить даже их детоксикация.

Синтез глутатиона при введении адеметионина в виде медикамента гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7-14 дней внутривенно, с пере­ходом к приему в таблетированной форме по 400-800 мг (1-2 таблетки) в те­чение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализа­ции клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.

Таким образом, в диагностике лекарственных гепатитов имеются зна­чительные трудности, поэтому диагноз лекарственного гепатита устанав­ливается достаточно редко. Вследствие этого плохо изучена статистика лекар­ственных гепатитов, отсутствует их единая классификация. Выявление медикаментозных поражений печени осуществляется, как правило, на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией. Точное знание свойств каждого лекарственного средства и условий, благоприятствующих проявлению его нежелательных эффектов, является наиболее верным путем оптимального использования медикаментов.

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×