Фармакогенетическое тестирование

443

Фармакогенетика представляет собой одно из современных направлений ме­дицинской науки, возникших на стыке фармакологии и генетики. Данное на­правление имеет "практический выход" благодаря бурному развитию молеку­лярно-генетических технологий. Так, фармакогенетическое тестирование доступно уже сейчас для оптимизации применения ряда лекарственных средств, что позволяет практикующему врачу в значительной степени повы­сить эффективность и безопасность фармакотерапии у конкретного паци­ента. В конечном итоге использование результатов данного исследования в лечении может обеспечить положительный экономический эффект для ЛПУ в целом за счет сокращения расходов на коррекцию неблагоприятных побочных реакций и применение неэффективных препаратов.

Фармакогенетическое тестирование: новая инновационная технология для практического здравоохранения

Д.А. Сычев,

д-р мед. наук, проф. кафедры,

А.В. Ташенова,

канд. мед. наук, доц.,

А.Г. Кукес,

д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, зав. кафедрой

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней

Первого Московского государственного медицинского университета

им. И.М. Сеченова

Фармакогенетика - это наука, изучающая роль генетических факторов в виде "изменений" в отдельных генах в формировании фармакологическо­го ответа организма человека на лекарственные средства. Иными словами, фармакогенетика изучает, как изменения в отдельных генах у пациента влияют на эффективность и безопасность применения лекарственных средств. Фармакогеномика изучает влияние всей совокупности генов чело­века, т. е. генома, на фармакологический ответ.

Генетические факторы, влияющие на фармакологический ответ

Генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), влияющие на фармакологический ответ, представляют собой, как правило, полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных препаратов. Изменения в этих участках

могут приводить к нарушениям "работы" гена: отсутствию синтеза белка, синтезу белка со сниженной или повышенной активностью, снижению или повышению синтеза неизмененного белка. Подобные изменения в поли­морфных участках генов принято называть "полиморфизмами", или "аллель­ными вариантами".

К изменению фармакологического ответа может приводить носитель- ство полиморфизмов в генах, кодирующих белки, которые принимают уча­стие в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств. К пер­вой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации, и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выве­дении лекарственных средств из организма (так называемые "фармакоки­нетические полиморфизмы"). Ко второй группе отнесены гены, кодирую- щие"молекулы-мишени" лекарственных средств, или белки, функционально связанные с "молекулами-мишенями" (рецепторы, ферменты, ионные кана­лы), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.) - так называемые "фармакодинамические полиморфизмы".

Врач, ознакомившись с инструкцией по медицинскому применению ле­карственного средства или его типовой клинико-фармакологической стать­ей (ТКФС), самостоятельно может прогнозировать - полиморфизмы в каких генах могут повлиять на фармакологический ответ, а следовательно, на эф­фективность и безопасность лекарственного средства. Для этого врачу нуж­но обратить внимание:

•      на указанные в разделе "Фармакокинетика" ферменты, участвующие в биотрансформации (особенно если известно, что они генетически поли­морфные: CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, N-ацетилтрансфераза), или транс­портеры, участвующие во всасывании, распределении и выведении ле­карственных средств (особенно если известно, что они генетически полиморфны: гликопротеин-Р (P-gp), который кодируется геном MDR1);

•      указанные в разделе "Фармакологическое действие" "молекулы-мише­ни" лекарственных средств, которые тоже могут быть генетически поли­морфными (например, бета1- и бета2-адренорецепторы и т. д.).

Фармакогенетический тест и его значение для выбора лекарственного средства и режима дозирования

Фармакогенетический тест - это процесс выявления конкретных поли­морфизмов генов, влияющих на фармакологический ответ. Данный тест мо­жет быть выполнен в условиях любой ПЦР-лаборатории. Он проводится с по­мощью полимеразной цепной реакции, после предварительного выделения ДНК пациента. При этом в качестве источника ДНК (т. е. генетического мате­риала) используется или кровь больного, или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предваритель­ной подготовки.

Результаты фармакогенетического теста представляют собой полу­ченные генотипы больного по тому или иному полиморфизму гена. Как правило, врач - клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста: формулирует рекомендации по выбору ле­карственного средства и его режима дозирования для конкретного паци­ента.

Применение фармакогенетических тестов позволяет прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство, а это, в свою оче­редь, дает возможность персонализированно подойти к выбору препа­рата и его режима дозирования, а в редких случаях и определить тактику ведения пациентов. В будущем, с внедрением так называемых чип-техно­логий, будет возможно определять не отдельные полиморфизмы опре­деленных генов, а сразу все (или почти все) изменения в геноме челове­ка, которые могут влиять на фармакологический ответ, что является задачей фармакогеномики. При этом станет возможным составление так называемого генетического паспорта пациента. С этих позиций фар­макогенетика, а в будущем и фармакогеномика, в литературе рассмат­риваются как перспективные направления персонализированной ме­дицины.

Использование фармакогенетических тестов в клинической практике

В настоящее время фармакогенетика является активно развивающейся наукой: около 50% всех применяемых в клинической практике лекарствен­ных средств уже "имеют" генетическую информацию: проведены исследова­ния ассоциаций между полиморфизмами тех или иных генов и фармаколо­гическим ответом на лекарственное средство (развитие неблагоприятных побочных реакций, неэффективность или, наоборот, высокая эффектив­ность лекарственного препарата). Крупнейший ресурс по клинической фармакогенетике, на котором собраны результаты всех проведенных фар­макогенетических исследований, при этом возможен их удобный поиск как по международному непатентованному наименованию лекарственного средства, так и по названию гена - www.pharmgkb.org.

Однако не каждая "генетическая" информация о лекарственном сред­стве может стать фармакогенетическим тестом и применяться в клиниче­ской практике. Для того чтобы это произошло, фармакогенетический тест должен отвечать следующим требованиям:

•      наличие выраженной ассоциации между выявляемым полиморфизмом того или иного гена и фармакологическим ответом (развитие неблаго­приятных побочных реакций, недостаточная эффективность или высо­кая эффективность);

•      фармакогенетический тест должен с высокой чувствительностью и спе­цифичностью прогнозировать фармакологический ответ (развитие не­благоприятных побочных реакций, недостаточная эффективность или высокая эффективность);

•      должен быть хорошо разработан алгоритм применения лекарственно­го препарата в зависимости от результатов фармакогенетического те­ста: выбор лекарственного средства, его режима дозирования;

•      выявляемый полиморфизм должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%;

•      должны быть доказаны преимущества применения лекарственного препарата с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасность фармакотерапии и экономическая рентабельность;

•      фармакогенетический тест должен быть доступен больным и врачам, т. е. должна иметься возможность его проведения в лаборатории ЛПУ или коммерческих лабораториях.

В настоящее время данным требованиям удовлетворяет ограниченное количество фармакогенетических тестов, применение которых в клиниче­ской практике разрешено в большинстве стран мира и регламентировано в инструкциях и ТКФС (таблица). Некоторые коммерческие лаборатории предлагают и другие фармакогенетические тесты, однако интерпретация их результатов носит пока спекулятивный характер.

Фармакогенетические тесты,

рекомендуемые для использования в клинической практике

Фармакогенетические тесты

Показания к исследованиям

Клиническое значение

1

2

3

Определение полиморфизмов генов CYP2C9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и VKORC1 (поли­морфный маркер G3673A)

Больные, которым показан прием оральных антикоагу­лянтов (варфарина, аценоку- марола)

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют осуществить персонализи­рованный выбор начальной дозы варфарина или аценокумарола, что ускоряет подбор дозы для достижения целевых значений МНО, снижает риск кровотечений и чрез­мерной гипокоагуляции

Определение полиморфизмов гена CYP2D6 (аллельные варианты CYP2D6*4, CYP2D6*10, копии функцио­нальных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2)

Больные, которым показан длительный прием антиде­прессантов или антипсихоти­ческих средств (нейролепти­ков) с высоким риском развития нежелательных реакций

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют осуществить персонализи­рованный выбор антидепрессантов и антипсихотических средств (нейролептиков) и их доз, что снижает риск развития нежела­тельных реакций

Дети с синдромом дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, которым планируется назначение атомоксетина

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии атомоксетином

Определение полиморфизма гена CYP2C19 (аллельный вариант CYP2C19*2)

Больные с грибковыми заболеваниями, которым показано применение вориконазола

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии вориконазолом

Больные, которым планирует­ся применение клопидогрела

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют осуществить персонализи­рованный выбор нагрузочной и поддержи­вающей дозы клопидогрела или выбрать другой антиагрегат (прозугрел), что позволя­ет повысить эффективность лечения

Определение полиморфизмов гена NAT2 ("медленные" аллельные варианты NAT2)

Больные туберкулезом с высоким риском развития нежелательных реакций (гепатотоксичности, нейро­токсичности) при примене­нии противотуберкулезных средств (изониазид, пиразин­амид, рифампицин)

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии противотуберкулезными средствами (изониазид, пиразинамид, рифампицин)

Определение полиморфного маркера HLA-B*1502

Больные, принадлежащие к монголоидной расе, которым планируется применение карбамазепина

Результаты фармакогенетического тестирова­ния позволяют выявить больных с очень высоким риском развития синдрома Стивен­са - Джодсана при применении карбамазепи- на, что является основанием для отказа от применения данного лекарственного средства

Определение полиморфного маркера HLA-B*5701

Больные с ВИЧ-инфекцией, которым планируется применение абакавира

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют выявить больных с очень высоким риском развития гиперчувствитель­ности замедленного типа при применении абакавира, что является основанием для отказа от применения данного лекарствен­ного средства

Определение полиморфизма G1691A гена фактора сверты­вания V (так называемая "мутация Лейдена")

Женщины с отягощенным семейным анамнезом по тромботическим осложнени­ям, которым планируется применение гормональных контрацептивов

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют выявить женщин с очень высоким риском развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацептивов, что является основанием для отказа от применения данной группы лекарственных средств

Определение полиморфизмов гена ТРМТ

Больные, которым планирует­ся применение азатиоприна или 6-меркаптопурина

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют осуществить персонализи­рованный выбор дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина, что снижает риск нежелательных реакций

Определение полиморфизма гена UGT1A1 (аллельный вариант UGT1A*28)

Больные с колоректальным раком, которым планируется применение иринотекана

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют осуществить персонализи­рованный выбор дозы иринотекана, что снижает риск нежелательных реакций

Выявление в клетках опухоли экспрессии c-Kit

Больные с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромаль­ными опухолями желудочно­кишечного тракта у взрослых, которым планируется применение иматиниба

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют прогнозировать высокую эффективность иматиниба при наличии экспрессии c-Kit в клетках опухоли

Выявление в клетках опухоли экспрессии EGFR

Больные с местно-распростра­ненным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которым планируется применение эрлотиниба

Результаты фармакогенетического тестиро­вания позволяют прогнозировать высокую эффективность эрлотиниба при наличии экспрессии EGFR в клетках опухоли

Фармакогенетическое тестирование в клинической практике це­лесообразно проводить в следующих ситуациях:

•      при длительном применении лекарственных средств с большим спек­тром и выраженностью неблагоприятных побочных реакций (в т. ч. ле­карственные средства с узким терапевтическим диапазоном), особенно у больных с высоким риском развития неблагоприятных побочных ре­акций;

•      наличии семейного анамнеза по развитию серьезных неблагоприятных побочных реакций;

•      применении лекарственных средств, эффективных у ограниченного числа больных, особенно дорогостоящих лекарственных препаратов.

Принципы интерпретации результатов фармакогенетического тестирования

Для каждого фармакогенетического теста, применяемого в клиниче­ской практике, разработаны свои алгоритмы выбора лекарственных средств и их режимов дозирования. Однако существуют общие закономер­ности интерпретации результатов (выбор дозы лекарственного препарата) фармакогенетических тестов, в основе которых лежит определение поли­морфизмов генов, кодирующих ферменты биотрансформации. В большин­стве случаев при применении изначально активного лекарственного сред­ства, метаболизирующегося определенным ферментом до неактивных метаболитов, выбор дозы в зависимости от результатов фармакогенетиче­ского тестирования осуществляется следующим образом:

•      если носительство полиморфизма гена фермента биотрансформации не было обнаружено (такой генотип обозначается как ГЕН*1/*1 или "ди­кий" генотип, например CYP2D6*1/*1, а пациентов называют "распро­страненными метаболизаторами"), то необходимо выбрать среднюю терапевтическую дозу лекарственного средства (по инструкции и ТКФС);

•      если выявлено гетерозиготное носительство "медленного" полимор­физма (аллельного варианта) гена фермента биотрансформации (такой генотип обозначается ГЕН*1/*Х, например CYP2D6*1/*4, а пациентов на­зывают "промежуточными метаболизаторами"), то необходимо выбрать минимальную терапевтическую дозу лекарственного средства (по ин­струкции и ТКФС). Если такие пациенты будут принимать лекарственное средство в средней терапевтической дозе, то велика вероятность раз­вития у них неблагоприятных побочных реакций;

•      если выявлено гомозиготное носительство "медленного" полиморфиз­ма (аллельного варианта) гена фермента биотрансформации (такой ге­нотип обозначается ГЕН*Х/*Х, например CYP2D6*4/*4, а пациентов на­зывают "медленными метаболизаторами"), необходимо выбрать дозу лекарственного средства вдвое меньше минимальной терапевтиче­ской. Кроме того, таким пациентам по возможности необходимо назна­чать "терапию прикрытия" (лекарственные средства, снижающие риск развития неблагоприятных побочных реакций). При приеме лекар­ственного средства в средней терапевтической дозе велика вероят­ность развития неблагоприятных побочных реакций, в т. ч. серьезных;

•      если выявлено носительство нескольких копий функциональных алле­лей (более 2) гена фермента биотрансформации (такой генотип обозна­чается как ГЕН*1 х 2, например CYP2D6*1 х 2, а пациентов называют "быстрыми метаболизаторами"), то необходимо выбрать максимальную терапевтическую дозу лекарственного средства (по инструкции и ТКФС). Если назначать таким пациентам лекарственное средство в средней те­рапевтической дозе, будет отмечена низкая эффективность лечения. Для некоторых фармакогенетических тестов (в т. ч. тех, в которых опре­деляются полиморфизмы генов ферментов биотрансформации) созданы более сложные и одновременно более точные (обладают большей предска­зательной ценностью) алгоритмы выбора дозы лекарственного средства. Как правило, эти алгоритмы учитывают не только генетические, но и негене­тические факторы (пол, возраст, расовая принадлежность, отношение к курению, состояние функции почек и печени, совместно применяемые лекарственные средства и т. д.). Подобный комплексный подход к выбору лекарственных препаратов и их доз, основанный на учете генетических и негенетических особенностей пациентов, в настоящее время представля­ется наиболее перспективным.

Персонализация применения оральных антикоагулянтов как пример применения фармакогенетического тестирования в практическом здравоохранении

В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях доказано, что оральные антикоагулянты снижают риск тромботических осложнений и прежде всего ишемического инсульта у пациентов с постоян­ной формой фибрилляции предсердий, протезированными клапанами серд­ца, тромбозами глубоких вен голеней и другими состояниями, сопровождаю­щимися высоким риском тромботических осложнений. При этом наиболее "хорошей" доказательной базой эффективности обладает варфарин, меньшее количество рандомизированных клинических исследований проведено с аце- нокумаролом, качественных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности фенилина не проводилось.

Подбор поддерживающей дозы оральных антикоагулянтов проводят индивидуально по показателю МНО, в соответствии с инструкцией по ме­дицинскому применению препарата. Основной проблемой применения

оральных антикоагулянтов является частое развитие кровотечений (до 26,5%), в т. ч. и "больших" кровотечений, опасных для жизни - таких как же­лудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияние в мозг - до 4,2% в год. Указанное обстоятельство ограничивает широкое применение этой высо­коэффективной группы лекарственных средств.

Чувствительность к оральным антикоагулянтам значительно варьирует у различных больных, что проявляется в больших колебаниях величин их поддерживающих доз, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений. Индивидуальная чувствительность к оральным антикоагу­лянтам обусловлена как модифицируемыми (индекс массы тела, сопутствую­щие заболевания, сопутствующий прием других лекарственных средств, в т. ч. и фитопрепаратов, особенности пищевого рациона, вредные привычки - ку­рение, алкоголь и т. д.), так и немодифицируемыми факторами (пол, возраст, генетические особенности пациента). Относительно генетических факторов однозначно доказано, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G1639A ассоциируется с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильностью антикоагу­лянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении.

В настоящее время фармакогенетическое тестирование для персонализа­ции выбора режима дозирования оральных антикоагулянтов должно включать выявление полиморфизмов генов CYP2C9 (аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и VKORC1 (полиморфный маркер G1639A). Для персонализации до­зирования варфарина с учетом результатов фармакогенетического тестирова­ния разработано несколько алгоритмов, наиболее подходящим из которых для российских пациентов оказался алгоритм Gage, доступный для любого врача на интернет-сайтах: www.warfarindosing.org (на английском языке) и pharmsuite.ru (на русском языке). Для выбора режима дозирования варфарина в алгоритме Gage используется информация о полиморфизмах CYP2C9 (аллельные вариан­ты CYP2C9*2 и CYP2C9*3) и VKORC1 (полиморфный маркер G1639A).

По нашим данным, полученным при использовании фармакогенетиче­ского тестирования для персонализации дозирования варфарина у пациен­тов, находящихся на стационарном лечении в городских клинических боль­ницах № 23 и № 36 г. Москвы (клинические базы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова), подоб­ный подход может способствовать уменьшению сроков подбора дозы вар­фарина, снижению частоты эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в 3 раза, кровотечений в 4,5 раза, госпитализаций пациентов по поводу кровотече­ний и тромботических осложнений на 43% и, в конечном итоге, снижению затрат на лечение примерно на 100 руб. на 1 пациента в месяц.

В 2007 г. Американское агентство по контролю за лекарствами и про­дуктами США (FDA) приняло решение внести изменения в инструкцию по медицинскому применению варфарина - было добавлено следующее по­ложение: "У пациентов, у которых определены генетические варианты по CYP2C9 и VKORC1, должны быть выбраны более низкие дозы варфарина". А в 2010 г. FDA внесло еще одно уточнение в инструкцию по медицинскому применению варфарина: "Информация о генотипах пациентов по CYP2C9 и VKORC1, если есть возможность ее получить, может быть использована для выбора начальной дозы варфарина". Аналогичные положения были внесены и в российскую инструкцию по медицинскому применению вар­фарина, что регламентирует применение фармакогенетического тестиро­вания для персонализации дозирования варфарина в России.

В заключение следует напомнить, что в России проведение фармакоге­нетического тестирования и учет его результатов при выборе лекарствен­ных средств и их дозы в условиях ЛПУ регламентированы приказом Мин­здрава России от 22.10.2003 № 494 "О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов", поэтому именно врачи - клинические фармакологи должны быть вовлечены в процесс внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение. Таким образом, уже сейчас фармакогенетическое тестирование становится прикладной, наукоемкой технологией, применение которой практикующим врачом по­зволяет повышать качество фармакотерапии.

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×