Применение лекарственных средств off label в педиатрической практике

65

Проблема назначения лекарственных препаратов по официально не зареги­стрированным показаниям (off label) в педиатрической практике находится в центре внимания как мирового, так и российского медицинского сообщества. Связано это прежде всего с отсутствием "детских"лекарственных форм и слож­ностью проведения клинических исследований с участием пациентов-детей. Российская педиатрическая практика в настоящее время имеет возможность опираться в основном на данные зарубежных исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов, что тем не менее не делает назна­чения данных препаратов законными, пока они не зарегистрированы в стране. Авторы приводят опыт Российской детской клинической больницы г. Москвы по внутренней легализации процесса off label назначений лекарственных препара­тов в случаях крайней необходимости.

Применение лекарственных средств off label в педиатрической практике

Опыт многопрофильного педиатрического стационара

А.Н. Грацианская,

канд. мед. наук, доцент кафедры, врач-клинический фармаколог,

А.А. Болотов,

канд. мед. наук, заместитель главного врача по лечебной работе,

М.Н. Костылева,

ассистент кафедры, врач-клинический фармаколог,

С.С. Постников,

д-р мед. наук, профессор кафедры, врач-клинический фармаколог,

Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова,

ФГБУ "Российская детская клиническая больница"

Минздравсоцразвития России, г. Москва

Проблемы клинических исследований лекарственных средств в педиатрии

Разрешение на широкое применение лекарственного средства дается на основании достоверных данных о его эффективности и безопасности, получен­ных в ходе доклинических и клинических исследований, результатом которых является регистрация препарата. На сегодняшний день законодательства всех стран обязывают фармацевтические компании проводить многоступенчатые клинические испытания своих лекарственных средств перед тем, как сделать их широкодоступными. Научная и практическая значимость клинических ис­пытаний не вызывает сомнений в медицинском сообществе, методологические и этические аспекты планирования и проведения клинических испытаний раз­работаны, доступны и соблюдаются добросовестными исследователями.

Однако приверженность к медицинской практике, основанной на доказа­тельном принципе, в большинстве случаев недоступна врачам-педиатрам. До сих пор чаще всего они вынуждены использовать препараты, эффективность и безопасность которых оценивалась в исследованиях с участием взрослых пациентов, при том что течение многих заболеваний (как и результат одного и того же вмешательства) у взрослого и ребенка может разительно отличаться. По данным Европейской комиссии, более 50% лекарственных средств, ис­пользуемых в педиатрической практике, не разрешены к применению у детей и назначаются не по "разрешенным показаниям" по той причине, что исследо­вания этих препаратов в педиатрической практике не проводились. Частота назначения детям лекарственных средств off label колеблется в широком диа­пазоне 11-80% в зависимости от страны, такой разброс данных может быть связан с различием статуса препарата в разных странах.

Отсутствие контролируемых клинических исследований в подавляющем большинстве областей педиатрии приводит к тому, что многие неэффектив­ные или даже опасные вмешательства применяются у детей раньше, чем их эффективность и безопасность получат адекватную оценку в рамках рандо­мизированного исследования, тогда как появление в педиатрической прак­тике некоторых эффективных вмешательств необоснованно откладывается. Частично причиной такой ситуации является негативное отношение обще­ства к клиническим исследованиям как к "экспериментам на людях", а в дан­ном случае еще хуже - как к "опытам на детях". Одно и то же вмешательство психологически представляется более приемлемым (и для врача, и особенно для родителей), если оно проводится под видом обычного лечения, а не уча­стия в клиническом испытании. Одно и то же нежелательное явление вызо­вет более негативную реакцию (и врача, и родителей), если оно наблюдается на фоне применения препарата в рамках клинического исследования, чем при обычном лечении. Однако в рутинной практике ребенок подвергается, несомненно, большему риску, чем в хорошо спланированном контролируе­мом клиническом исследовании. Во-первых, согласно Хельсинской деклара­ции Всемирной медицинской ассоциации, лечение в контрольной группе соответствует наиболее высоким на момент исследования стандартам лече­ния данного заболевания, а предполагаемые эффективность и безопасность экспериментального лечения должны быть не ниже или выше стандартного. Во-вторых, в лечебных учреждениях, где проводятся клинические исследо­вания, врачи обычно обладают более высокой квалификацией и обеспечива­ется, как правило, более внимательное отношение и лучший уход за пациен­тами - участниками клинического исследования (неоднократно показано, что результаты лечения в рамках контролируемых клинических испытаний в среднем превышают результаты лечения вне испытаний' независимо от того, в какую группу пациент был определен, включая группу плацебо). Кро­ме того, поскольку дети относятся к наиболее уязвимым группам населения, к педиатрическим исследованиям предъявляются более жесткие требова­ния относительно методологии и этики. Стоимость и длительность таких ис­следований возрастают, при этом результат может не оправдать экономиче­ских ожиданий спонсора.

Таким образом, основная проблема состоит в недостаточном количестве клинических исследований с участием детей, что ограничивает возможность получения надежных данных по эффективности и безопасности лечения. Не­достаток фармакокинетических исследований приводит к отсутствию дет­ских лекарственных форм и соответственно к трудностям дозирования пре­паратов: недостаточные дозы лекарственных средств становятся причиной неэффективности лечения или развития резистентности, при превышении дозировок увеличивается частота дозозависимых нежелательных реакций. Доказано, что частота развития побочных эффектов в практике лечения де­тей выше, чем у взрослых (8 и 5% соответственно).

Законодательное регулирование клинических исследований в мировой и российской педиатрической практике

Учитывая важность решения проблемы, в мире, и в частности в Европей­ском союзе (ЕС), предприняты многочисленные шаги по исправлению сло­жившейся ситуации. В 2004 г. Еврокомиссия выпустила первичные предло­жения по Регламенту о медицинских продуктах для использования в педиатрии (first proposal for a Regulation on Medicinal Products for Paediatric Use) вместе с пояснениями и приложениями. Эти предложения были пред­ставлены на рассмотрение Совету по здравоохранению (Council of Health Ministers) и Европейскому парламенту и, пройдя сложную процедуру приня­тия, вступили в законную силу с января 2007 г.

В 2007 г. начал работу новый экспертный Педиатрический комитет (Paediatric Committee) при Европейском медицинском агентстве (EMA), кото­рый выполняет все предусмотренные новым законодательством функции, в частности, разрабатывает критерии соответствия для плана исследований в педиатрии (далее - ПИП) или принимает решения о нецелесообразности либо отсрочке проведения исследований, а также консультирует ЕМА по во­просам создания в Европе сети клинических баз на основе уже существую­щих, где будут проводиться "детские" исследования.

С 2008 г. для получения разрешения на маркетинг на территории ЕС за­явитель обязан включать в досье препарата результаты исследований в соот­ветствии с утвержденным ранее ПИП или предоставлять выданное EMA ре­шение о нецелесообразности или отсрочке проведения клинических испытаний в педиатрии. Обращение в EMA по поводу утверждения ПИП про­изводителю необходимо подавать не позже, чем по завершении исследова­ний фармакокинетики препарата у взрослых пациентов. С 2009 г. при подаче заявки на изменение показаний к применению лекарственного средства (но­вое показание, новая лекарственная форма или новый путь введения), что подразумевает продление действия патента благодаря выдаче дополнитель­ного защитного сертификата (Supplementary Protection Certificate) или патен­та, который попадает под действие защитного сертификата, заявитель обя­зан включить в заявку результаты, полученные в ходе выполнения утвержденного ПИП, или предоставить решение EMA об отсрочке или неце­лесообразности проведения педиатрических исследований. Решение об от­срочке или нецелесообразности проведения педиатрических исследований может быть принято относительно препаратов, предположительно неэффек­тивных или небезопасных для применения в педиатрической практике, или применяемых при состояниях, не встречающихся у детей (например, для ле­чения болезни Альцгеймера), или не представляющих интереса для приме­нения у детей, поскольку не являются более эффективными, чем уже приме­няемые (разрешенные) препараты. Информация, полученная в ходе выполнения ПИП, независимо от результата исследования должна быть включена в инструкцию к препарату, а заявителю предоставляется защитный сертификат со сроком действия 6 месяцев либо 2 года, если препарат пред­назначен для лечения редких (орфанных) заболеваний.

С 2007 г. проведение клинических испытаний в педиатрии на основании утвержденного ПИП для препарата, на который не распространяются права интеллектуальной собственности, дает возможность заявителю получить разрешение на маркетинг для применения в педиатрии. Маркетинг препара­та осуществляется под узнаваемым торговым названием, которое принадле­жит заявителю и используется для препарата, содержащего то же активное вещество, но предназначенного для применения у взрослых. На упаковку такого лекарственного средства наносится соответствующая маркировка, указывающая, что препарат предназначен для применения у детей. От обя­занности утверждать ПИП освобождаются те производители, кто подает за­явку на дженерики и препараты, содержащие одну или более активных суб­станций, применение которых уже хорошо исследовано, а также на гомеопатические средства и традиционно применяемые средства расти­тельного происхождения.

Таким образом, международное сообщество признает, что прогресс в ле­чении детей не может быть достигнут без проведения больших контролируе­мых клинических исследований, а их отсутствие подвергает пациентов-де- тей еще большему риску. В странах ЕС и в США законодательство в настоящее время обязывает производителей, соблюдая высокие этические и методоло­гические требования, проводить клинические исследования в педиатриче­ской популяции, а также делать полученные результаты широкодоступными.

В России, несмотря на то что непрерывно ведется работа по приведению национального законодательства в соответствие с европейским, вопрос проведения клинических исследований в педиатрии в настоящее время ре­гулируется Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении ле­карственных средств" в разрешительном (не обязывающем) аспекте. Такое положение вещей, по нашему мнению, вполне отвечает реалиям сегодняш­него дня, позволяя российским исследователям активно участвовать в меж­дународных протоколах, набираясь опыта исследовательской работы и при­выкая к высоким стандартам качества сбора и интерпретации полученных данных, а также соблюдения этических и правовых норм проведения клини­ческих исследований (поскольку такие исследования всегда находятся под наблюдением комитетов по этике). В свою очередь, для российских фарма­цевтических компаний условием проведения исследований с участием па- циентов-детей является способность обеспечить проведение этих исследо­ваний в соответствии с международными требованиями.

Следует отметить, что за последнее десятилетие уже появились сведения (в специальной литературе и на официальных интернет-сайтах, что позволяет счи­тать их надежными) об эффективности и безопасности применения большого количества лекарственных средств у детей, что является результатом выполне­ния западными компаниями упомянутых директив ЕС и жестких регуляторных требований Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA) США. Врачи-педиатры в России имеют до­ступ к информации об эффективности и безопасности применения лекарствен­ных средств у детей из зарубежных источников, однако даже наличие надежной информации о лекарственном средстве не делает его применение у пациента- ребенка законным, и приходится прибегать к назначению off label, пока детская форма лекарственного средства по всем показаниям не будет зарегистрирова­на в нашей стране. Регистрировать или нет детскую форму препарата - решает фармацевтическая компания исходя из собственных соображений.

Российское законодательство требует от медицинских организаций "обеспе­чивать применение разрешенных к применению в Российской Федерации ле­карственных препаратов" (п. 5 ст. 79 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"; далее - Закон № 323-ФЗ). В определенных случаях допустимо назначение лекарственных средств, не входящих в стандарты медицинской помощи (ст. 37 Закона № 323-ФЗ).

Опыт решения проблемы назначений off label в многопрофильном педиатрическом стационаре

Поиск путей решения проблемы назначений off label является крайне актуальным в таком многопрофильном педиатрическом стационаре, как ФГБУ "Российская детская клиническая больница" (далее - РДКБ). Недавно проведенное в РДКБ (в рамках работы студенческого научного кружка кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова) одномо­ментное исследование, целью которого было установить частоту и проана­лизировать назначения off-label, позволяет проиллюстрировать масштабы этой проблемы.

В течение 1 месяца была проведена оценка всех лекарственных назначе­ний по историям болезни в 4 отделениях РДКБ: 2 педиатрических (гастроэнте­рологии и нефрологии) и 2 хирургических (рентгенохирургии и пересадки поч­ки). Всего проанализировано 320 лекарственных назначений из 101 истории болезни (30 - в отделении гастроэнтерологии, 29 - в отделении нефрологии, 15 - в отделении рентгенохирургии, 27 - в отделении пересадки почки). Для установления назначений off label использовались утвержденные на террито­рии РФ инструкции по медицинскому применению лекарственных средств.

Назначения off label были выявлены в 50 историях болезни (49,5%): в от­делении пересадки почки - в 26 из 27 историй болезни (96,3%), отделении не­фрологии - в 15 из 29 (51,7%), отделении рентгенохирургии - в 4 из 15 (26,7%), отделении гастроэнтерологии - в 5 из 30 историй болезни (16,7%). В 27 слу­чаях одному ребенку одновременно назначались 2 и более лекарственных средств off label. Всего было выявлено 94 назначения off label, что составило 29,4% от общего количества назначений (320). Наиболее часто назначались следующие группы лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (22 случая), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (20), стимуля­торы гемопоэза (15) и блокаторы кальциевых каналов (9). С учетом профиля отделений наиболее распространенными нозологиями, ведущими к назначе­ниям off label, являются хроническая почечная недостаточность в терминаль­ной стадии, нефропатия трансплантата, гемолитико-уремический и нефроти­ческий синдромы. В 71 случае (75,5%) лекарственные средства назначались по основному заболеванию, в 23 (24,5%) - по сопутствующему. Было сделано 86 (91,5%) назначений оff label по возрасту, по показаниям - 8 (8,5%). Побочных эффектов и случаев передозировки в рамках данного небольшого исследова­ния отмечено не было, что, разумеется, не может служить основанием для об­щего вывода о безопасности назначений off label.

Таким образом, в повседневной клинической практике крупного много­профильного педиатрического стационара, примером которого является РДКБ, назначения лекарственных средств off label выявляются в среднем в половине случаев (от 17 до 96% в зависимости от профиля отделения), что чаще всего связано с нарушением предписаний утвержденной инструкции по возрасту, т. е. является результатом отсутствия на российском фармацев­тическом рынке зарегистрированных "детских" форм. Большинство назначе­ний off label являются вынужденными, диктуются тяжестью патологии, состо­янием пациента и отсутствием альтернативных, разрешенных лекарственных средств. Вместе с тем, полностью отдавая себе отчет в том, что не существует "законного способа нарушения закона", администрация больницы ввела процедуру, которая позволяет врачу при необходимости назначать лечение препаратами off label, не нарушая, по крайней мере, принципов этики. Те действия, о которых далее пойдет речь, утверждены соответствующими вну­тренними приказами РДКБ, но, как известно, правила (даже утвержденные) сами собой соблюдаться не будут - всегда необходимы поддержка и кон­троль. Эти функции (консультации по обоснованию терапии, помощь в со­ставлении информированного согласия, участие в консилиумах и врачебных комиссиях) осуществляются клинико-фармакологической службой больни­цы, руководителем которой является заместитель главного врача по лечеб­ной работе.

Алгоритм действий врача при необходимости назначения препаратов off label

  1. Врач, считающий, что интересы пациента требуют назначения лекар­ственного средства off label, должен представить письменное аргументиро­ванное обоснование этого назначения в истории болезни, из которого убе­дительно следует, что назначение является настоятельной необходимостью и разрешенная альтернатива лекарственного средства отсутствует.
  2. Необходимо получение заключения консилиума (с участием профиль­ных специалистов и клинического фармаколога) или врачебной комиссии (с участием заместителя главного врача).
  3. Законный представитель пациента должен дать письменное добро­вольное информированное согласие на применение лекарственного сред­ства.

Хорошо понимая также, что единственный возможный путь получения для своей практики эффективных и безопасных лекарственных средств, предназначенных и разрешенных для применения у детей, - это изучение лекарственных препаратов в данной возрастной группе, в прошлом году РДКБ получила аккредитацию Минздравсоцразвития России в качестве ис­следовательского центра. В больнице создан и начал работу Комитет по эти­ке, который проводит экспертизу предлагаемых фармацевтическими компа­ниями исследовательских протоколов, а также контролирует инициативные исследовательские проекты на базе РДКБ.

В заключение мы хотели бы с осторожным оптимизмом отметить, что, как нам кажется, в настоящее время существуют предпосылки для измене­ния в лучшую сторону условий работы российских педиатров с точки зрения легализации их деятельности, когда дело касается назначения лекарствен­ных средств.

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×