Здравоохранение

Применение лекарственных средств off label в педиатрической практике

  • 15 августа 2012
  • 86

Проблема назначения лекарственных препаратов по официально не зареги­стрированным показаниям (off label) в педиатрической практике находится в центре внимания как мирового, так и российского медицинского сообщества. Связано это прежде всего с отсутствием "детских"лекарственных форм и слож­ностью проведения клинических исследований с участием пациентов-детей. Российская педиатрическая практика в настоящее время имеет возможность опираться в основном на данные зарубежных исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов, что тем не менее не делает назна­чения данных препаратов законными, пока они не зарегистрированы в стране. Авторы приводят опыт Российской детской клинической больницы г. Москвы по внутренней легализации процесса off label назначений лекарственных препара­тов в случаях крайней необходимости.

Применение лекарственных средств off label в педиатрической практике

Больше статей в журнале «Заместитель главного врача» Активировать доступ

Опыт многопрофильного педиатрического стационара

А.Н. Грацианская,

канд. мед. наук, доцент кафедры, врач-клинический фармаколог,

А.А. Болотов,

канд. мед. наук, заместитель главного врача по лечебной работе,

М.Н. Костылева,

ассистент кафедры, врач-клинический фармаколог,

С.С. Постников,

д-р мед. наук, профессор кафедры, врач-клинический фармаколог,

Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова,

ФГБУ "Российская детская клиническая больница"

Минздравсоцразвития России, г. Москва

Проблемы клинических исследований лекарственных средств в педиатрии

Разрешение на широкое применение лекарственного средства дается на основании достоверных данных о его эффективности и безопасности, получен­ных в ходе доклинических и клинических исследований, результатом которых является регистрация препарата. На сегодняшний день законодательства всех стран обязывают фармацевтические компании проводить многоступенчатые клинические испытания своих лекарственных средств перед тем, как сделать их широкодоступными. Научная и практическая значимость клинических ис­пытаний не вызывает сомнений в медицинском сообществе, методологические и этические аспекты планирования и проведения клинических испытаний раз­работаны, доступны и соблюдаются добросовестными исследователями.

Однако приверженность к медицинской практике, основанной на доказа­тельном принципе, в большинстве случаев недоступна врачам-педиатрам. До сих пор чаще всего они вынуждены использовать препараты, эффективность и безопасность которых оценивалась в исследованиях с участием взрослых пациентов, при том что течение многих заболеваний (как и результат одного и того же вмешательства) у взрослого и ребенка может разительно отличаться. По данным Европейской комиссии, более 50% лекарственных средств, ис­пользуемых в педиатрической практике, не разрешены к применению у детей и назначаются не по "разрешенным показаниям" по той причине, что исследо­вания этих препаратов в педиатрической практике не проводились. Частота назначения детям лекарственных средств off label колеблется в широком диа­пазоне 11-80% в зависимости от страны, такой разброс данных может быть связан с различием статуса препарата в разных странах.

Отсутствие контролируемых клинических исследований в подавляющем большинстве областей педиатрии приводит к тому, что многие неэффектив­ные или даже опасные вмешательства применяются у детей раньше, чем их эффективность и безопасность получат адекватную оценку в рамках рандо­мизированного исследования, тогда как появление в педиатрической прак­тике некоторых эффективных вмешательств необоснованно откладывается. Частично причиной такой ситуации является негативное отношение обще­ства к клиническим исследованиям как к "экспериментам на людях", а в дан­ном случае еще хуже - как к "опытам на детях". Одно и то же вмешательство психологически представляется более приемлемым (и для врача, и особенно для родителей), если оно проводится под видом обычного лечения, а не уча­стия в клиническом испытании. Одно и то же нежелательное явление вызо­вет более негативную реакцию (и врача, и родителей), если оно наблюдается на фоне применения препарата в рамках клинического исследования, чем при обычном лечении. Однако в рутинной практике ребенок подвергается, несомненно, большему риску, чем в хорошо спланированном контролируе­мом клиническом исследовании. Во-первых, согласно Хельсинской деклара­ции Всемирной медицинской ассоциации, лечение в контрольной группе соответствует наиболее высоким на момент исследования стандартам лече­ния данного заболевания, а предполагаемые эффективность и безопасность экспериментального лечения должны быть не ниже или выше стандартного. Во-вторых, в лечебных учреждениях, где проводятся клинические исследо­вания, врачи обычно обладают более высокой квалификацией и обеспечива­ется, как правило, более внимательное отношение и лучший уход за пациен­тами - участниками клинического исследования (неоднократно показано, что результаты лечения в рамках контролируемых клинических испытаний в среднем превышают результаты лечения вне испытаний' независимо от того, в какую группу пациент был определен, включая группу плацебо). Кро­ме того, поскольку дети относятся к наиболее уязвимым группам населения, к педиатрическим исследованиям предъявляются более жесткие требова­ния относительно методологии и этики. Стоимость и длительность таких ис­следований возрастают, при этом результат может не оправдать экономиче­ских ожиданий спонсора.

Таким образом, основная проблема состоит в недостаточном количестве клинических исследований с участием детей, что ограничивает возможность получения надежных данных по эффективности и безопасности лечения. Не­достаток фармакокинетических исследований приводит к отсутствию дет­ских лекарственных форм и соответственно к трудностям дозирования пре­паратов: недостаточные дозы лекарственных средств становятся причиной неэффективности лечения или развития резистентности, при превышении дозировок увеличивается частота дозозависимых нежелательных реакций. Доказано, что частота развития побочных эффектов в практике лечения де­тей выше, чем у взрослых (8 и 5% соответственно).

Законодательное регулирование клинических исследований в мировой и российской педиатрической практике

Учитывая важность решения проблемы, в мире, и в частности в Европей­ском союзе (ЕС), предприняты многочисленные шаги по исправлению сло­жившейся ситуации. В 2004 г. Еврокомиссия выпустила первичные предло­жения по Регламенту о медицинских продуктах для использования в педиатрии (first proposal for a Regulation on Medicinal Products for Paediatric Use) вместе с пояснениями и приложениями. Эти предложения были пред­ставлены на рассмотрение Совету по здравоохранению (Council of Health Ministers) и Европейскому парламенту и, пройдя сложную процедуру приня­тия, вступили в законную силу с января 2007 г.

В 2007 г. начал работу новый экспертный Педиатрический комитет (Paediatric Committee) при Европейском медицинском агентстве (EMA), кото­рый выполняет все предусмотренные новым законодательством функции, в частности, разрабатывает критерии соответствия для плана исследований в педиатрии (далее - ПИП) или принимает решения о нецелесообразности либо отсрочке проведения исследований, а также консультирует ЕМА по во­просам создания в Европе сети клинических баз на основе уже существую­щих, где будут проводиться "детские" исследования.

С 2008 г. для получения разрешения на маркетинг на территории ЕС за­явитель обязан включать в досье препарата результаты исследований в соот­ветствии с утвержденным ранее ПИП или предоставлять выданное EMA ре­шение о нецелесообразности или отсрочке проведения клинических испытаний в педиатрии. Обращение в EMA по поводу утверждения ПИП про­изводителю необходимо подавать не позже, чем по завершении исследова­ний фармакокинетики препарата у взрослых пациентов. С 2009 г. при подаче заявки на изменение показаний к применению лекарственного средства (но­вое показание, новая лекарственная форма или новый путь введения), что подразумевает продление действия патента благодаря выдаче дополнитель­ного защитного сертификата (Supplementary Protection Certificate) или патен­та, который попадает под действие защитного сертификата, заявитель обя­зан включить в заявку результаты, полученные в ходе выполнения утвержденного ПИП, или предоставить решение EMA об отсрочке или неце­лесообразности проведения педиатрических исследований. Решение об от­срочке или нецелесообразности проведения педиатрических исследований может быть принято относительно препаратов, предположительно неэффек­тивных или небезопасных для применения в педиатрической практике, или применяемых при состояниях, не встречающихся у детей (например, для ле­чения болезни Альцгеймера), или не представляющих интереса для приме­нения у детей, поскольку не являются более эффективными, чем уже приме­няемые (разрешенные) препараты. Информация, полученная в ходе выполнения ПИП, независимо от результата исследования должна быть включена в инструкцию к препарату, а заявителю предоставляется защитный сертификат со сроком действия 6 месяцев либо 2 года, если препарат пред­назначен для лечения редких (орфанных) заболеваний.

С 2007 г. проведение клинических испытаний в педиатрии на основании утвержденного ПИП для препарата, на который не распространяются права интеллектуальной собственности, дает возможность заявителю получить разрешение на маркетинг для применения в педиатрии. Маркетинг препара­та осуществляется под узнаваемым торговым названием, которое принадле­жит заявителю и используется для препарата, содержащего то же активное вещество, но предназначенного для применения у взрослых. На упаковку такого лекарственного средства наносится соответствующая маркировка, указывающая, что препарат предназначен для применения у детей. От обя­занности утверждать ПИП освобождаются те производители, кто подает за­явку на дженерики и препараты, содержащие одну или более активных суб­станций, применение которых уже хорошо исследовано, а также на гомеопатические средства и традиционно применяемые средства расти­тельного происхождения.

Таким образом, международное сообщество признает, что прогресс в ле­чении детей не может быть достигнут без проведения больших контролируе­мых клинических исследований, а их отсутствие подвергает пациентов-де- тей еще большему риску. В странах ЕС и в США законодательство в настоящее время обязывает производителей, соблюдая высокие этические и методоло­гические требования, проводить клинические исследования в педиатриче­ской популяции, а также делать полученные результаты широкодоступными.

В России, несмотря на то что непрерывно ведется работа по приведению национального законодательства в соответствие с европейским, вопрос проведения клинических исследований в педиатрии в настоящее время ре­гулируется Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении ле­карственных средств" в разрешительном (не обязывающем) аспекте. Такое положение вещей, по нашему мнению, вполне отвечает реалиям сегодняш­него дня, позволяя российским исследователям активно участвовать в меж­дународных протоколах, набираясь опыта исследовательской работы и при­выкая к высоким стандартам качества сбора и интерпретации полученных данных, а также соблюдения этических и правовых норм проведения клини­ческих исследований (поскольку такие исследования всегда находятся под наблюдением комитетов по этике). В свою очередь, для российских фарма­цевтических компаний условием проведения исследований с участием па- циентов-детей является способность обеспечить проведение этих исследо­ваний в соответствии с международными требованиями.

Следует отметить, что за последнее десятилетие уже появились сведения (в специальной литературе и на официальных интернет-сайтах, что позволяет счи­тать их надежными) об эффективности и безопасности применения большого количества лекарственных средств у детей, что является результатом выполне­ния западными компаниями упомянутых директив ЕС и жестких регуляторных требований Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA) США. Врачи-педиатры в России имеют до­ступ к информации об эффективности и безопасности применения лекарствен­ных средств у детей из зарубежных источников, однако даже наличие надежной информации о лекарственном средстве не делает его применение у пациента- ребенка законным, и приходится прибегать к назначению off label, пока детская форма лекарственного средства по всем показаниям не будет зарегистрирова­на в нашей стране. Регистрировать или нет детскую форму препарата - решает фармацевтическая компания исходя из собственных соображений.

Российское законодательство требует от медицинских организаций "обеспе­чивать применение разрешенных к применению в Российской Федерации ле­карственных препаратов" (п. 5 ст. 79 Федерального закона от 21.11.2011 № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"; далее - Закон № 323-ФЗ). В определенных случаях допустимо назначение лекарственных средств, не входящих в стандарты медицинской помощи (ст. 37 Закона № 323-ФЗ).

Опыт решения проблемы назначений off label в многопрофильном педиатрическом стационаре

Поиск путей решения проблемы назначений off label является крайне актуальным в таком многопрофильном педиатрическом стационаре, как ФГБУ "Российская детская клиническая больница" (далее - РДКБ). Недавно проведенное в РДКБ (в рамках работы студенческого научного кружка кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова) одномо­ментное исследование, целью которого было установить частоту и проана­лизировать назначения off-label, позволяет проиллюстрировать масштабы этой проблемы.

В течение 1 месяца была проведена оценка всех лекарственных назначе­ний по историям болезни в 4 отделениях РДКБ: 2 педиатрических (гастроэнте­рологии и нефрологии) и 2 хирургических (рентгенохирургии и пересадки поч­ки). Всего проанализировано 320 лекарственных назначений из 101 истории болезни (30 - в отделении гастроэнтерологии, 29 - в отделении нефрологии, 15 - в отделении рентгенохирургии, 27 - в отделении пересадки почки). Для установления назначений off label использовались утвержденные на террито­рии РФ инструкции по медицинскому применению лекарственных средств.

Назначения off label были выявлены в 50 историях болезни (49,5%): в от­делении пересадки почки - в 26 из 27 историй болезни (96,3%), отделении не­фрологии - в 15 из 29 (51,7%), отделении рентгенохирургии - в 4 из 15 (26,7%), отделении гастроэнтерологии - в 5 из 30 историй болезни (16,7%). В 27 слу­чаях одному ребенку одновременно назначались 2 и более лекарственных средств off label. Всего было выявлено 94 назначения off label, что составило 29,4% от общего количества назначений (320). Наиболее часто назначались следующие группы лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (22 случая), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (20), стимуля­торы гемопоэза (15) и блокаторы кальциевых каналов (9). С учетом профиля отделений наиболее распространенными нозологиями, ведущими к назначе­ниям off label, являются хроническая почечная недостаточность в терминаль­ной стадии, нефропатия трансплантата, гемолитико-уремический и нефроти­ческий синдромы. В 71 случае (75,5%) лекарственные средства назначались по основному заболеванию, в 23 (24,5%) - по сопутствующему. Было сделано 86 (91,5%) назначений оff label по возрасту, по показаниям - 8 (8,5%). Побочных эффектов и случаев передозировки в рамках данного небольшого исследова­ния отмечено не было, что, разумеется, не может служить основанием для об­щего вывода о безопасности назначений off label.

Таким образом, в повседневной клинической практике крупного много­профильного педиатрического стационара, примером которого является РДКБ, назначения лекарственных средств off label выявляются в среднем в половине случаев (от 17 до 96% в зависимости от профиля отделения), что чаще всего связано с нарушением предписаний утвержденной инструкции по возрасту, т. е. является результатом отсутствия на российском фармацев­тическом рынке зарегистрированных "детских" форм. Большинство назначе­ний off label являются вынужденными, диктуются тяжестью патологии, состо­янием пациента и отсутствием альтернативных, разрешенных лекарственных средств. Вместе с тем, полностью отдавая себе отчет в том, что не существует "законного способа нарушения закона", администрация больницы ввела процедуру, которая позволяет врачу при необходимости назначать лечение препаратами off label, не нарушая, по крайней мере, принципов этики. Те действия, о которых далее пойдет речь, утверждены соответствующими вну­тренними приказами РДКБ, но, как известно, правила (даже утвержденные) сами собой соблюдаться не будут - всегда необходимы поддержка и кон­троль. Эти функции (консультации по обоснованию терапии, помощь в со­ставлении информированного согласия, участие в консилиумах и врачебных комиссиях) осуществляются клинико-фармакологической службой больни­цы, руководителем которой является заместитель главного врача по лечеб­ной работе.

Алгоритм действий врача при необходимости назначения препаратов off label

  1. Врач, считающий, что интересы пациента требуют назначения лекар­ственного средства off label, должен представить письменное аргументиро­ванное обоснование этого назначения в истории болезни, из которого убе­дительно следует, что назначение является настоятельной необходимостью и разрешенная альтернатива лекарственного средства отсутствует.
  2. Необходимо получение заключения консилиума (с участием профиль­ных специалистов и клинического фармаколога) или врачебной комиссии (с участием заместителя главного врача).
  3. Законный представитель пациента должен дать письменное добро­вольное информированное согласие на применение лекарственного сред­ства.

Хорошо понимая также, что единственный возможный путь получения для своей практики эффективных и безопасных лекарственных средств, предназначенных и разрешенных для применения у детей, - это изучение лекарственных препаратов в данной возрастной группе, в прошлом году РДКБ получила аккредитацию Минздравсоцразвития России в качестве ис­следовательского центра. В больнице создан и начал работу Комитет по эти­ке, который проводит экспертизу предлагаемых фармацевтическими компа­ниями исследовательских протоколов, а также контролирует инициативные исследовательские проекты на базе РДКБ.

В заключение мы хотели бы с осторожным оптимизмом отметить, что, как нам кажется, в настоящее время существуют предпосылки для измене­ния в лучшую сторону условий работы российских педиатров с точки зрения легализации их деятельности, когда дело касается назначения лекарствен­ных средств.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту:)

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
ИЛИ ВОЙТИ ЧЕРЕЗ СОЦИАЛЬНЫЕ СЕТИ
Зарегистрироваться
×

Гость,
заберите Ваш подарок!

Активировать

Доступ к журналу «Заместитель главного врача»

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.