Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов

24

Нестероидные противовоспалительные препараты долгое время остаются одни­ми из основных лекарственных средств, применяемых при острой и хронической боли. Однако, как показывает клиническая практика, препараты этой группы об­ладают большим количеством побочных эффектов, главными из которых являют­ся осложнения со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. На основе анализа результатов зарубежных исследований авторы приводят алго­ритмы выбора нестероидных противовоспалительных препаратов, следование которым позволит повысить эффективность и безопасность лечения пациентов.

Рациональный выбор нестероидных противовоспалительных препаратов с позиции потенциальных рисков их применения

М.В. Пчелинцев,

канд. мед. наук, доцент,

И.В. Марусов

канд. мед. наук, доцент,

Кафедра фармакологии с курсом клинической фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова

Долгие годы использования нестероидных противовоспалительных препаратов (далее - НПВП) показали, что их эффективность в эквивалентных (средних терапевтических) дозах практически одинакова при оценках на больших популяциях пациентов. Поэтому основные критерии выбора пре­паратов данной группы определяются рисками потенциального развития побочных эффектов при их применении. Как показывает клиническая прак­тика, несмотря на достаточно большое количество побочных эффектов, свойственных препаратам группы НПВП, главным критерием их безопасно­сти следует считать риск развития угрожающих жизни пациента осложнений со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой систем.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов при наличии факторов риска со стороны пищеварительной системы

На сегодняшний день хорошо известно, что основные фармакологи­ческие (терапевтические и побочные) эффекты препаратов группы НПВП связаны с их способностью ингибировать активность фермента циклоок­сигеназы (ЦОГ), с помощью которого происходит образование проста- гландинов из арахидоновой кислоты. Открытие в конце ХХ в. различных изоформ ЦОГ дало толчок к появлению новых представителей класса НПВП. Стало известно, что в патологических условиях именно активация ЦОГ второго типа (ЦОГ-2) определяет продукцию провоспалительных и проалгогенных простагландинов. ЦОГ первого типа (ЦОГ-1) в большей степени отвечает за наработку нормального "физиологического" пула простагландинов. Помимо участия в воспалительной реакции и гипераль- гезии, простагландины являются важными регуляторами цитопротекции, ангиогенеза, необластомного роста, гемостаза и тромбоза, почечной ге­модинамики, что и определяет побочные эффекты НПВП, которые блоки­руют образование простагландинов, а, следовательно, их физиологиче­ские функции в организме (табл. 1).

Таблица 1

Некоторые физиологические и патофизиологические эффекты простагландинов и тромбоксана

Тип простагландина

Биологический эффект

pge2 и pgi2

Расслабление гладких мышц артерий, гипералгезия при воспалении

ТХА^ pgF-2„

Сужение сосудов, особенно вен

PGI2

Подавление агрегации тромбоцитов, расширение сосудов

pgd2

Подавление агрегации тромбоцитов

тха2

Усиление агрегации тромбоцитов

тха2, pgf-2

У

Спазм гладких мышц бронхов

PGE1, PGE2, PGI2

Расслабление гладких мышц бронхов

pge2, pgf-2

У

Спазм гладких мышц желудочно-кишечного тракта

PGE1, PGE2

Лихорадка при воспалении (с участием IL1)

pge2 и pgi2

Снижение секреции НС1 и повышение секреции слизи в желудке

Понимание различной роли изоформ ЦОГ в воспалении и генезе побоч­ных эффектов препаратов группы НПВП привело к созданию и внедрению в клиническую практику относительно селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 со сниженной гастроэнтерологической токсичностью - препаратов целекоксиб и рофекоксиб. В настоящее время созданы и приме­няются и другие препараты из группы коксибов - эторикоксиб, лумиракок- сиб. В специальной литературе, прежде всего в научно-практических журналах для врачей, все препараты группы коксибов, блокирующие ЦОГ-2 в значительно большей степени, чем ЦОГ-1, объединены в класс "селективных", .

Однако, если уйти от чисто качественного понятия "селективность", мы сможем увидеть значительные количественные отличия в этом пока­зателе у различных представителей селективных ингибиторов ЦОГ-2 (табл. 2).

Таблица 2

Классификация нестероидных противовоспалительных средств по ингибированию ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Класс

Свойства

Препараты

Группа 1

Ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 полностью, с низкой селективностью

Аспирин, ибупрофен, диклофенак, индомета­цин, напроксен, пироксикам

Группа 2

Ингибируют ЦОГ-2 в 5-50 раз активнее ЦОГ-1

Целекоксиб, этодолак, мелоксикам, нимесу- лид

Группа 3

Ингибируют ЦОГ-2 более чем в 50 раз актив­нее ЦОГ-1

Рофекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб

С введением в клиническую практику препаратов группы коксибов первоначально сформировалось мнение о том, что чем выше селектив­ность препарата в отношении ЦОГ-2, тем выше его безопасность. Речь шла о высокой гастроэнтерологической безопасности, с целью которой препа­раты и были созданы. Действительно, во многих мультицентровых рандо­мизированных клинических исследованиях селективные ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб, целекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб) продемон­стрировали выраженное противовоспалительное и анальгетическое дей­ствие при артритах, при существенно меньшей частоте желудочно-кишеч­ных побочных эффектов в сравнении с традиционными неизбирательными ингибиторами ЦОГ.

Это привело к рекомендации выбора препаратов из группы НПВП в за­висимости от имеющихся у пациента факторов риска поражения желудочно­кишечного тракта (далее - ЖКТ). К таким факторам относятся: пожилой воз­раст, язвенный анамнез и язвенное кровотечение в анамнезе, прием антикоагулянтов, низких доз ацетилсалициловой кислоты и глюкокортикои­дов. При отсутствии факторов риска со стороны ЖКТ пациенту может быть назначен любой препарат группы НПВП вне зависимости от уровня селек­тивности в отношении ЦОГ-2. При этом должны учитываться сравнительные данные гастротоксичности неселективных НПВП. Так, по данным сравнитель­ных анализов, наибольшей гастротоксичностью среди неселективных НПВП обладают кеторолак, индометацин, пироксикам. Достаточно хороший уро­вень переносимости имеют ибупрофен, диклофенак, напроксен, лорнокси- кам, кетопрофен.

При наличии факторов риска повреждения ЖКТ у пациента, рекоменду­ется назначение селективного ингибитора ЦОГ-2 или сочетания неселектив­ного НПВП (например, диклофенака) с препаратом из группы ингибиторов протоновой помпы (омепразол и др.). Однако даже использование неселек­тивных препаратов, в частности диклофенака, в сочетании с омепразолом приводит к большему числу поражений ЖКТ, чем использование одного це- лекоксиба, что продемонстрировало недавно завершившееся исследование CONDOR.

При применении диклофенака значительно выше частота развития НПВП-ассоциированных энтеропатий, кровотечений из тонкого кишечника, превентивное действие в отношении которых у омепразола отсутствует. Сле­дует отметить, что добавление к терапии препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы и длительное их использование может приводить к по­вышению риска таких состояний, как перелом шейки бедра, внебольничная инфекция дыхательных путей.

Кардиоваскулярные риски при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов

Дискуссии о том, всегда ли хороша высокая селективность в отношении ЦОГ-2 и может ли она носить чрезмерный и нежелательный для организма пациента характер, начались после получения данных о кардиоваскулярных рисках использования высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2.

Знаковыми стали результаты клинического исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), в котором проводилось сопоставление эффективности и безопасности напроксена и рофекоксиба в симптоматиче­ской терапии ревматоидного артрита. Оказалось, что при более низкой ча­стоте желудочно-кишечных побочных эффектов у пациентов, получавших рофекоксиб, частота инфаркта миокарда составила 0,4% в сравнении с 0,1% у пациентов, получавших напроксен.

Данные о существенном увеличении риска кардиоваскулярных ката­строф при использовании рофекоксиба были получены и в исследовании APPROVе (Adenomatous Polyposis Prevention on Vioxx). Эти результаты стали причиной того, что в 2004 г. рофекоксиб (вайокс) был отозван производите­лем с фармацевтического рынка.

О возрастании кардиоваскулярных рисков у высокоселективных инги­биторов ЦОГ-2 отчасти свидетельствуют данные, полученные в ходе про­граммы MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term). Она включала два исследования: EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac Sodium Gastrointestinal Evaluation) - оценка ЖКТ-токсичности у больных остеоартри­том и ревматоидным артритом - EDGE 2. Для группы диклофенака частота выбывания из исследования по причине ЖКТ-непереносимости препарата была выше, чем в группе эторикоксиба, в то время как частота выбывания из исследования в связи с развитием гипертензии была в три раза выше в груп­пе эторикоксиба.

На сегодняшний день проведены широкие клинические исследования (APC - Adenoma Prevention with Celecoxib, ADAPT - Alzheimer's Disease Anti­inflammatory Prevention Trial, TARGET - Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Tria и др.) рисков сердечно-сосудистых осложнений при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2. В них оценивались риски раз­вития у пациентов инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, тромбо­за, преходящей остановки сердца, внезапной или необъяснимой смерти, ишемического инсульта, транзиторных ишемических атак (табл. 3). Результа­ты этих исследований повысили осторожность врачей и пациентов в отно­шении приема не только селективных ингибиторов ЦОГ-2, но и представите­лей группы НПВП в целом из-за повышенного риска осложнений, обусловленных гиперкоагуляцией.

Таблица 3

Риск сердечно-сосудистых осложнений в длительных испытаниях неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и селективных ингибиторов ЦОГ-2

Исследова­

ние

Длитель­

ность

лечения

Препараты и дозы, мг/сут

Показания

Результат

1

2

3

4

5

VIGOR

> 8 мес.

Рофекоксиб (50) vs напроксен (1000)

Ревматоидный артрит

Значимое повышение частоты инфарктов миокарда при приеме рофекоксиба по сравнению с напроксеном (0,4 против 0,1%); близкие уровни общей смертности и смертности в случаях сердечно­сосудистых осложнений

APPROVe

36 мес.

Рофекоксиб (25) vs плацебо

Полипоз толстого кишечника

Риск сердечно-сосудистых осложнений повысился в 1,92 раза; окончание исследования неза­долго до заявленного срока

ADAPT

До 3 лет

Целекоксиб (400) vs напроксен (400)

Предупреждение болезни Альцгеймера

Риск сердечно-сосудистых осложнений повысился в 1,10 раза (целекоксиб) и 1,63 раза (напрок­сен) в сравнении с плацебо

APC

2,8-3,1 года

Целекоксиб (400 или 800) vs плацебо

Полипоз толстого кишечника

Риск сердечно-сосудистых осложнений повысился в 2,30 раза (400 мг/сут) и в 3,40 раза (800 мг/ сут); значимое увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений через 18 мес.

CLASS

6 мес.

Целекоксиб (800), диклофенак (150), ибупрофен (2400)

Остеоартрит

Инфаркт миокарда: нет значимых отличий; разрешались низкие дозы аспирина

PreSAP

Около 33 мес.

Целекоксиб (400), плацебо

Полипоз толстого кишечника

Нет значимых различий

MEDAL

18 мес.

Эторикоксиб (60 или 90), диклофе­нак (150)

Остеоартрит, ревмато­идный артрит

Нет значимых различий в сердечно­сосудистых осложнениях между двумя назначениями

TARGET

12 мес.

Люмиракоксиб (400), ибупрофен (2400), напроксен (1000)

Остеоартрит

Инфаркт миокарда: люмиракоксиб > напроксен; люмиракоксиб = ибу- профен

В отличие от рофекоксиба, исследования, проведенные с целекоксибом, не продемонстрировали повышения риска тромбоэмболических осложнений в сравнении с неселективными НПВП. Так, в клиническом исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) при сопоставлении эффективности селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и неселективного диклофенака для лечения остеоартрита не было выявлено увеличения риска возникновения инфаркта миокарда ни в одной из групп пациентов. В исследовании ADAPT не отмечено нарастание рисков сердечно-сосудистых осложнений у целекок­сиба в сравнении с напроксеном. Данные по сердечно-сосудистым рискам у це­лекоксиба по сравнению с плацебо неоднозначны. В исследовании APC частота кардиоваскулярных осложнений превышала в 2,5 раза таковую у плацебо при назначении целекоксиба в дозе 400 мг в сутки, и в 3,4 раза - при назначении целекоксиба в дозе 800 мг в сутки. В то же время в исследовании PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps) риски при применении целе­коксиба не отличались от показателей плацебо. Отмеченная разница в рисках при использовании целекоксиба и рофекоксиба нашла отражение в крупном фармакоэпидемиологическом исследовании Ray WA, опубликованном в 2003 г. По результатам этого исследования риск сердечных событий (инфаркт миокар­да, внезапная смерть) в группе больных, принимавших рофекоксиб, в 3,15 раза превышал риск этих событий у больных, принимавших неселективные НПВП. Применение целекоксиба не увеличивало риск сердечных событий. В результате целекоксиб был оставлен на фармацевтическом рынке и продол­жает активно применяться в различных странах, включая Россию.

Данные по сердечно-сосудистым рискам у препаратов группы НПВП по­служили причиной обращения FDA к производителям НПВП с рекомендаци­ей о внесении предостережений в инструкции по использованию этих пре­паратов. Были внесены предупреждения о том, что сердечно-сосудистые побочные эффекты могут быть общим свойством этого класса соединений (т. е. они характерны как для селективных ингибиторов ЦОГ-2, так и для не­селективных НПВП).

Почему же столь различными оказались показатели сердечно-сосуди­стой безопасности препаратов из класса высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 рофекоксиба и целекоксиба, продемонстрированные в рамках доказа­тельных исследований? Возможно, это связано с уровнем абсолютной селек­тивности их воздействия на ЦОГ-2. Несмотря на то что оба препарата попада­ют в группу высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, рассчитанные коэффициенты этой селективности значительно выше у рофекоксиба. Мож­но высказать предположение, что существует некий рациональный предел селективности воздействия на ЦОГ-2, при достижении которого достигается оптимальный баланс между эффективностью препарата, его гастроэнтеро­логическими и сердечно-сосудистыми рисками. Уменьшение селективности воздействия на ЦОГ-2 относительно этого рационального уровня может со­провождаться возрастанием желудочно-кишечных рисков при использова­нии препарата группы НПВП, а чрезмерное повышение селективности может увеличивать сердечно-сосудистые риски. В рамках данной концепции мож­но объяснить различия в степени сердечно-сосудистых рисков, выявленные при исследованиях рофекоксиба и целекоксиба.

Данная концепция основывается на том, что разная степень риска сер­дечно-сосудистых побочных эффектов для ингибиторов связана с тем, что неселективные НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2 в различной степени нарушают нормальный баланс проагрегантного тромбоксана А2 и "антиагре- гантного" простагландина I2 - простациклина (рис. 2). Известно, что ЦОГ-1 в тромбоцитах отвечает за синтез тромбоксана А2. В противоположность этому, синтез сосудорасширяющего и антиагрегантного простагландина I2 в эндотелии первично контролируется ЦОГ-2. Выраженный антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, благодаря которому до- казанно снижаются риски при ишемической болезни сердца и мозга, объяс­няется именно необратимой ингибицией ЦОГ-1 в тромбоцитах, что блокиру­ет образование тромбоксана и снижает риск тромбоза.

Изложенная выше концепция о кардиоваскулярных рисках высокосе­лективных ингибиторов ЦОГ-2 отчасти подтверждается данными экспери­ментального исследования, в котором показано, что мутация ЦОГ-2 или уда­ление рецептора для ЦОГ-2-зависимого простагландина I2 ускоряют тромбогенез и повышают артериальное давление у мышей.

На рис. 2 показано действие типичных доз неселективных НПВП - дикло­фенака, ибупрофена и напроксена - и селективного ингибитора ЦОГ-2 рофе- коксиба на агрегацию тромбоцитов у здоровых волонтеров. Диклофенак вы­зывал минимальное снижение агрегации, в то время как ибупрофен и напроксен оказывали значительное антиагрегантное действие. При этом только эффект напроксена (в высокой дозе - 500 мг, 2 раза в сутки) по вели­чине был сопоставим с соответствующим действием аспирина и сохранялся на протяжении всего интервала между приемами препарата. Селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб не ингибировал агрегацию тромбоцитов. По­скольку коксибы существенно не ингибируют ЦОГ-1, они не снижают образо­вание тромбоксана А2, но уменьшают продукцию простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) и тем самым могут потенциально вызывать сер­дечно-сосудистые осложнения, включая инфаркт миокарда и инсульты.

Пока данные исследований TARGET и MEDAL с люмиракоксибом и этори- коксибом, показатель селективности ЦОГ-2 у которых превышает значение этого показателя и для целекоксиба, и для рофекоксиба, не выявили досто­верных отличий по сердечно-сосудистым рискам в сравнении с диклофена­ком и ибупрофеном. Следует отметить, что в рамках исследования MEDAL пациенты с высокими сердечно-сосудистыми рисками могли использовать низкодозовые препараты ацетилсалициловой кислоты. Напроксен несколь­ко превосходил люмиракоксиб по безопасности (меньшее число случаев развития инфаркта миокарда у включенных в исследование пациентов).

С практической точки зрения важным является факт снижения антиагре- гационного эффекта ацетилсалициловой кислоты в малых дозах при одно­временном назначении с другими НПВП, в частности с ибупрофеном. Это объясняется тем, что ибупрофен обратимо, а ацетилсалициловая кислота не обратимо связываются с близкими участками молекулы ЦОГ-1, таким обра­зом, что при одновременном приеме ибупрофен препятствует связыванию ацетилсалициловой кислоты с ЦОГ-1. После освобождения ибупрофена из мест связывания с ферментом ЦОГ-1 остается неингибированной, поскольку ацетилсалициловая кислота к этому времени уже метаболизируется и элими­нируется. Поэтому текущие рекомендации FDA предлагают пациентам, кото­рым назначены ацетилсалициловая кислота и ибупрофен, принимать одно­кратную дозу ибупрофена (400 мг) как минимум через 30 мин или позже после приема ацетилсалициловой кислоты, или за более чем 8 ч до приема ацетилсалициловой кислоты (FDA, 2006).

Гипотеза нарушения баланса между ЦОГ-1-зависимым проагрегантом тромбоксаном и ЦОГ-2-зависимым антиагрегантом простациклином как единственной причины сосудистых побочных эффектов коксибов не объяс­няет всех нюансов и аспектов воздействия препаратов этой группы на сер­дечно-сосудистые риски. Поскольку данные длительных исследований кок- сибов и НПВП показали повышение риска для сердечно-сосудистой системы пациентов в сравнении с плацебо, то, возможно, именно постоянное ингиби­рование сосудистой ЦОГ-2 (не важно, селективными или неселективными препаратами) может играть значительную роль в развитии сосудистых ос­ложнений.

В поддержку этой гипотезы говорят результаты недавнего исследования, в котором было показано, что продуцируемые ЦОГ-2 простагландины в глад­комышечных клетках человека стимулируют экспрессию функционально ак­тивного тромбомодулина - протеингликана, который связывает тромбин и ускоряет его инактивацию. Это создает основу для объяснения до сих пор неизвестного, независимого от тромбоцитов механизма, могущего лежать в основе тромбогенных эффектов ингибиторов ЦОГ-2. Индуцированная экс­прессия тромбомодулина подавлялась ЦОГ-2-селективным препаратом это- рикоксиб в той же степени, что и неселективным ингибитором ЦОГ диклофе­наком.

Очень важным фактором, который может приводить к сердечно-сосуди­стым осложнениям при применении НПВП, является дестабилизация артери­альной гипертензии. Причем данный феномен присущ многим "классиче­ским" неселективным НПВП. Он также был описан для пациентов, принимающих рофекоксиб. Стойкое повышение артериального давления, несомненно, является одним из важных факторов риска сердечно-сосуди­стых катастроф. Одновременно с дестабилизацией артериального давления НПВП значительно уменьшают эффективность таких групп антигипертензив­ных средств, как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и диу­ретики. Влияние НПВП на антигипертензивную активность блокаторов мед­ленных кальциевых каналов весьма незначительно, что должно учитываться при подборе антигипертензивной терапии пациентам, получающим НПВП.

Таким образом, оценивая сердечно-сосудистые риски при применении НПВП, помимо фактора селективности воздействия на ЦОГ-2, надо обяза­тельно учитывать такие факторы риска, как артериальная гипертензия, дис- липидемия, сахарный диабет, курение и избыточный вес. Эти факторы риска как минимум не менее опасны для сердечно-сосудистой системы, чем селек­тивное ингибирование ЦОГ-2. Можно заключить, что сердечно-сосудистые риски не являются значимыми только при назначении селективных ингиби­торов ЦОГ-2, препаратов группы коксибов, а присущи всей группе НПВП в це­лом. Однако препараты со сверхселективными значениями ингибирования ЦОГ-2, превышающими таковые у скомпрометировавшего себя рофекокси- ба, требуют дальнейшего изучения и наблюдения. Должен проводиться по­стоянный мониторинг их сердечно-сосудистой безопасности по сравнению с неселективными НПВП и менее селективными коксибами, например целе- коксибом.

Алгоритмы выбора нестероидных противовоспалительных препаратов с учетом рисков со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта

На сегодняшний день оптимальным нужно признать подход к лечению пациентов, который подразумевает выбор того или иного класса НПВП, а так­же использование комбинаций неселективных НПВП и (или) селективных ин­гибиторов ЦОГ-2 с препаратами группы ингибиторов протоновой помпы и (или) низких доз ацетилсалициловой кислоты, в зависимости от наличия у пациента тех или иных рисков.

Приводимые ниже алгоритмы выбора препаратов из различных классов НПВП позволяют максимально оптимизировать лечение пациентов, повысив его эффективность и безопасность.

  1. При низких кардиоваскулярных рисках и низких рисках со стороны ЖКТ пациентам следует назначать неселективные НПВП с низким уровнем ульцерогенности (диклофенак, ибупрофен, напроксен).
  2. При высоких кардиоваскулярных рисках, если пациентам показана ацетилсалициловая кислота в низких дозах, и низких рисках со стороны ЖКТ следует назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 или неселективные НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы.
  3. При низких кардиоваскулярных рисках и высоких рисках со стороны ЖКТ пациентам следует назначать неселективные НПВП в сочетании с инги­биторами протонной помпы или селективные ингибиторы ЦОГ-2. При необ­ходимости селективные ингибиторы ЦОГ-2 также могут сочетаться с ингиби­торами протонной помпы.
  4. При высоких кардиоваскулярных рисках (пациенты нуждаются и при­нимают низкодозовые препараты ацетилсалициловой кислоты) и высоких рисках со стороны ЖКТ целесообразно избегать назначения неселективных НПВП и использовать селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с ингиби­торами протонной помпы.


Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Критерии качества 2017: готовимся к оценке по-новому

Интервью

ФФОМС Наталья Стадченко

Председатель ФФОМС Наталья Стадченко в интервью журналу «Здравоохранение»:

Для медработника страховой представитель – это и контролер, и юридический консультант, и помощник одновременно





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль