text

🎁 Журнал+чайник в ПОДАРОК! УСПЕТЬ ➤➤➤

Здравоохранение

Фармакогенетическое тестирование: новая инновационная технология для практического здравоохранения

  • 15 декабря 2010
  • 51

Фармакогенетика - это наука, изучающая роль генетических факторов в виде "изменений" в отдельных генах в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства. Иными словами, фармакогенетика изучает, как изменения в отдельных генах у пациента влияют на эффективность и безопасность применения лекарственных средств. Фармакогеномика изучает влияние всей совокупности генов человека, т. е. генома, на фармакологический ответ.

Генетические факторы, влияющие на фармакологический ответ

Генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), влияющие на фармакологический ответ, представляют собой, как правило, полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных препаратов. Изменения в этих участках могут приводить к нарушениям "работы" гена: отсутствию синтеза белка, синтезу белка со сниженной или повышенной активностью, снижению или повышению синтеза неизмененного белка. Подобные изменения в полиморфных участках генов принято называть "полиморфизмами", или "аллельными вариантами".

Внимание! Для скачивания доступны новые образцы: Приказ о внедрении ВКК, Алгоритм создания СОПа, Приказ о Внедрении профстандартов

К изменению фармакологического ответа может приводить носительство полиморфизмов в генах, кодирующих белки, которые принимают участие в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации, и гены транспортеров, участвующих во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма (так называемые "фармакокинетические полиморфизмы"). Ко второй группе отнесены гены, кодирующие"молекулы-мишени" лекарственных средств, или белки, функционально связанные с "молекулами-мишенями" (рецепторы, ферменты, ионные каналы), и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.) - так называемые "фармакодинамические полиморфизмы".

Врач, ознакомившись с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства или его типовой клинико-фармакологической статьей (ТКФС), самостоятельно может прогнозировать - полиморфизмы в каких генах могут повлиять на фармакологический ответ, а следовательно, на эффективность и безопасность лекарственного средства. Для этого врачу нужно обратить внимание:

  1. на указанные в разделе "Фармакокинетика" ферменты, участвующие в биотрансформации (особенно если известно, что они генетически полиморфные: СУР2С9, СVР2^6, СУР2С19, ^ацетилтрансфераза), или транспортеры, участвующие во всасывании, распределении и выведении ле­карственных средств (особенно если известно, что они генетически полиморфны: гликопротеин-Р (Р-др), который кодируется геном М^К1);
  2. указанные в разделе "Фармакологическое действие" "молекулы-мишени" лекарственных средств, которые тоже могут быть генетически полиморфными (например, бета1- и бета2-адренорецепторы и т. д.).

Фармакогенетический тест и его значение для выбора лекарственного средства и режима дозирования

Фармакогенетический тест - это процесс выявления конкретных полиморфизмов генов, влияющих на фармакологический ответ. Данный тест может быть выполнен в условиях любой ПЦР-лаборатории. Он проводится с помощью полимеразной цепной реакции, после предварительного выделения ДНК пациента. При этом в качестве источника ДНК (т. е. генетического материала) используется или кровь больного, или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки.

Результаты фармакогенетического теста представляют собой полученные генотипы больного по тому или иному полиморфизму гена. Как правило, врач - клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста: формулирует рекомендации по выбору лекарственного средства и его режима дозирования для конкретного пациента.

Применение фармакогенетических тестов позволяет прогнозировать фармакологический ответ на лекарственное средство, а это, в свою очередь, дает возможность персонализированно подойти к выбору препарата и его режима дозирования, а в редких случаях и определить тактику ведения пациентов. В будущем, с внедрением так называемых чип-технологий, будет возможно определять не отдельные полиморфизмы определенных генов, а сразу все (или почти все) изменения в геноме человека, которые могут влиять на фармакологический ответ, что является ванно подойти к выбору задачей фармакогеномики. При этом станет возможным составление препаратаиегорежима так называемого генетического паспорта пациента. С этих позиций фардозирования  макогенетика, а в будущем и фармакогеномика, в литературе рассматриваются как перспективные направления персонализированной медицины.

Использование фармакогенетических тестов в клинической практике

В настоящее время фармакогенетика является активно развивающейся наукой: около 50% всех применяемых в клинической практике лекарственных средств уже "имеют" генетическую информацию: проведены исследования ассоциаций между полиморфизмами тех или иных генов и фармакологическим ответом на лекарственное средство (развитие неблагоприятных побочных реакций, неэффективность или, наоборот, высокая эффективность лекарственного препарата). Крупнейший ресурс по клинической фармакогенетике, на котором собраны результаты всех проведенных фармакогенетических исследований, при этом возможен их удобный поиск как по международному непатентованному наименованию лекарственного средства, так и по названию гена - шшш.рИагтдкЬ.огд.

Однако не каждая "генетическая" информация о лекарственном средстве может стать фармакогенетическим тестом и применяться в клинической практике. Для того чтобы это произошло, фармакогенетический тест должен отвечать следующим требованиям:

  • наличие выраженной ассоциации между выявляемым полиморфизмом того или иного гена и фармакологическим ответом (развитие неблагоприятных побочных реакций, недостаточная эффективность или высокая эффективность);
  • фармакогенетический тест должен с высокой чувствительностью и специфичностью прогнозировать фармакологический ответ (развитие неблагоприятных побочных реакций, недостаточная эффективность или высокая эффективность);
  • должен быть хорошо разработан алгоритм применения лекарственного препарата в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор лекарственного средства, его режима дозирования;
  • выявляемый полиморфизм должен встречаться в популяции с частотой не менее 1%;
  • должны быть доказаны преимущества применения лекарственного препарата с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасность фармакотерапии и экономическая рентабельность;
  • фармакогенетический тест должен быть доступен больным и врачам, т. е. должна иметься возможность его проведения в лаборатории ЛПУ или коммерческих лабораториях.

В настоящее время данным требованиям удовлетворяет ограниченное количество фармакогенетических тестов, применение которых в клинической практике разрешено в большинстве стран мира и регламентировано в инструкциях и ТКФС (таблица). Некоторые коммерческие лаборатории предлагают и другие фармакогенетические тесты, однако интерпретация их результатов носит пока спекулятивный характер.

Фармакогенетические тесты, рекомендуемые для использования в клинической практике

Фармакогенетические тесты

Показания к исследованиям

Клиническое значение

Определение полиморфизмов генов СУР2С9 (аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3) и УКОКС1 (поли­морфный маркер С3673Д)

Больные, которым показан прием оральных антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола)

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализи­рованный выбор начальной дозы варфарина или аценокумарола, что ускоряет подбор дозы для достижения целевых значений МНО, снижает риск кровотечений и чрез­мерной гипокоагуляции

Определение полиморфизмов гена СVР2^6 (аллельные варианты СVР2^6*4, СVР2^6*10, копии функцио­нальных аллелей СVР2^6*1, СVР2^6*2)

Больные, которым показан длительный прием антидепрессантов или антипсихотических средств (нейролептиков) с высоким риском развития нежелательных реакций

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализи­рованный выбор антидепрессантов и антипсихотических средств (нейролептиков) и их доз, что снижает риск развития нежела­тельных реакций

Дети с синдромом дефицита концентрации внимания с гиперактивностью, которым планируется назначение атомоксетина

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии атомоксетином

Определение полиморфизма гена ^Р2С19 (аллельный вариант ^Р2С19*2)

Больные с грибковыми заболеваниями, которым показано применение вориконазола

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии вориконазолом

Больные, которым планируется применение клопидогрела

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализи­рованный выбор нагрузочной и поддержи­вающей дозы клопидогрела или выбрать другой антиагрегат (прозугрел), что позволяет повысить эффективность лечения

Определение полиморфизмов гена ЫАТ2 ("медленные" аллельные варианты ЫАТ2)

Больные туберкулезом с высоким риском развития нежелательных реакций (гепатотоксичности, нейро­токсичности) при применении противотуберкулезных средств (изониазид, пиразинамид, рифампицин)

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать развитие нежелательных реакций и более тщательно контролировать безопасность терапии противотуберкулезными средствами (изониазид, пиразинамид, рифампицин)

Определение полиморфного маркера Н^А-В*1502

Больные, принадлежащие к монголоидной расе, которым планируется применение карбамазепина

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют выявить больных с очень высоким риском развития синдрома Стивенса - Джодсана при применении карбамазепи на, что является основанием для отказа от применения данного лекарственного средства

Определение полиморфного маркера Н^А-В*5701

Больные с ВИЧ-инфекцией, которым планируется применение абакавира

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют выявить больных с очень высоким риском развития гиперчувствительности замедленного типа при применении абакавира, что является основанием для отказа от применения данного лекарствен­ного средства

Определение полиморфизма С1691А гена фактора сверты­вания V (так называемая "мутация Лейдена")

Женщины с отягощенным семейным анамнезом по тромботическим осложнени­ям, которым планируется применение гормональных контрацептивов

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют выявить женщин с очень высоким риском развития тромботических осложнений при применении гормональных контрацептивов, что является основанием для отказа от применения данной группы лекарственных средств

Определение полиморфизмов гена ТРМТ

Больные, которым планируется применение азатиоприна или 6-меркаптопурина

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализи­рованный выбор дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина, что снижает риск нежелательных реакций

Определение полиморфизма гена ^^Т1А1 (аллельный вариант ^^Т1А*28)

Больные с колоректальным раком, которым планируется применение иринотекана

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют осуществить персонализированный выбор дозы иринотекана, что снижает риск нежелательных реакций

Выявление в клетках опухоли экспрессии с-КИ'

Больные с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями желудочно­кишечного тракта у взрослых, которым планируется применение иматиниба

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать высокую эффективность иматиниба при наличии экспрессии с-КН в клетках опухоли

Выявление в клетках опухоли экспрессии ЕСРР}

Больные с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, которым планируется применение эрлотиниба

Результаты фармакогенетического тестирования позволяют прогнозировать высокую эффективность эрлотиниба при наличии экспрессии ЕСРК в клетках опухоли

1 В качестве биологического материала для фармакогенетического тестирования используется опухолевая ткань.

Фармакогенетическое тестирование в клинической практике целесообразно проводить в следующих ситуациях:

  1. при длительном применении лекарственных средств с большим спектром и выраженностью неблагоприятных побочных реакций (в т. ч. лекарственные средства с узким терапевтическим диапазоном), особенно у больных с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций;
  2. наличии семейного анамнеза по развитию серьезных неблагоприятных побочных реакций;
  3. применении лекарственных средств, эффективных у ограниченного числа больных, особенно дорогостоящих лекарственных препаратов.

Принципы интерпретации результатов фармакогенетического тестирования

Для каждого фармакогенетического теста, применяемого в клинической практике, разработаны свои алгоритмы выбора лекарственных средств и их режимов дозирования. Однако существуют общие закономерности интерпретации результатов (выбор дозы лекарственного препарата) фармакогенетических тестов, в основе которых лежит определение полиморфизмов генов, кодирующих ферменты биотрансформации. В большинстве случаев при применении изначально активного лекарственного средства, метаболизирующегося определенным ферментом до неактивных метаболитов, выбор дозы в зависимости от результатов фармакогенетического тестирования осуществляется следующим образом:

  1. если носительство полиморфизма гена фермента биотрансформации не было обнаружено (такой генотип обозначается как ГЕН*1/*1 или "дикий" генотип, например СVР2^6*1/*1, а пациентов называют "распространенными метаболизаторами"), то необходимо выбрать среднюю терапевтическую дозу лекарственного средства (по инструкции и ТКФС);
  2. если выявлено гетерозиготное носительство "медленного" полиморфизма (аллельного варианта) гена фермента биотрансформации (такой генотип обозначается ГЕН*1/*Х, например СVР2^6*1/*4, а пациентов называют "промежуточными метаболизаторами"), то необходимо выбрать минимальную терапевтическую дозу лекарственного средства (по инструкции и ТКФС). Если такие пациенты будут принимать лекарственное средство в средней терапевтической дозе, то велика вероятность развития у них неблагоприятных побочных реакций;
  3. если выявлено гомозиготное носительство "медленного" полиморфизма (аллельного варианта) гена фермента биотрансформации (такой генотип обозначается ГЕН*Х/*Х, например СVР2^6*4/*4, а пациентов называют "медленными метаболизаторами"), необходимо выбрать дозу лекарственного средства вдвое меньше минимальной терапевтической. Кроме того, таким пациентам по возможности необходимо назна­чать "терапию прикрытия" (лекарственные средства, снижающие риск развития неблагоприятных побочных реакций). При приеме лекарственного средства в средней терапевтической дозе велика вероятность развития неблагоприятных побочных реакций, в т. ч. серьезных;
  4. если выявлено носительство нескольких копий функциональных алле­лей (более 2) гена фермента биотрансформации (такой генотип обозначается как ГЕН*1 х 2, например ^Р2Э6*1 х 2, а пациентов называют "быстрыми метаболизаторами"), то необходимо выбрать максимальную терапевтическую дозу лекарственного средства (по инструкции и ТКФС). Если назначать таким пациентам лекарственное средство в средней терапевтической дозе, будет отмечена низкая эффективность лечения. Для некоторых фармакогенетических тестов (в т. ч. тех, в которых определяются полиморфизмы генов ферментов биотрансформации) созданы более сложные и одновременно более точные (обладают большей предсказательной ценностью) алгоритмы выбора дозы лекарственного средства. Как правило, эти алгоритмы учитывают не только генетические, но и негенетические факторы (пол, возраст, расовая принадлежность, отношение к курению, состояние функции почек и печени, совместно применяемые лекарственные средства и т. д.). Подобный комплексный подход к выбору лекарственных препаратов и их доз, основанный на учете генетических и негенетических особенностей пациентов, в настоящее время представляется наиболее перспективным.

Приведем список некоторых коммерческих лабораторий и медицинских центров, предлагающих выполнение фармакогенетического тестирования или наборы реактивов для его проведения:

  1. Алорбио (ООО "ГЕН", Санкт-Петербург, Москва), шшш.а1когЫо.ги;
  2. Ситилаб (Москва), сКПаЬ.ги;
  3. Примамедика (Москва), шшш.рптатеШса.ги;
  4. Литех (Москва), шшш.1у1есИ.ги;
  5. Инвитро (Москва, сеть офисов по России), шшш.^Кго.ги;
  6. Хеликс (Санкт-Петербург), шшш.ИеПх.ги;
  7. Иммунобиосервис (Санкт-Петербург), шшшттипоЫоз.ги;
  8. Новомедицина (Ростов-на-Дону), шшш.поVотеШапа.ш;
  9. Центр новых медицинских технологий (Новосибирск), шшш.спт^.ги.

Персонализация применения оральных антикоагулянтов как пример применения фармакогенетического тестирования в практическом здравоохранении

В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях доказано, что оральные антикоагулянты снижают риск тромботических осложнений и прежде всего ишемического инсульта у пациентов с постоян­ной формой фибрилляции предсердий, протезированными клапанами сердца, тромбозами глубоких вен голеней и другими состояниями, сопровождающимися высоким риском тромботических осложнений. При этом наиболее "хорошей" доказательной базой эффективности обладает варфарин, меньшее количество рандомизированных клинических исследований проведено с аценокумаролом, качественных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности фенилина не проводилось.

Подбор поддерживающей дозы оральных антикоагулянтов проводят индивидуально по показателю МНО, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата. Основной проблемой применения оральных антикоагулянтов является частое развитие кровотечений (до 26,5%), в т. ч. и "больших" кровотечений, опасных для жизни - таких как желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияние в мозг - до 4,2% в год. Указанное обстоятельство ограничивает широкое применение этой высокоэффективной группы лекарственных средств.

Чувствительность к оральным антикоагулянтам значительно варьирует у различных больных, что проявляется в больших колебаниях величин их поддерживающих доз, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений. Индивидуальная чувствительность к оральным антикоагулянтам обусловлена как модифицируемыми (индекс массы тела, сопутствующие заболевания, сопутствующий прием других лекарственных средств, в т. ч. и фитопрепаратов, особенности пищевого рациона, вредные привычки - курение, алкоголь и т. д.), так и немодифицируемыми факторами (пол, возраст, генетические особенности пациента). Относительно генетических факторов однозначно доказано, что носительство аллельных вариантов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру С1639А ассоциируется с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильностью антикоагулянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении.

В настоящее время фармакогенетическое тестирование для персонализа­ции выбора режима дозирования оральных антикоагулянтов должно включать выявление полиморфизмов генов СУР2С9 (аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3) и УЮКС1 (полиморфный маркер С1639А). Для персонализации дозирования варфарина с учетом результатов фармакогенетического тестирования разработано несколько алгоритмов, наиболее подходящим из которых для российских пациентов оказался алгоритм Саде, доступный для любого врача на интернет-сайтах: шшш.шаНжЫозтд.огд (на английском языке) и рИагтзиКе.ги (на русском языке). Для выбора режима дозирования варфарина в алгоритме Саде используется информация о полиморфизмах СУР2С9 (аллельные варианты СУР2С9*2 и СУР2С9*3) и УКОЯС1 (полиморфный маркер С1639А).

По нашим данным, полученным при использовании фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина у пациентов, находящихся на стационарном лечении в городских клинических больницах № 23 и № 36 г. Москвы (клинические базы кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова), подобный подход может способствовать уменьшению сроков подбора дозы варфарина, снижению частоты эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в 3 раза, кровотечений в 4,5 раза, госпитализаций пациентов по поводу кровотечений и тромботических осложнений на 43% и, в конечном итоге, снижению затрат на лечение примерно на 100 руб. на 1 пациента в месяц.

В 2007 г. Американское агентство по контролю за лекарствами и продуктами США ^А) приняло решение внести изменения в инструкцию по медицинскому применению варфарина - было добавлено следующее положение: "У пациентов, у которых определены генетические варианты по СУР2С9 и VКОЯС^, должны быть выбраны более низкие дозы варфарина". А в 2010 г. Р^А внесло еще одно уточнение в инструкцию по медицинскому применению варфарина: "Информация о генотипах пациентов по СУР2С9 и VКОЯС^, если есть возможность ее получить, может быть использована для выбора начальной дозы варфарина". Аналогичные положения были внесены и в российскую инструкцию по медицинскому применению варфарина, что регламентирует применение фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина в России.

В заключение следует напомнить, что в России проведение фармакоге­нетического тестирования и учет его результатов при выборе лекарственных средств и их дозы в условиях ЛПУ регламентированы приказом Мин­драва России от 22.10.2003 № 494 "О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов", поэтому именно врачи - клинические фармакологи должны быть вовлечены в процесс внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение. Таким образом, уже сейчас фармакогенетическое тестирование становится прикладной, наукоемкой технологией, применение которой практикующим врачом по­зволяет повышать качество фармакотерапии.

Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
×

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к системе «Главный врач»:
возможность скачать СОПы • доступ к тренингамжурналы для главного врача
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.