text
Портал для медицинских работников

Особенности фармакотерапии в период беременности и лактации

  • 15 января 2013
  • 53

Лекарственные средства и беременность

В настоящее время установлено, что у 1/3 новорожденных наблюдаются побочные реакции на лекарственные препараты, принимавшиеся будущими матерями во время беременности. Практически любой фармакологический препарат может оказать вредное влияние на плод, и поэтому фармакотерапия беременных должна быть строго и четко обоснованной.

К сведению

До начала 1940-х гг. предполагали, что врожденные пороки развития являются наследственной патологией. В 1941 г. Норман Грегг доказал, что при заболевании матери в первом триместре беременности краснухой у новорожденного выявляются различные пороки. Этот факт сделал очевидным влияние факторов внешней среды на развитие эмбриона. После того как в 1961 г. W. Lenz установил связь между приемом седативного препарата талидомид во время беременности и возникновением пороков развития конечностей у плода, стала очевидной возможность проникновения лекарственных препаратов через плаценту и их тератогенное влияние на развитие органов и тканей.

Внимание! Для скачивания доступны новые образцы: Приказ о внедрении ВКК, Алгоритм создания СОПа, Приказ о Внедрении профстандартов

Клинические исследования с участием женщин, которые на момент проведения исследования являются беременными или могут забеременеть, должны находиться под особым контролем этических комитетов. Столь пристальное внимание к данной проблеме объясняется наличием третьей стороны (плода), который фактически принимает участие в исследовании, но не может дать на это согласие, и поэтому нуждается в максимальной защите от возможного нанесения вреда его здоровью. При этом беременная женщина может быть субъектом исследования только тогда, когда цель исследования отвечает потребностям здоровья матери и плода, а риск для их здоровья при этом минимален. Согласно п. 6 ст. 43 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств”, запрещается проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения с участием в качестве пациентов: женщин в период беременности, женщин в период грудного вскармливания, за исключением случаев, если проводится клиническое исследование лекарственного препарата, предназначенного для указанных женщин, при условии необходимости получения информации только во время проведения соответствующих клинических исследований и принятия всех необходимых мер по исключению риска нанесения вреда женщине в период беременности, женщине в период грудного вскармливания, плоду или ребенку.

По данным Всемирной организации здравоохранения, рецептурные или безрецептурные фармакологические средства, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) принимают во время беременности более 90,0% женщин. Эти сведения подтверждаются исследованиями, проводимыми в отдельных странах. Согласно результатам опроса 5564 бразильских женщин, 4614 (83,8%) из них принимали в период беременности лекарства. В США 62,0% женщин получают в течение беременности, по крайней мере, 1 лекарственный препарат, 25,0% применяют опиаты, и 13,0% – психотропные средства. Около 15,0% женщин принимают лекарственные средства в первые 6 мес. беременности, 75,0% из них – от 3 до 10 препаратов. Лекарственные средства назначают беременным в 38,0% случаев обращений к врачу.

Наиболее часто во время беременности выписывают специально разработанные для беременных женщин витамины, а также поливитамины, антимикробные средства, анальгетики, дерматологические препараты и противоастматические средства. Согласно данным исследования National Disease and Therapeutic IndexTM Survey, проведенного в США в 1994 г., третье место среди всех назначений женщинам в возрасте 15–44 лет, независимо от статуса беременности, занимали психотропные средства, шестое – контрацептивы. Первые входили в число 20, а последние – 10 препаратов, наиболее часто назначаемых женщинам, беременность которых закончилась спонтанным или индуцированным абортом. Анализ 34 334 рецептов, выписанных беременным в Дании, показал, что 26,6% назначенных лекарственных средств относились к категории потенциально опасных, а 28,7% – к категории неклассифицированных, риск применения которых при беременности не определен.

В течение беременности выделяют три критических периода, когда эмбрион и плод наиболее уязвимы для воздействия лекарственных средств:

  • 2-я неделя беременности, когда повышается обмен веществ эмбриона, – велика опасность как тератогенных эффектов лекарственных средств, так и гибели эмбриона с последующим выкидышем;
  • 3–8-я недели беременности, период органогенеза – токсическое и тератогенное действие лекарственных средств, с возможным развитием пороков, а также гибелью плода;
  • 18–22-я недели – наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, периферической нервной системы, гемопоэза, функций эндокринных желез; в этот период велика опасность развития пороков половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов.

Высокую частоту развития побочных эффектов фармакотерапии как у матери, так и у плода можно связать с особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременных в последнем триместре.

Гипоальбуминемия, наблюдаемая у беременных, приводит к повышению свободной активной фракции препаратов в крови. Однако пиковые концентрации большинства лекарственных средств снижаются вследствие увеличения общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л), которое влияет и на распределение лекарственных средств.

Почечный кровоток во время беременности увеличивается почти в 2 раза, скорость клубочковой фильтрации – на 70,0%, поэтому период полувыведения препаратов, выделяющихся преимущественно с мочой, при беременности уменьшается. Наблюдается тенденция к увеличению рН (более 7,0), что приводит к нарушению степени ионизации лекарственных средств и их реабсорбции в почечных канальцах.

Метаболизм лекарственных препаратов изменяется в зависимости от сроков беременности и изменений уровня стероидных гормонов, влияющих на активность ферментов печени. Так, в середине беременности, как правило, наблюдается угнетение метаболизма, обусловленное высоким уровнем прогестерона и его метаболитов. Напротив, в поздних ее стадиях возможна активация системы микросомального окисления в печени вследствие повышения уровня 6-b-гидрокортизола. Особенно высокие уровни последнего наблюдаются при токсикозе беременных. Таким образом, на разных стадиях беременности метаболизм может быть неизмененным, усиленным или ослабленным.

Ослабление перистальтики желудка и уменьшение объема желудочной секреции приводят к замедлению всасывания лекарственных средств при приеме внутрь и уменьшению их пиковых концентраций в крови. Давление увеличенной в размере матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует оттоку крови из прямой кишки, что может нарушать всасывание лекарственных средств при ректальном пути введения. Увеличение при беременности жировой прослойки является причиной нарушенной абсорбции лекарственных средств при подкожном введении.

Во время беременности наблюдаются выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы – сосудистого сопротивления, объема циркулирующей плазмы и сердечного выброса. Под влиянием прогестерона расширяются артериолы. Кроме того, снижению сосудистого сопротивления способствует появление дополнительного “круга кровообращения” с низким сопротивлением – плацентарного. Происходит увеличение объема циркулирующей крови, обусловленное возрастанием объемов плазмы и эритроцитарной массы. Повышается частота сердечных сокращений, увеличивается сердечный выброс, изменяется региональное кровоснабжение.

Все это оказывает существенное влияние на распределение лекарственных средств. Кроме того, значительное увеличение сердечного выброса (на 30,0–50,0%) может вызвать необходимость повышения нагрузочной дозы препарата для достижения терапевтических концентраций в крови.

Лекарственные препараты, противопоказанные при беременности

Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в большинстве стран применяют классификации категорий риска при беременности. Первая из них была введена в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей была классификация FDA (1979 г.), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. была разработана австралийская классификация (ADEC). На основании рекомендаций FDA выделяют следующие категории лекарственных препаратов в зависимости от тератогенности:

  • категория A – лекарственные средства этой группы безвредны для плода на протяжении всей беременности (хлорид калия, препараты железа, поливитамины, трийодтиронин);

  • категория B – экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, аспирин, метронидазол);
  • категория C – на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);
  • категория D – применение препаратов сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (диазепам, доксициклин, канамицин, диклофенак);
  • категория X – доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин) (табл. 1).

Таблица 1

Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)

Лекарственные средства

Последствия для плода

Андрогены

Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы

Диэтилстилбестрол

Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек

Стрептомицин

Глухота

Эрготамин

Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС

Эстрогены

Врожденные дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов

Йод 131

Кретинизм, гипотиреоз

Метилтестостерон

Маскулинизация женского плода

Прогестины

Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение

Хинин

Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода

Талидомид

Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта

Триметадон

Характерное лицо (V-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития

Ретиноиды (изотретиноин (роаккутан), этретинат (тигазон), ацитретин (неотигазон))

Аномалии конечностей, черепно-лицевых отделов, аномалии сердца и ЦНС, мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин

Препараты, относящиеся к категории D (табл. 2), оказывают необходимое терапевтическое действие, но предпочтение в определенных ситуациях следует отдать другим препаратам со сходными фармакологическими свойствами, и только в редких, чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным.

Таблица 2

Лекарственные средства, обладающие тератогенным действием (категория D)

Лекарственные средства

Последствия для плода

Антибиотики

Стрептомицин

Ототоксичность

Тетрациклин

Дисколорация зубов, гипоплазия зубной эмали

Антидепрессанты

Диазепам

Гипотермия, гипотония и аномалии конечностей

Анальгетики

Аспирин

Неонатальное кровотечение, внутричерепное кровотечение у недоношенных, стойкая гипертензия легочной артерии

Индометацин

Неонатальная гипертензия легочных артерий, нарушение сердечно-легочной адаптации, смерть плода

Антикоагулянты

Варфарин

Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зрительного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу

Противосудорожные средства

Фенобарбитал

Ухудшение слуха, угнетение ЦНС, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия

Гипотензивные

Хлоротиазид

Холестаз, панкреатит

Резерпин

Гиперемия слизистой носа, летаргия, гипотермия, брадикардия

Витамины

Витамин А в дозах свыше 10 000 МЕ в сутки

Дефекты сердечно-сосудистой системы, ушных раковин и др.

Антибиотики и антибактериальные препараты. Большие дозы тетрациклина, особенно на поздних сроках беременности, при парентеральном введении могут вызвать острую желтую дистрофию печени плода. Применение даже небольших доз тетрациклина в поздние сроки беременности может вызвать окрашивание в желтый цвет зубов ребенка, их гипоплазию, а также замедление развития костного скелета. Стрептомицинбыстро проходит через плаценту (концентрация его в крови плода составляет 50,0% от содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое (в т. ч. и ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костей скелета. В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно препараты длительного действия), т. к. они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняя билирубин, что может стать причиной желтухи. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребенка.

Ненаркотические анальгетики. Во время беременности при необходимости применения анальгетиков рекомендуют использовать малые дозы (кратковременно). Относительно безопасными считают парацетамол ималые дозыацетилсалициловой кислоты. При использовании ненаркотических анальгетиков на поздних сроках беременности вследствие угнетения синтеза простогландинов возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия у плода боталлова протока с формированием легочной гипертензии (особенно часто – на применение индометацина и вольтарена).

Нейролептик аминазин, применяемый в ряде случаев для лечения токсикоза беременных, проникает через плацентарный барьер и может оказывать гепатотоксическое действие, а также вызывать ретинопатию.

Гипотензивные средства. Назначение пропранолола при беременности может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию плаценты и плода. Препарат проходит через плаценту в неизменном виде и может привести к гипоксии плода, вызвать гипогликемию, гипербилирубинемию и брадикардию, а также снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. После родов у новорожденного возможно угнетение дыхания.

Введение сульфата магния, в т. ч. и внутримышечно, беременной перед родами может привести к снижению тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности новорожденного. Применение тиазидных диуретиков может стать причиной тромбоцитопении и нарушений электролитного баланса.

Применение ингибиторов АПФ у беременных вызывает различные нарушения у плода: почечную недостаточность, неонатальную гипотонию, открытый артериальный проток, респираторный дисстресс-синдром, гипоплазию легких, внутриутробную смерть, что связывают с воздействием ингибиторов АПФ на почки. Возможно также нарушение оссификации скуловой кости у ребенка. Применение антагониста кальция нифедипина вызывает незначительные побочные эффекты в виде тахикардии, головных болей, приливов.

Гормональные препараты. У девочек, родившихся у женщин, которые на 8–17-й неделе беременности принимали диэтилстильэстерол, повышается риск развития аденокарциномы влагалища, а также анатомических и функциональных дефектов женских половых органов: поперечных складок на шейке матки, Т-образной матки, гипоплазии матки, дисфункции яичников. Эстрогены и прогестины не следует применять в первые 4 мес. беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мальчиков.

Тератогенное действие гормональных контрацептивов описано как синдром VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагеальные, ренальные аномалии и аномальное формирование конечностей).

Тератогенное действие адренокортикотропного гормона проявляется в расщеплении твердого неба. Глюкокортикостероиды у беременных необходимо применять с осторожностью из-за возможности развития гипоплазии надпочечников.

Прием препаратов группы тиреостатиков, особенно с 4-го мес. беременности, когда начинает функционировать собственная щитовидная железа плода, может привести к развитию врожденного гипотиреоидизма.

Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные средства. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении.

Морфин, барбитураты также быстро проникают через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорожденного.

При бессоннице беременным можно назначать транквилизаторы, однако в последние недели беременности их необходимо отменять, т. к. они могут вызвать угнетение дыхания у новорожденных.

Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и при необходимости может быть использован у беременных. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизменном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода, даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В первом триместре беременности непрямые антикоагулянты оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалия развития конечностей). Расстройства гемостаза у новорожденных, обусловленные приемом беременными женщинами аспирина, проявляются петехиальными высыпаниями, гематурией, субконъюнктивальным кровоизлияниями. В связи с этим у беременных женщин для купирования болей рекомендуется применять парацетамол.

Витамины. Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушению развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твердого неба; недостаток витамина А – расщепление твердого неба и анэнцефалию (в то время как прием больших доз витамина А оказывает тератогенное действие); недостаток фолиевой кислоты – пороки развития сердечно-сосудистой системы, органов зрения (микро- и анофтальмия, катаракта); недостаток витамина С (как и его избыток) – прерывание беременности, кроме того, гиповитаминоз С у беременных обусловливает резкое повышение проницаемости капилляров, ухудшает тканевое дыхание. Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития эмбриона и часто к его гибели. У родившихся детей наблюдаются аномалии мозга, глаз и скелетных костей.

Противосудорожные средства. Дифенин в 10,0% случаев вызывает задержку внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого отдела черепа (короткий седловидный нос), аномалии сердца и половых органов, концевых фаланг пальцев (отсутствие ногтей). При беременности следует назначать более безопасные препараты (барбитураты и бензодиазепины). Последние в ряде случаев вызывают у новорожденных коагулопатии, характеризующиеся увеличением частичного тромбопластинового времени и снижением концентрации факторов 2, 7, 9, 10 (у новорожденных возникает кровоточивость уже в первые сутки после родов, что может привести к кровотечениям в плевральную или брюшную полость). Для профилактики рекомендуется назначение витамина К.

Гипогликемические препараты. При необходимости назначения препаратов этой группы предпочтение отдают инсулину. Производные сульфанилмочевины более безопасны, чем бигуаниды. Однако во избежание развития гипогликемии у новорожденного их прием следует прекратить за 4 дня до предполагаемых родов.

Лекарственные препараты и грудное вскармливание

Многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком и, соответственно, могут оказывать влияние на новорожденного ребенка. Факторами, влияющими на проникновение лекарственных веществ в грудное молоко, являются кровоток в молочных железах, метаболизм лекарственных веществ, их молекулярная масса, степень ионизации, растворимость в воде и жирах, степень связывания с белками молока и плазмы, различие РН материнской плазмы и молока. Концентрация лекарственного препарата в плазме ребенка, кроме того, зависит от времени, частоты, продолжительности кормления, объема потребленного молока, способности организма ребенка метаболизировать препарат. При этом незрелость ферментативных систем у ребенка приводит к тому, что период полувыведения лекарственных средств из организма новорожденного может быть значительно больше, чем у матери.

К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят:

  • ципрофлоксацин (артропатии);
  • левомицетин (подавление костного мозга);
  • радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы);
  • препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит);
  • циклофосфамид (нейтропения);
  • йодсодержащие препараты и амиодарон (поражение щитовидной железы);
  • андрогены;
  • эрготомин (рвота, диарея);
  • слабительные препараты (диарея).

Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы), поэтому их применять у лактирующих женщин также не следует.

Таким образом, при назначении лекарственной терапии беременным женщинам необходимо прежде всего учитывать возможность неблагоприятного воздействия лекарственного препарата на плод, принципом терапии должна быть минимизация рисков при применении лекарственных средств. Фармакотерапия беременных и кормящих женщин должна строиться на препаратах с доказанной эффективностью и безопасностью, доказанным отсутствием тератогенных эффектов.

Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к системе «Главный врач»:
возможность скачать СОПы • доступ к тренингамжурналы для главного врача
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.