Мультимаркерная оценка эффективности и безопасности лекарственных препаратов

174

В статье представлены возможности компьютерной программы, разработанной для практической реализации мультимаркерной оценки эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов с множественным действием.

В качестве примера рассматривается использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в лекарственной терапии больных ишемической болезнью сердца.

Мультимаркерный подход в лабораторной оценке клинических состояний

Мультимаркерный подход в лабораторной оценке клинических состояний применяется во многих отраслях медицины.

До недавнего времени он использовался преимущественно для оценки прогноза течения болезни или диагностики заболеваний, в т. ч. острых ишемических повреждений миокарда и сосудов мозга, в онкологии, пренатальной диагностике и т. д.

Диагностика и прогнозирование осложнений такого многокомпонентного заболевания, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), оценка действия используемых при этом лекарственных средств с множественными эффектами требуют особого подхода для формирования комплекса лабораторных диагностических исследований.

Одновременное исследование нескольких показателей существенно улучшает информативность лабораторной оценки, что явилось причиной появления понятия «мультимаркерная стратегия».

Мультимаркерные стратегии (ММС) представляют собой интеграцию количественных результатов лабораторных исследований, самостоятельно или в комбинации с характеристиками состояния пациента, с целью лучшего обеспечения восприятия и интерпретации клиницистом многокомпонентной информации, поступающей из лаборатории, и облегчения условий принятия клинического решения [12].

В последнее время ММС нередко применяются в кардиологии. Существует несколько вариантов ММС. Вариант минимальной ММС базируется на простом соотношении между количеством исследованных аналитов и пороговыми значениями показателей. Это соответствует обычной клинической практике, когда врач на основе анализа результатов обследования формулирует предполагаемый диагноз.

Примером использования минимальной ММС с диагностической или прогностической целью в кардиологии является включение в панель определения одновременно нескольких маркеров (С-реактивного белка (СРБ), мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), провоспалительных цитокинов, хемотаксического протеина моноцитов (МСР-1), тропонинов Т и I и других биомаркеров) [10, 11, 16, 18, 20, 21].

Принцип одновременного определения комбинации маркеров положен в основу диагностических панелей, таких как Triage® Cardiac Panel для диагностики острого инфаркта миокарда.

Виды ММС

С помощью такой панели методом иммунофлуоресцентного анализа в цельной крови одновременно определяют несколько аналитов – миоглобин, тропонин I и МВ фракции креатинкиназы. Комбинация нескольких маркеров обеспечивает высокую чувствительность и специфичность исследования [6].

Минимальная ММС может применяться в острой ситуации как с целью диагностики, так и прогноза.

Например, McCann и соавт. (2009) показали целесообразность определения концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты (Heart Fatty Acid Binding Protein), и NT-proBNP в дополнение к динамическому наблюдению за уровнем тропонина Т у больных, доставленных в приемное отделение с болями в груди ишемического характера [14].

Следует отметить, что имеются и сомнения по поводу значимости некоторых вариантов минимальной ММС.

Так, при изучении связи десяти биомаркеров и их сочетаний (определение степени риска) со смертью и основными сердечно-сосудистыми событиями на материале Фрамингемского исследования было установлено, что комбинация результатов определения современных биомаркеров, ассоциирующихся с высоким риском по-отдельности, добавляет только умеренную информацию к предсказанию возникновения неблагоприятных исходов [19].

Сложная ММС применяется, когда используемые лабораторные показатели разнообразны по своему значению и взаимосвязи.

В таких случаях пользуются более сложным математическим инструментом для выстраивания взаимоотношений. В модели, предложенной Mockel (2008), была разработана программа прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, доставленных в приемное отделение с острым коронарным синдромом.

Читайте также в журнале «Справочник заведующего КДЛ»

Лабораторная диагностика

Программа включала определение шести аналитов: тропонина I, NT-proBNP, СРБ, плацентарного фактора роста, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 и Д-димера. Использование в разработанной программе методов логистической регрессии и построения классификационного и регрессионного древа (CART-анализ) позволило количественно стратифицировать риск событий от 0 до 39,5% [15].

Третий вариант ММС – комплексная ММС базируется на применении специальных компьютерных программ и призвана анализировать огромные массивы данных.

Исследование 35 факторов у 24 558 женщин при наблюдении в течение 10,2 года для оценки кардиоваскулярных событий позволило формализовать т. н. шкалу рисков Reynolds, на основании которой 40–50% женщин из группы промежуточного риска были переведены в группы высокого или низкого риска, что сделало прогноз более определенным [17].

Варианты различных ММС в основном применялись при диагностике, стратификации риска, тогда как информации об использовании ММС при выборе оптимальной тактики лечения с подбором и оценкой эффективности и безопасности лекарственных препаратов, авторами не найдено.

Полипрагмазия является обычной для больного ИБС независимо от формы и стадии заболевания.

В настоящее время в стандарты терапии больных ИБС входит применение 5–6 лекарственных средств одновременно.

В кардиологической клинике Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова в 85–99% случаев больной получает одновременно тромболитики, антиагреганты, β-адреноблокаторы и некоторые другие дополнительные препараты в зависимости от клинической ситуации [5].

Многие лекарственные препараты обладают многофакторным действием, и при совместном их применении происходит усиление как положительного, так и отрицательного действия.

При одновременном назначении антиагрегантов, тромболитиков, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) усиливается воздействие на свертывающую систему и возрастает риск развития кровотечения, комбинированная гиполипидемическая терапия нарушает функцию печени [1, 2, 4, 9].

Очевидно, что эффективность и безопасность применения лекарственных средств должны контролироваться лабораторными тестами.

Исходя из того что в настоящее время пациенты с ИБС получают большое количество лекарственных средств, обладающих многофакторным действием, и в связи с совершенствованием лабораторных технологий, клиницисту сложно выбрать оптимальную программу лабораторного обследования.

Возникла необходимость оценки эффективности и безопасности терапии с помощью мультимаркерной стратегии, реализованной при использовании специальной компьютерной программы.

Элемент такой программы мы представляем на примере многофакторного действия омега-3 ПНЖК у больных ИБС.

Омега-3 ПНЖК широко используются в профилактике и лечении заболеваний сердца, включены в различные международные и национальные рекомендации кардиологических обществ по лечению больных острым инфарктом миокарда, стабильной стенокардией, с нарушениями липидного обмена, хронической сердечной недостаточностью [8, 10, 13], обладают многофакторным действием – антиагрегантным, гиполипидемическим, противовоспалительным, антиоксидантным, иммуномодулирующим и др. [3].

ММС оценки эффективности и безопасности применения омега-3 ПНЖК

На основании многолетних клинических исследований была создана ММС оценки эффективности и безопасности применения омега-3 ПНЖК в комплексе со стандартной терапией с указанием оптимальных сроков проведения лабораторных исследований у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.

Для оценки эффективности предложенной системы в исследование было включено 237 пациентов с ИБС: 176 чел. с инфарктом миокарда и 61 чел. со стенокардией.

Открытым рандомизированным способом по последовательности поступления в клинику пациентов распределили на две группы, сопоставимые по полу и возрасту, – группу сравнения и основную группу.

Группу сравнения составили 125 чел., которые получали стандартную антиагрегантную терапию (антикоагулянты, тромболитики, антиагреганты, β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, статины) и некоторые препараты по необходимости (нитраты, ингибиторы if-каналов, антагонисты Ca, антиаритмики) в дозах, рекомендованных стандартами лечения.

Пациенты основной группы (113 чел.) получали дополнительно к стандартной терапии препараты омега-3 ПНЖК (омакор) в суточной дозе 900 мг в пересчете на эйкозапентаеновую и декозогексаеновую кислоты в течение 2 месяцев и повторно через 6 месяцев после инфаркта миокарда.

Сроки проведения лабораторных исследований у пациентов с ИБС соотносились с клиническим течением заболевания и сроками применения омега-3 ПНЖК.

Функциональную активность тромбоцитов определяли в течение одного месяца, маркеры воспаления (IL-6, TNF-α, СРБ, IL-2, фибриноген), апоптоза (CD95), липидного обмена (холестерин крови и липопротеидов высокой и низкой плотности, триглицериды) – в течение одного года.

Нарушения иммунной системы (количество CD3, CD4, CD8, CD16, CD22, фагоцитарную активность нейтрофилов, концентрацию иммуноглобулинов классов A, M, G, функциональную активность лимфоцитов определяли в течение двух недель острого периода и через 6 месяцев после инфаркта миокарда, маркеры окислительно-восстановительного равновесия (SH-, SS-группы) – в отдаленный период после инфаркта миокарда.

Функциональную активность тромбоцитов определяли фотометрическим методом (агрегометр Solar, Республика Беларусь) с концентрациями индуктора 2,5 и 5 мкМ (АДФ производства Sigma-Aldrich, США) и методом проточной тромбоцитометрии (патент № 2442167 от 10.02.2012) с определением содержания рецепторов GPIIbIIIa и Р-селектина с использованием флуоресцентно меченных антител CD61-FITC и CD62-PE (проточный цитометр Cytomics FC 500, Beckman Coulter, США).

Определение концентрации цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-2) проводили методом иммуноферментного анализа (фотометр Sanofi Diagnostics Pauster, Франция) с помощью наборов реагентов ООО «Цитокины» (Россия).

Содержание фибриногена в крови измеряли хронометрическим методом по Клауссу (анализатор гемостаза STA-Compact, Poche, реагенты компании Stago).

Концентрацию показателей липидного обмена, иммуноглобулинов, активность трансаминаз оценивали на автоматическом биохимическом анализаторе Integra 400 Plus (Roche) с помощью наборов реагентов этой фирмы.

Фенотипирование лимфоцитов проводили на проточном цитометре с помощью стандартных наборов моноклональных антител (CD3, CD4, CD8, CD56, CD19, HLA-DR, CD95, производитель Beckman Coulter).

Функциональную активность лимфоцитов оценивали по реакции торможения миграции лейкоцитов с фитогемагглютинином.

Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли в фагоцитарном тесте с частицами латекса (d = 1,2), оценивая фагоцитарное число (количество клеток, поглотивших частицы латекса) и фагоцитарный индекс (среднее количество частиц латекса на одну клетку).

Методом обратного амперометрического титрования определяли концентрацию SH-восстановленных и SS-окисленных групп и их соотношение в крови.

Кровь у пациентов забиралась из вены в соответствии с общепринятыми требованиями преаналитического этапа.

Из предложенных лабораторных маркеров для оценки многофакторного действия омега-3 ПНЖК в соответствии с патогенезом заболевания были выбраны наиболее адекватные лабораторные тесты, технологии и определены сроки их выполнения для оценки эффективности и безопасности применения омега-3 ПНЖК (таблица).

На основании полученных данных разработана мультимаркерная стратегия с учетом патогенеза ИБС и механизмов действия омега-3 ПНЖК [7].

Мультимаркерная стратегия оценки действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца

Факторы патогенеза ишемической болезни сердца

Действие омега-3 полиненасыщенных жирных кислот

Маркеры эффективности

Маркеры безопасности

Сроки исследования

Атеротромбоз

Антиагрегантное

GP IIb-IIIa

Агрегация тромбоцитов

2 недели

GP IIb-IIIa

1 месяц

Апоптоз, нестабильность мембраны

Мембраностабилизирующее

CD95

2 месяца

TNF-α

2 месяца

Воспаление

Противовоспалительное

TNF-α

2 недели

IL-6

6 месяцев

Иммунные нарушения

Иммуномодулирующее

CD3, реакция торможения миграции лейкоцитов с фитогемагглютинином, фагоцитоз

2 недели

Гипер-, дислипидемии

Гиполипидемическое

Холестерин, триглицериды,

АЛТ, АСТ*

2 недели

холестерин липопротеидов низкой плотности, холестерин липопротеидов высокой плотности

2 месяца

Оксидативный стресс

Антиоксидантное

SH-/SS-

2 недели

* При терапии статинами.

Для практического применения ММС, улучшения восприятия и возможности интерпретации многокомпонентной информации клиницистом была разработана компьютерная программа на основе Access с фиксированным заданием пользователю исследовать лабораторные показатели в определенной последовательности и в заданные сроки.

Программа способна формировать базу данных с последующим доступом к выборкам по любым заданным параметрам и характеристикам больных.

В рамках работы создано программное решение в среде Microsoft Access 2003. Данное решение предназначено для осуществления следующих задач:

регистрация персональных данных пациентов и их диагнозов;регистрация результатов лабораторных исследований, проведенных после назначения омега-3 ПНЖК;автоматический вывод рекомендаций, основанных на результатах лабораторных исследований, заданных точках отсечения (cut off), сроках приема препарата пациентом;контроль сроков проведения лабораторных исследований;вывод информации на печать.

Программное решение предоставляет средства для удобной работы с большими массивами данных, такие как возможность поиска с использованием фильтров, различные представления для просмотра сроков выполненных и будущих лабораторных исследований пациентов.

Среда разработки позволила сделать программное решение носителем таких свойств, как: копирование: базу данных можно переносить с компьютера на компьютер простой операцией копирования. 

Для начала использования программного решения не требуется проводить операции инсталляции и настройки;простота использования: пользователю предоставляется простой и привычный интерфейс диалоговых окон Microsoft Office 2003 Access, использование которого не требует специального обучения пользователя;низкие системные требования: единственным требованием к ПК, на котором производится работа с программным решением, является наличие установленного на нем Microsoft Office 2003/2007/2010.

Работа с компьютерной программой включает несколько этапов.

  1. Первый этап – введение паспортных данных пациента, диагноза и даты начала терапии омега-3 ПНЖК. В программе установлены «напоминания» о датах проведения лабораторных исследований (2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 6 месяцев после начала терапии омега-3 ПНЖК).
  2. Второй этап – введение результатов определения выбранных лабораторных маркеров, полученных через определенные сроки от начала терапии.

Программа оценивает значение результата лабораторного исследования и определяет эффективность и безопасность действия омега-3 ПНЖК в соответствии с заданными критериями и дает рекомендации (приложение) (например, ОК, если терапия эффективная). На основании рекомендаций, сформулированных программой, возможна коррекция терапии (изменение дозы и длительности применения омега-3 ПНЖК, дополнительные исследования, напоминания о предстоящих лабораторных исследованиях).

На следующих этапах лечения ведется мониторинг лекарственной терапии и при необходимости осуществляется коррекция терапии по результатам исследований, полученным через 1 месяц, 2 месяца и 6 месяцев терапии.

Таким образом, ММС лабораторного контроля, реализованная в компьютерной программе, позволит облегчить организацию работы врачей (своевременность выполнения комплекса исследований, оценка результатов и рекомендации по дальнейшей тактике лечения), снизить финансовые затраты путем исключения неэффективной терапии и «лишних» дорогостоящих лабораторных исследований, улучшить качество терапии.

Создание компьютерных программ для оптимизации взаимодействия между клиницистами и специалистами лабораторной диагностики является перспективным решением актуальной проблемы.

С помощью компьютерной программы, в которую включены требования к преаналитическому этапу, «напоминания» для клиницистов о сроках выполнения лабораторных исследований для оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов, интерпретация полученных результатов и дальнейшие рекомендации по тактике лечения, достигается снижение ошибок на преаналитическом этапе и улучшение качества лабораторного анализа и лечения.

Приложение

Интерфейс компьютерной программы и примеры ее использования

Пример 1. Больная И., 50 лет, диагноз: инфаркт миокарда.

Лабораторный мониторинг комплексной терапии с включением омега-3 ПНЖК в срок 2 месяца. Лабораторный мониторинг показал эффективность терапии по всем параметрам на всех сроках обследования.

Мультимаркерная оценка эффективности и безопасности лекарственных препаратов с многофакторным действием

Терапия эффективна

Пример 2. Пациентка М., 51 год, диагноз: инфаркт миокарда. Лабораторный мониторинг комплексной терапии с включением омега-3 ПНЖК в срок 6 месяцев.

Мультимаркерная оценка эффективности и безопасности лекарственных препаратов с многофакторным действием

Неэффективная противовоспалительная терапия

Отмечена неэффективность противовоспалительной и гиполипидемической терапии через 2 недели. Проведена коррекция терапии с хорошим эффектом не менее чем в течение 2 месяцев. Учитывая недостаточный противовоспалительный эффект через 6 месяцев, целесообразно внесение изменений в лечение.

Пример 3. Пациент С., 54 года, диагноз: инфаркт миокарда. Лабораторный мониторинг комплексной терапии с включением омега-3 ПНЖК в срок 2 недели.

Лабораторный мониторинг комплексной терапии с включением омега-3 ПНЖК показал неэффективность антиагрегантной терапии на 2 неделе лечения, что потребовало изменения дозы аспирина (увеличение до 150 мг кардиомагнила) с хорошим результатом.

Мультимаркерная оценка эффективности и безопасности лекарственных препаратов с многофакторным действием

Неэффективная антиагрегантная терапия



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...


Мероприятия


Интервью

ФФОМС Наталья Стадченко

Председатель ФФОМС Наталья Стадченко в интервью журналу «Здравоохранение»:

Для медработника страховой представитель – это и контролер, и юридический консультант, и помощник одновременно





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль