text
Портал для медицинских работников

Современные аспекты лабораторной диагностики антифосфолипидного синдрома

  • 15 декабря 2010
  • 31

Антифосфолипидный синдром (АФС) – клинико-лабораторный симптомокомп­лекс, характеризующийся рецидивирующими венозными и артериальными тромбозами, акушерской патологией, тромбоцитопенией и гиперпродукцией антифосфолипидных антител (аФЛ).

Антифосфолипидные антитела – гетерогенная популяция аутоантител, распознающих антигенные детерминанты анионных и нейтральных фосфолипидов (ФЛ), и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия ФЛ и фосфолипидсвязывающих белков плазмы крови. Антифосфолипидные антитела являются серологическим маркером АФС и фактором риска развития тромботических осложнений и акушерской патологии при данном заболевании.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Общая характеристика антифосфолипидных антител

Антифосфолипидные антитела могут относиться к одному из трех основных классов иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA) либо их комбинации. В сыворотках больных АФС выявляют широкий спектр аФЛ (более 25 разновидностей) с различной специфичностью, таких как:

  • Реагины (биологическая ложноположительная реакция Вассермана);
  • Антитела к анионным ФЛ (кардиолипин, фосфатидилсерин, фосфатидиловая кислота, фосфатидилинозитол);
  • Антитела к нейтральным ФЛ (фосфатидилхолин);
  • Антитела к “zwitteronic” ФЛ (фосфатидилэтаноламин);
  • Антитела к фосфолипидсвязывающим белкам (β2-гликопротеин I, протромбин, аннексин V, белок C, белок S, низко/высокомолекулярный кининоген, окисленный липопротеин, тромбомодулин, фактор XII, фактор VII/VIIa, компонент комплемента H и C4b, тканевой активатор плазминогена, эндотелиальный рецептор белка C).

Показано, что аФЛ, синтезирующиеся при АФС, распознают не сами ФЛ, а антигенные детерминанты фосфолипидсвязывающих белков, среди которых основное патогенетическое значение имеет β2-гликопротеин I (β2-ГП I). При инфекционных заболеваниях аФЛ реагируют непосредственно с анионными ФЛ, являясь частью репертуара естественных антител человека.

β2- ГП I – одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 50 кДа, присутствующий в плазме крови в концентрации 200 мкг/мл. Он состоит из 326 аминокислотных остатков и включает пять гомологичных повторяющихся доменов. При этом пятый домен, содержащий последовательность KNKEKK(282–287), отвечает за связывание β2-ГП I с анионными ФЛ, а основные антигенные детерминанты, с которыми взаимодействуют патогенные aβ2-ГП I, расположены в первом домене молекулы.

Рассматривают три основных механизма связывания патогенных аФЛ с β2-ГП I:

  • с комплексами ФЛ / β2-ГП I;
  • со скрытыми (конформационными) эпитопами, формирующимися на молекуле β2-ГП I при взаимодействии с ФЛ;
  • с нативным β2-ГП I, иммобилизованным с высокой плотностью на поверхности анионных ФЛ или γ-облученном полистироле .

В исследованиях in vitro показано, что β2-ГП I связывается с различными отрицательно заряженными молекулами (ФЛ, гепарином, окисленными липопротеинами) или клеточными мембранами активированных тромбоцитов, эндотелиальных клеток (ЭК) и моноцитов, изменяя их функциональную активность.

Патогенетическое значение антифосфолипидных антител

В настоящее время получены клинические и экспериментальные данные, свидетельствующие об участии аФЛ в патогенезе АФС. В исследованиях in vivo показано, что у лабораторных животных аФЛ вызывают усиление тромбообразования, активацию эндотелия и развитие акушерской патологии. Протромботическая активность аФЛ опосредуется их способностью оказывать влияние на белки системы свертывания крови и другие факторы гемостаза, а также взаимодействовать с поверхностными мембранами различных клеток.

Важным механизмом тромбогенного действия аФЛ служит подавление антикоагулянтной функции активированного белка С через снижение образования тромбина, угнетение активации белка С комплексами тромбомодулин/тромбин, блокаду сборки комплекса белка С, прямую или опосредованную кофактором (белком S) ингибицию активности белка С, связывание с факторами свертывания Va и VIIIa и их защиту от протеолиза активированным белком С. Наряду с этим аФЛ ингибируют противотромботическую активность комплекса гепарин/антитромбин-III, а также вызывают угнетение фибринолиза путем ослабления ФЛ-зависимой аутоактивации фактора XII комплексами аβ2-ГП I / β2-ГП I.

Одним из ведущих механизмов патогенетического действия аФЛ является активация клеток комплексами аβ2-ГП I / β2-ГП I. Как известно, свободный мономерный β2-ГП I имеет низкую аффинность в отношении отрицательно заряженных ФЛ. Димеризация β2-ГП I при реагировании с аβ2-ГП I сопровож­дается конформационными изменениями и значительным усилением связывания β2-ГП I с ФЛ и белками поверхностной мембраны тромбоцитов, эндотелиальных клеток и моноцитов. Взаимодействие с комплексами аβ2-ГП I / β2-ГП I стимулирует агрегацию и агглютинацию тромбоцитов, индуцирует повышение экспрессии клеточных молекул адгезии (Е-селектина, Р-селектина, VCAM-1, ICAM-1), синтеза тканевого фактора и продукции эндотелина-1 в ЭК. Наряду с этим комплексы аβ2-ГП I / β2-ГП I усиливают продукцию тканевого фактора и цитокинов в моноцитах. По современным представлениям, активация клеток комплексами аβ2-ГП I / β2-ГП I опосредуется несколькими типами мембранных белков и рецепторов. Одни из них, в т. ч. Toll-рецепторы ЭК, аннексин А2 на ЭК и моноцитах, GPIbα на тромбоцитах, обеспечивают эффективное связывание комплексов аβ2-ГП I / β2-ГП I с поверхностной мембраной клеток. Другие рецепторы осуществляют внутриклеточную трансдукцию активационного сигнала. Среди них ключевую роль играет сигнальный рецептор тромбоцитов apoER2, относящийся к семейству рецепторов ЛПНП. После связывания с гепарансульфатом или GPIbα на поверхности тромбоцитов комплексы аβ2-ГП I / β2-ГП I взаимодействуют с рецептором apoER2, что вызывает фосфорилирование apoER2 и MAPp38 киназы, а также усиление продукции тромбоксана А2, который, в свою очередь, индуцирует активацию тромбоцитов. Все это вместе взятое способствует сдвигу гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции. Учитывая гетерогенную природу рецепторов к ЛПНП, а также их присутствие на клетках различных органов и тканей, в т. ч. на клетках нервной системы, высказано предположение, что активация данных рецепторов комплексами аβ2-ГП I / β2-ГП I может являться важным фактором развития не только тромботических осложнений, но и других клинических проявлений АФС, не связанных с тромбозами.

Другим возможным механизмом прокоагулянтного действия аФЛ, имеющего особое значение при акушерской патологии, является способность комплексов аβ2-ГП I / β2-ГП I снижать экспрессию мощного протективного антикоагулянта аннексина V на поверхностных мембранах трофобластов плаценты и ЭК. Кроме того, обнаружено развитие аФЛ-зависимых тромбозов и акушерской патологии на фоне активации С3 и С5 компонентов системы комплемента.

Причины образования аФЛ при АФС до конца не ясны. Предполагается, что синтез аФЛ контролируется Т-лимфоцитами. В опытах in vitro установлено, что связанный с ФЛ или окисленный β2-ГП I индуцирует Th-1 тип иммунного ответа, опосредованный аутореактивными CD4+ T-лимфоцитами, распознающими скрытые эпитопы β2-ГП I в составе комплексов с молекулами HLA класса II на антигенпредставляющих клетках. Недавно были получены данные, согласно которым окисленный β2-ГП I и комплексы аβ2-ГП I / β2-ГП I могут выполнять функцию эндогенных иммунологических адъювантов, вызывая костимуляцию Toll-рецепторов 4-го типа (TLR4) на дендритных клетках и В-лимфоцитах, что приводит к усилению В-клеточной пролиферации и дополнительной продукции аβ2-ГП I.

По данным экспериментальных исследований, β2-ГП I зависимые аФЛ могут образовываться при иммунизации лабораторных животных бактериальными и вирусными антигенами. Это позволяет предположить, что синтез аФЛ и развитие аФЛ-зависимых тромбозов в ряде случаев обусловлены активацией латентной инфекции. В настоящее время показано, что в основе взаимосвязи между инфекцией и синтезом аФЛ лежит феномен “молекулярной мимикрии” антигенных эпитопов инфекционных агентов и β2-ГП I.

Таким образом, в основе патогенеза АФС лежит действие аФЛ на ряд ключевых механизмов, принимающих участие в регуляции процесса свертывания крови, и многие другие биологические процессы, протекающие с участием ФЛ.

Методы определения антифосфолипидных антител

Согласно международным критериям классификации АФС (Сидней, 2005) обязательные методы лабораторной диагностики АФС включают определение антител к кардиолипину (аКЛ) классов IgG и IgM с использованием иммуноферментного анализа (ИФА), обнаружение волчаночного антикоагулянта (ВА) в фосфолипидзависимых коагуляционных тестах и исследование аβ2-ГП I классов IgG и IgM с помощью ИФА. При этом IgG/IgM аКЛ должны определяться в сыворотке в титрах более 40 GPL/MPL (или в концентрации, соответствующей 99-му процентилю) в двух и более исследованиях с интервалом не менее 12 недель с помощью стандартного ИФА, позволяющего выявлять β2-ГП I зависимые АКЛ. ВА должен определяться в плазме в двух и более исследованиях с интервалом не менее 12 недель стандартным методом, включающим несколько этапов:

  • удлинение фосфолипидзависимого свертывания крови при использовании скрининговых коагуляционных тестов (АЧТВ, каолиновый тест, тест с ядом гадюки Рассела);
  • отсутствие нормализации времени свертывания по данным скрининговых тестов при смешивании с нормальной, лишенной тромбоцитов плазмой;
  • нормализация удлиненного времени свертывания крови при добавлении избытка ФЛ;
  • исключение других коагулопатий (наличия в крови ингибиторов фактора VIII или гепарина).

IgG/IgM аβ2-ГП I должны определяться в сыворотке в концентрации, соответствующей 99-му процентилю, в двух и более исследованиях с интервалом не менее 12 недель с помощью стандартного ИФА. Подчеркивается, что диаг­ноз АФС не может быть поставлен, если промежуток между выявлением аФЛ и клинических признаков заболевания составляет менее 12 недель и более 5 лет. Наличие у больных АФС нескольких субтипов аФЛ сопровождается значительным усилением риска развития тромботических осложнений. Несмотря на частое совпадение положительных результатов измерения ВА, аКЛ и аβ2-ГП I, не существует прямой зависимости между выявлением этих аФЛ в крови больных АФС. Поэтому при низкоположительных (индекс LA1/LA2 = 1,2; до 40GPL/MPL) и отрицательных тестах на ВА и аКЛ возникает необходимость определения аβ2-ГП I. Все это вместе взятое послужило основанием для выделения четырех категорий больных АФС в зависимости от профиля аФЛ с наличием:

  • I – более одного лабораторного критерия (в любой комбинации);
  • IIa – только ВА;
  • IIb – только аКЛ;
  • III – только аβ2-ГП I.

Антитела к кардиолипину и аβ2-ГП I класса IgА, а также антитела к другим ФЛ и кофакторным белкам (фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину, смеси ФЛ, протромбину, белкам C, S, Z и аннексину V) не имеют доказанного значения для диагностики АФС. Однако в ряде случаев обнаружение этих аФЛ ассоциируется с “пре-АФС” (или “вероятным” АФС), который характеризуется наличием у больных сетчатого ливедо, хореи, тромбоцитопении, потерь плода, поражения клапанов сердца и может предшествовать развитию тромботических осложнений.

Наличие в крови ВА нередко лучше коррелирует с клиническими признаками АФС, чем уровень аКЛ и аβ2-ГП I, однако коагуляционные методы идентификации аФЛ имеют определенные недостатки и ограничения. К ним относятся: невозможность определения ВА у больных, получающих антикоагулянты; недостаточная воспроизводимость и межлабораторная вариабельность результатов; трудность стандартизации; необходимость использования для проведения исследования свежей плазмы; низкая диагностическая чувствительность метода.

В настоящее время для обнаружения аФЛ наиболее широко применяется метод твердофазного ИФА. ИФА имеет ряд преимуществ по сравнению с коагуляционными тестами, т. к. позволяет измерять аФЛ в замороженных сыворотках, оценивать концентрацию и изотипы аутоантител. Наряду с этим ИФА отличается простотой выполнения, хорошей воспроизводимостью и более низкой стоимостью исследований.

В последние годы предложено большое количество “home made” (данный термин употребляется в зарубежной литературе и означает “в собственной модификации”) методик и коммерческих тест-систем для ИФА аКЛ и аβ2-ГП I. Несмотря на стандартизацию основных методических аспектов ИФА аКЛ и аβ2-ГП I, полученные результаты нередко носят противоречивый характер. Так, по данным многоцентрового исследования, частота обнаружения аКЛ в популяции при использовании 9 различных коммерческих тест-систем варьировала от 31 до 60% для IgG аКЛ, и от 6 до 50% для IgM аКЛ; при этом наклон графика линейной регрессионной зависимости результатов измерения концентрации аКЛ в единицах GPL и MPL с помощью стандартов, предоставленных лабораторией по стандартизации аФЛ, и калибраторов тест-систем составлял 0,159–0,930 для IgG аКЛ и 0,236–0,836 для IgM аКЛ. Отмечена также более высокая вариабельность операционных характеристик шести коммерческих и одной “in house” (данный термин употребляется в зарубежной литературе и означает “в собственной модификации” или “произведенной в лаборатории”) тест-систем для определения IgG и IgM аКЛ по сравнению с пятью коммерческими тест-системами для выявления IgG и IgM аβ2-ГП I. Данные исследований в рамках Европейского форума по стандартизации методов определения аФЛ свидетельствуют о невысокой межлабораторной вариабельности результатов ИФА аКЛ и аβ2-ГП I. При проведении ИФА аКЛ в 24 лабораторных центрах совпадение результатов измерения IgG аКЛ регистрировалось в 25% случаев, IgM аКЛ – в 0% случаев. Сходимость результатов ИФА аβ2-ГП I в 21 лаборатории была несколько выше, составляя 37% для IgG аβ2-ГП I и 27% для IgM аβ2-ГП I.

На результаты ИФА аКЛ и аβ2-ГП I оказывает влияние множество факторов: уровень позитивности (“cut off”), свойства стандартных и контрольных сывороток (специфичность, авидность, стабильность), технология ИФА, аналитические характеристики используемых тест-систем, способ построения калибровочной кривой для количественной оценки полученных данных, единицы измерения аФЛ, наличие интеркуррентной инфекции и др.. С целью улучшения внутри- и межлабораторной вариабельности результатов ИФА аКЛ и аβ2-ГП I при использовании различных тест-систем, рекомендуется применять не абсолютные значения исследуемых показателей, а уровни позитивности с выделением низко-, умеренно- и высокопозитивных результатов. Хорошая воспроизводимость результатов в значительной степени зависит от четкого выполнения рекомендаций, разработанных для ИФА аКЛ и аβ2-ГП I.

Клиническое значение антифосфолипидных антител

Верхняя граница нормы для IgG аКЛ в сыворотке крови варьирует от 4,0 до 30,0 GPL; IgM аКЛ – от 3,0 до 20,0 MPL; IgG/IgM аβ2-ГП I – от 4,0 до 20,0 ЕД/мл. Частота обнаружения аФЛ в сыворотках здоровых людей составляет 1–5%. Нарастание частоты положительных результатов определения аФЛ отмечено при аутоиммунных заболеваниях, инфекциях, злокачественных новообразованиях, на фоне приема лекарственных препаратов, а также у лиц пожилого возраста и родственников больных АФС. В этих случаях, как правило, наблюдается транзиторное повышение IgM аФЛ в низких титрах, не связанное с тромбозами и акушерской патологией. У больных системной красной волчанкой (СКВ) частота обнаружения аКЛ варьирует от 12 до 30%, ВА – от 15 до 34%. Наиболее часто и в высокой концентрации аФЛ выявляются при СКВ с АФС и первичном АФС. При обследовании 1 тыс. больных с АФС было установлено, что у 80% из них присутствуют аКЛ, у 20% – ВА, у 60% – аКЛ и ВА.

В последние годы на основе анализа проспективных и ретроспективных исследований больших групп больных получены убедительные доказательства, свидетельствующие о тесной связи между обнаружением аФЛ и клиническими проявлениями АФС (тромбозами, патологией беременности и тромбоцитопенией). Положительные результаты определения ВА, IgG/IgM аКЛ и IgG/IgM аβ2-ГП I входят в число лабораторных критериев диагностики АФС и ассоциируются с высоким риском развития тромботических осложнений и акушерской патологии при этом заболевании.

Данные литературы, касающиеся изучения диагностической информативности аФЛ, свидетельствуют о том, что IgG аКЛ и IgM аКЛ имеют умеренную чувствительность, но низкую специфичность для диагностики АФС. ВА и IgG/IgM аβ2-ГП I являются более специфичными, но менее чувствительными диагностическими маркерами АФС по сравнению с IgG/IgM аКЛ(табл.2).

Таблица 2

Тип аФЛ

Диагностическая чувствительность, %

Диагностическая специфичность, %

Предсказательная ценность положительных результатов, %

Предсказательная ценность отрицательных результатов, %

Площадь под характеристической ROC-кривой

Ig G аКЛ

45–68

71–75

88

71

0,763

Ig M аКЛ

35–39

72–81

79

73

0,704

IgG/IgM

аβ2-ГП I

23–60

83–97

76–80

68–75

0,821

ВА

29–59

81–86

59

Нет данных

0,750–0,930

Для прогнозирования риска развития тромботических осложнений особенно важное значение имеет тестирование ВА, IgG аКЛ и IgG аβ2-ГП (табл. 3).

Таблица 3

Тип аФЛ

Диагностическая чувствительность, %

Диагностическая специфичность, %

Предсказательная ценность положительных результатов, %

Площадь под характеристической ROC-кривой

Относительный риск

IgG аКЛ

53–77

72–85

66–86

0,660–0,729

2,49–6,42

IgG

аβ2-ГП I

24–58

80–96

29–86

0,620–0,779

2,40–9,80

ВА

59–65

82–87

50

Нет данных

3,04–7,62

В проспективном исследовании G. Finazzi и соавт., включавшем 360 пациентов, из которых 326 чел. имели положительные результаты тестирования ВА, а 185 – IgG аКЛ, было показано, что при наличии тромбозов в анамнезе наиболее точным независимым предиктором повторных тромбозов служат IgG аКЛ в концентрации более 40 GPL. Другими авторами также подчеркивается значение именно средних и высоких уровней IgG аКЛ для прогнозирования риска развития тромбозов в популяции.

Установлено, что ВА лучше коррелирует с тромбозами, чем аКЛ. Согласно результатам метаанализа, обнаружение ВА при системной красной волчанке сопровождается увеличением риска венозных тромбозов в 6 раз, а аКЛ – в 2 раза.

В 2003 г. M. Galli и соавт. опубликовали два систематических обзора литературы, посвященных изучению прогностической ценности различных субтипов аФЛ в отношении развития тромботических осложнений. Сравнительный анализ клинического значения аКЛ и ВА у 4184 пациентов с аФЛ и 3151 лица контрольной группы включал 25 исследований за период с 1988 по 2000 г., из них 11 исследований “случай – контроль”, 9 проспективных, 3 одномоментных и 2 амбиспективных. ВА оказался наиболее достоверным фактором риска тромбозов (относительный риск (ОР) – 5,71–9,40) независимо от их локализации (венозные или артериальные) и типа (первые или повторные), наличия системной красной волчанки, а также методических особенностей примененных коагуляционных тестов. Антитела к кардиолипину ассоциировались с риском тромботических осложнений в меньшей степени (ОР – 3,66), в основном при выявлении умеренных и высоких титров аКЛ класса IgG (свыше 33–40 GPL). Установлено, что повышение уровня аКЛ связано с риском развития первого мозгового инсульта (ОР – 1,35–6,67) и инфаркта миокарда (ОР – 1,21–18,00), но не с тромбозом глубоких вен.

Оценка прогностического значения аβ2-ГП I и антител к протромбину (аПТ) проводилась в 32 исследованиях преимущественно ретроспективного характера у 5102 пациентов с аФЛ и 1973 здоровых лиц. В 57% исследований отмечена достоверная связь положительных результатов определения аβ2-ГП I с артериальными тромбозами (ОР – 8,30), венозными тромбозами (ОР – 19,00), а также с тромбозами вне зависимости от локализации в сосудистом русле (ОР – 27,10). При этом IgG аβ2-ГП I и IgA аβ2-ГП I чаще ассоциировались с тромботическими осложнениями по сравнению с IgM аβ2-ГП I. В работе показано, что обнаружение аβ2-ГП I в большей степени связано с венозными, а аКЛ – с артериальными тромбозами. По данным авторов, одновременное присутствие в крови ВА, аКЛ и аβ2-ГП I сопровождается значительным усилением риска артериальных и венозных тромбозов (ОР – 33,30; степень доказательности данных (ДИ) – 7,0–157,0). Достоверная связь между увеличением концентрации аПТ и риском развития тромбозов отмечена лишь в 37% случаев (ОР – 3,40–11,50), что указывает на ограниченную роль аПТ в прогнозировании тромботических осложнений.

Значительный интерес представляют исследования, согласно которым увеличение риска тромбозов достоверно ассоциируется с β2-ГП I зависимым ВА (ОР – 42,30; ДИ – 9,9–194,3) и не коррелирует с протромбин-зависимым ВА (ОР – 1,60; ДИ – 0,8–3,9). При этом более высокий риск тромбозов чаще отмечается при обнаружении антител к I домену β2-ГП I (ОР – 18,90; ДИ – 6,8–53,2) и высокоавидных аβ2-ГП I (ОР – 12,50; ДИ – 5,4–29,2), чем при выявлении “классических” аβ2-ГП I (ОР – 6,70; ДИ – 3,4–13,5).

Гиперпродукция аФЛ ассоциируется с различными формами патологии беременности: один и более эпизодов необъяснимой гибели морфологически нормального плода после 10-й недели беременности; одни и более преждевременные роды до 34 недель беременности в связи с выраженной эклампсией, преэклампсией или тяжелой плацентарной недостаточностью; три и более необъяснимых, последовательно развивающихся спонтанных абортов до 10 недель беременности при исключении анатомических и гормональных нарушений у матери и хромосомных изменений у матери и отца. При нормально протекающей беременности повышение уровня ВА отмечено у 0,2%, аКЛ – у 2,0% женщин. У пациенток с повторным невынашиванием беременности частота выявления аКЛ в 16 исследованиях, проанализированных D. Vinatier и соавт., составила 4,6–50,7% (в среднем 15,5%), ВА – 0–14% (в среднем 8,3%). Согласно результатам D.W. Branch и M.A. Khamashta аФЛ встречаются у 10–20% женщин с повторными ранними спонтанными абортами, при этом гиперпродукция аФЛ ассоциируется с увеличением риска внутриутробной гибели плода (ОР – 4,50), преэклампсии (ОР – 10,50) и преждевременных родов (ОР – 10,50) во втором и третьем триместрах беременности, а также с развитием тромботических осложнений.

Наиболее ценными прогностическими маркерами повторного невынашивания беременности являются ВА (ДЧ – 55–58%; ДС – 88%; OР – 3,00–8,70), IgG аКЛ (ДЧ – 50–86%; ДС – 64–89%; AUC – 0,700; OР – 5,06–19,00) и IgG аβ2-ГП I (ДЧ – 50–75%; ДС – 84–89%; AUC – 0,720; OР – 7,00–27,00).

Показано, что ВА чаще ассоциируется с высоким риском акушерской патологии, чем аКЛ. В исследовании NOHA (Nines Obstetricians and Hematologists) ВА, IgG аβ2-ГП I и антитела к аннексину V являлись независимыми факторами риска необъяснимых ранних спонтанных абортов и предикторами потери плода при последующих беременностях. С другой стороны, как показали исследования H.B. De Laat и соавт., риск развития акушерской патологии у больных первичным АФС и СКВ с АФС связан главным образом с полиморфизмом гена аннексина V (- 1C → T) (ОР – 2,70; ДИ – 1,1–6,7) и в меньшей степени – с высокими титрами антител к аннексину V класса IgG. Кроме того, авторы выявили корреляцию между риском развития повторного невынашивания беременности и присутствием в сыворотках больных IgM аβ2-ГП I (ОР – 6,10; ДИ – 1,2–29,7).

Таким образом, аФЛ являются важными патогенетическими медиаторами АФС и играют ключевую роль в диагностике и оценке прогноза данного заболевания.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.