text

🎁 Журнал+чайник в ПОДАРОК! УСПЕТЬ ➤➤➤

Здравоохранение

Вирусный гепатит D у детей

  • 15 февраля 2011
  • 16

Проблема парентеральных гепатитов смешанной этиологии имеет практическую значимость для здравоохранения во всем мире. В последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости сочетанными вирусными поражениями печени. Значение хронического гепатита дельта (ХГО) для педиатрической практики определяется трудностями в проведении этиотропной терапии, частым формированием цирроза печени, инвалидизаци- ей больных и неблагоприятным прогнозом.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Этиология

Вирус гепатита D (HDV) был обнаружен методом иммунофлуоресценции в 1977 г. М. Rizzetto при исследовании биоптатов печени больных хроническим гепатитом В (ХГВ).

НDV не принадлежит ни к одному из известных семейств вирусов животных, по своим свойствам наиболее близок к вироидам. HDV - сферическая частица диаметром 35-37 нм, имеющая внешнюю оболочку, представленную HBsAg.

HDV не может реплицироваться без вируса гепатита В (HBV), поэтому является дефектным вирусом. HBV также необходим вирусу гепатита D для проникновения в клетки-мишени (ге- патоциты). HDV содержит мелкую однонитчатую циркулярную РНК, которая состоит примерно из 1600 нуклеотидов и имеет 6 открытых перекрещивающихся рамок считывания, которые кодируют различные структуры вируса. Дельта-антиген (HDAg) состоит из двух белков с аминокислотной цепью разной длины, регулирующих скорость образования генома. Белок меньших размеров, состоящий из 155 аминокислот, стимулирует его синтез, более крупный белок, образованный 214 аминокислотами, тормозит его. Такая структура HDAg обусловливает изменчивость репликативной активности вируса. HDAg локализуется в ядрах инфицированных гепатоцитов. Репликация HDV происходит в ядре инфицированной клетки, возможно с помощью клеточной РНК-полимеразы.

Значительная гетерогенность была обнаружена в последовательностях различных изолятов НDV. Выделяют три генотипа HDV: 1-й генотип распространен повсеместно, особенно в Европе, на Ближнем Востоке, в северной части Африки и Средиземноморье, 2-й генотип - на Дальнем Востоке, 3-й генотип - исключительно в северной части Южной Америки, в каждом генотипе выделяют подтипы - a, b, c.

Установлено, что 1-й генотип характеризуется различными вариантами течения заболевания - от мягкого до тяжелого, быстро прогрессирующего; 2-й генотип ассоциируется с мягким течением; 3-й генотип - с наиболее тяжелым, непрерывно прогрессирующим течением и быстрым исходом в цирроз печени.

Эпидемиология

Источником заболевания являются пациенты с HDV-коинфекцией, хронические носители HBsAg или больные ХГВ, инфицированные HDV. Передача заболевания осуществляется через кровь, ее препараты, половые контакты. Возможна передача и контактно-бытовым путем, в том числе и внутрисемейно, через скрытые травмы в случае попадания инфицированной крови на раневую поверхность. Описаны случаи трансплацентарной передачи HDV от матери к плоду.

HDV-инфекция имеет практически повсеместное, но неравномерное распространение. Частота случаев HDV-коинфекции колеблется в различных странах от спорадической регистрации до 25-30% от числа пациентов с острым HBsAg-позитивным гепатитом.

Показателем распространенности HDV-инфекции является частота выявления анти-HDV среди носителей HBsAg и больных ХГВ. Считается, что около 5-10% носителей HBsAg (т. е. около 20-40 млн человек) инфицированы HDV. В соответствии с этим выделяют зоны высокой эндемично- сти (частота обнаружения анти-HDV превышает 20% у носителей HBsAg и 60% среди больных ХГВ), средней эндемичности (10-19% носителей HBsAg и 30-60% больных ХГВ), низкой эндемичности (3-9% и 10-30% соотв.) и очень низкой эндемичности (менее 2% и 10% соотв.).

Эндемичные очаги HDV-инфекции - это Балканы, Ближний Восток, Южная Индия, Тайвань, бассейн Амазонки, некоторые районы Африки, Центральная Азия, выявлен также эндемичный очаг в Японии (Окинава). В Турции HDV-инфекция выявляется у 5% пациентов с асимптоматической формой ХГВ, у 16% больных ХГВ и 45% пациентов с HBV-позитивным циррозом. В Пакистане маркеры HBV-инфекции выявляются у 27% пациентов с гепатитом В. В последнее время в Италии, которая также считалась эндемичным районом по HDV-инфекции, отмечается значительное снижение заболеваемости гепатитом D, что связано с эффективностью массовой вакцинации против гепатита В. В России одним из регионов с высоким уровнем распространенности HDV-инфекции является Республика Саха (Якутия).

В областях с низкой эндемичностью HDV-инфекции (Центральная Европа, США, Канада) HDV-инфекция встречается, прежде всего, в группах риска (наркоманы, больные гемофилией, медицинские работники).

При исследовании частоты выявления HDV-инфекции среди детей с ХГВ, проведенном на кафедре детских инфекций РГМУ в конце 1980-х гг., было показано, что маркеры HDV-инфекции с наименьшей частотой выявлялись у детей с ХГВ из Москвы (14,3%), значительно чаще - у больных из европейской (44,0%) и азиатской части России (48,0%) и с наибольшей частотой - из Казахстана (64,3%) и Средней Азии (76,0%).

Официальная регистрация дельта-гепатита в России не является обязательной, и судить о полной картине распространенности HDV-инфекции в РФ у детей и взрослых в настоящее время не представляется возможным.

В результате исследований, проведенных в течение 1992-2007 гг. на базе гепатологического отделения НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН, авторами была изучена нозологическая структура хронических болезней печени у госпитализированных детей. При сопоставлении соответствующих показателей за периоды 1992-1997, 1998-2002 и 2003-2007 гг. оказалось, что за это время произошло значимое снижение среднего удельного веса ХГВ (с 34,6 до 8,5% соотв.) и ХГО (с 15,5 до 1,9% соотв.) на фоне значительного увеличения среднего удельного веса ХГС (с 2,8 до 18,1% соотв.). Выявленные изменения в этиологической структуре хронических вирусных гепатитов у детей связаны, на наш взгляд, с рядом факторов, среди которых:

  1. снижение заболеваемости гепатитом В в РФ начиная с 2001 г. на фоне массовой вакцинации детей и подростков против HBV-инфекции;
  2. уменьшение числа больных хроническим HBsAg-позитивным гепатитом из среднеазиатских республик бывшего СССР, являвшихся в 198090-х гг. основным резервуаром HDV-инфекции;
  3. увеличение в последние годы заболеваемости гепатитом С среди подростков в РФ, а также усовершенствование качества диагностических тестсистем для выявления HCV-инфекции.

Патогенез

Заражение вирусом гепатита D происходит при непосредственном его попадании в кровь и далее, с кровотоком, в печень. Считается, что HBsAg необходим для прикрепления HDV к поверхности гепатоцита. Репликация РНК HDV происходит в ядре инфицированного гепатоцита и может быть описана следующим образом: на кольцевой молекуле геномной РНК при помощи фермента (возможно, ДНК-зависимой РНК-полимеразы) синтезируется комплиментарная минус-цепь РНК. Синтез нуклеиновой кислоты осуществляется согласно модели раскручивающегося кольца с вытеснением 5'-конца РНК с последующим синтезом плюс-цепи. Возможно, антигеномные нити РНК сворачиваются в кольцо с последующим синтезом геномных РНК HDV. Расщепление линейных олигомерных структур РНК осуществляется при помощи клеточных ферментов. Процесс РНК-РНК копирования может происходить по симметричному и асимметричному пути.

Механизмы поражения печени при HDV-инфекции точно не известны. Не исключается прямое цитопатическое действие вируса, существенную роль играет и иммунноопосредованный цитолиз инфицированных гепа- тоцитов. При XrD наблюдается преимущественно ^2-клеточный CD4+ ответ и слабый CD8+ цитотоксический ответ.

Одним из звеньев патогенеза XrD является нарушение функций моно- нуклеарных клеток. При XrD происходит угнетение хемотаксической и фагоцитарной активности макрофагов, а также нарушение функциональной активности мембран этих клеток. Доказано, что степень выраженности этих изменений достоверно коррелирует с активностью патологического процесса в печени. Имеет место блокада специфических эффекторных реакций мононуклеарных фагоцитов, в том числе и нарушение интерфероногенеза, что способствует длительному персистированию вируса как в гепа- тоцитах, так и в макрофагах. Отмечается снижение активности факторов комплемента С3 и С4.

HDV-инфекция является высокопатогенной: при гепатите D с наибольшей частотой, по сравнению со всеми другими вирусными гепатитами, развиваются как фульминантный гепатит, так и цирроз печени.

Естественное течение HDV-инфекции

HDV-инфекция может развиваться в организме в сочетании с HBV- инфекцией (коинфекция HDV/HBV) или как HDV-суперинфекция на фоне хронической HBV-инфекции.

HDV-коинфекция

Инкубационный период составляет от 8 до 10 недель. Заболевание проявляется теми же клиническими симптомами, что и острый гепатит В. При благоприятном течении длительность болезни составляет от 1,5 до 2 мес. Естественное течение заболевания при таком варианте болезни характеризуется двумя пиками повышения активности трансаминаз и концентрации билирубина в крови с интервалом 2-4 нед. Первая волна клинических проявлений связана с активной репликацией HBV, вторая волна - с началом репликации HDV. У ряда детей возможно развитие затяжных форм HDV- инфекции, протекающих с клинически выраженными обострениями.

В основном коинфекция HBV и HDV завершается выздоровлением. У взрослых больных в 2-4% случаев возможно развитие фульминантного гепатита. Однако у больных первого года жизни высока вероятность развития фульминантных форм болезни (более 70% случаев) с массивным некрозом печени и клинической картиной печеночной комы. По нашим данным, из 18 детей со злокачественной формой HDV-коинфекции у 11 (61,1%) отмечался летальный исход, 9 умерших детей были в возрасте до 6 мес., двое - 2 г. 3 мес. и 2 г. 6 мес. соответственно. У остальных из наблюдавшихся нами 36 детей с HDV-коинфекцией различного возраста произошло выздоровление с полной нормализацией клинико-лабораторных показателей. Описана возможность формирования XrD в исходе HDV-коинфекции у 5-7% больных.

HDV-коинфекция характеризуется появлением в крови полного спектра серологических маркеров двух инфекционных болезней - гепатитов В и D. С первых дней заболевания в сыворотке крови определяются HBsAg, HDV, HBeAg, анти-HBe, ДНК HBV и РНК HDV. В сыворотке крови на ранней стадии инфекции может быть выявлен HDAg, но после появления антител он маскируется в составе иммунных комплексов и выявляется лишь в ткани печени. Антитела к HDAg класса IgM (анти-HDV IgM) - маркер активной репликации HDV, впервые обнаруживаются в остром периоде, в среднем на 10-15-й день заболевания. Через несколько месяцев они исчезают, сменяясь антителами к HDV класса IgG (анти-HDV IgG). Анти-HDAg IgG обнаруживаются в среднем через 3-8 недель от начала заболевания и циркулируют в крови после выздоровления в течение нескольких месяцев. При коинфекции титр анти-HDV IgG обычно невысокий.

HDV-суперинфекция

Заболевание может манифестировать как “острый” гепатит у ранее бессимптомных носителей HBV или проявляться в виде клинических обострений процесса у больных ХГВ. При HDV-суперинфекции инкубационный период составляет 3-4 недели. Имеют место те же клинические симптомы, что и при остром гепатите В: ухудшение общего состояния, повышение температуры до 38-39 °С, адинамия, снижение аппетита, тошнота, увеличение размеров печени, появление иктеричности, подъем уровня прямого билирубина и активности печеночно-клеточных ферментов.

С первых дней обострения в сыворотке крови выявляются HBsAg, HDAg, РНК HDV. Период активной репликации HDV совпадает по времени с транзиторным уменьшением концентрации HBsAg в крови, что обусловлено ингибирующим влиянием HDV на репликацию вируса гепатита В. HDAg быстро исчезает, при этом в сыворотке обнаруживаются анти-HDV IgM, которые через 2-3 мес. сменяются на анти-HDV IgG. HDV-суперинфекция нередко (10-40% случаев) принимает хроническое течение. У больных с ХГО анти-HDV IgG выявляются постоянно и в высоких концентрациях.

Отмечая возможность длительной совместной репликации вирусов гепатита В и дельта у пациентов с ХГВ и HDV-суперинфекцией, следует сказать, что с увеличением давности заболевания происходит постепенная сероконверсия HBeAg на анти-HBe и исчезает из циркуляции ДНК HBV, тогда как уровень активной репликации HDV сохраняется на высоком уровне. Эти данные свидетельствуют о том, что с течением времени хронический патологический процесс все больше приобретает черты дельтамоноинфекции.

Клиническая картина хронического гепатита D

В продолжительном исследовании, проведенном в гепатологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН с 1992 по 2007 г., под наблюдением авторов находились 54 ребенка с XrD. Среди основных клинических симптомов XrD был астенический синдром (у 70%), иктеричность (48%), телеангиоэктазии (63%), пальмарная эритема (46%), геморрагические высыпания (30% больных). Печень была увеличена у всех, селезенка - у 88% пациентов. У детей с формирующимся циррозом печени увеличение размеров селезенки ассоциировалось с уменьшением размеров печени и сопровождалось формированием синдрома вторичного гиперспленизма, проявляющегося лейко- и тромбоцитопенией.

Для больных XrD были характерны существенные изменения биохимических показателей. Увеличение уровня билирубина (в среднем до 34 мкмоль/л) отмечалось у 30% больных при клинических обострениях, синдром холестаза, оцениваемый по уровню повышения гамма-глютамил трансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ), выявляли у 8-10% пациентов. Уровень трансаминаз колебался в больших пределах: от нормальных значений до двадцатикратного увеличения относительно верхнего предела референсных значений.

У всех детей в крови постоянно обнаруживали HBsAg, анти-НВс (суммарные), РНК HDV. В начале наблюдения, как правило, выявляли HBеAg, но затем, по мере прогрессирования процесса, происходила сероконверсия в системе HBеAg/анти-HBе: через 5 лет после HBV-инфицирования анти- HBe были обнаружены у 40%, через 10 лет - у 80%, через 15 лет - у всех детей с XrD. Одновременно с HBеAg-сероконверсией у большинства (92,6%) пациентов происходила элиминация ДНК НВУ

Важным элементом определения степени активности при XrD является морфологическая оценка изменений ткани печени. В клинической практике наряду с качественной характеристикой структурных изменений в био- птате печени определяется индекс гистологической активности по Knodell, который отражает суммарную выраженность основных морфологических показателей. По нашим данным, при морфологическом исследовании ткани печени высокая степень гистологической активности была обнаружена у 15,6%, умеренная степень - у половины (53,1%), низкая и минимальная - у 28,0% и 13,1% больных ХГО соответственно. У 34,3% детей был выявлен выраженный фиброз, у 40,7% - цирроз печени (ЦП). В ткани печени отмечали выраженное внутридольковое перипортальное воспаление, некрозы (от очаговых до мостовидных), ацидофильно сморщенные гепатоциты. Морфологическая картина цирроза в исходе ХГО характеризовалась нарушенной за счет порто-портального фиброза архитектоникой печени, обильной инфильтрацией лимфоцитами и гистиоцитами портальных трактов и септ, выраженными ступенчатыми некрозами.

О быстром прогрессировании процесса при HDV-суперинфекции свидетельствуют полученные нами данные о темпе формирования ЦП в исходе XrD, а именно: при увеличении длительности процесса возрастала частота выявления морфологических признаков ЦП. Так, при длительности HDV-инфицирования менее 10 лет ЦП был выявлен у 33% больных, при длительности инфицирования более 10 лет - у 46% больных ХГО. С учетом тяжести состояния и наличием противопоказаний к проведению биопсии печени, у ряда больных ХГО диагноз ЦП был поставлен без морфологического исследования ткани печени, а на основе совокупности клинико-лабораторных проявлений и данных инструментальных исследований. В целом в группе наблюдавшихся нами детей с ХГО цирроз печени был диагностирован у 57,4% пациентов.

При ультразвуковом исследовании печени у детей с ЦП в исходе HDV- инфекции на фоне среднеочаговой диффузной неоднородности паренхимы печени определялись множественные цирротические узлы (гипо- и изоэхогенные образования округлой формы с ровными контурами, 8-20 мм в диаметре). Допплерографические изменения при выраженном фиброзе и циррозе печени характеризовались увеличением линейной и объемной скоростей кровотока по воротной и селезеночной венам. Кривая кровотока по средней печеночной вене имела линейную форму.

В отличие от хронической HBV-инфекции, протекающей обычно без выраженных обострений и завершающейся в большинстве (80%) случаев формированием “здорового” носительства HBsAg, хроническая HDV- инфекция является чрезвычайно активным процессом и характеризуется частым развитием цирроза печени как у детей (45-60%), так и у взрослых (70-80% случаев). При ХГВ цирроз печени формируется весьма медленными темпами - лишь у 5% детей за 10-11 лет после HBV-инфицирования, но при XrD развитие цирроза печени происходит значительно быстрее: через 10 лет после HDV-суперинфекции признаки цирроза печени выявляются у 58%, через 15 лет - у 64% детей.

Цирроз печени в исходе HDV-инфекции имеет неблагоприятное течение с большим риском возникновения осложнений и вероятностью летальных исходов. Среди осложнений ЦП у детей с ХГО преобладает варикозное расширение вен пищевода (46%) и отечно-асцитический синдром (11% больных). В ходе нашего наблюдения летальный исход был зарегистрирован у 2 детей с ЦП в возрасте 12 и 16 лет через 13 и 16 лет после HDV- суперинфекции, соответственно, на фоне отечно-асцитического и геморрагического синдромов и печеночно-клеточной недостаточности.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
×

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.