text
Портал для медицинских работников

Липокалин-2 (нейтрофильный желатиназо- ассоциированный липокалин) в оценке острого повреждения почек в кардиохирургии

  • 15 июля 2011
  • 52

Острое повреждение почек (ОПП) - новый термин, принятый в зарубежной медицине, которым обозначается внезапное прекращение или резкое снижение функции почек. В отечественной литературе эта патология традиционно обозначается как острая почечная недостаточность (ОПН). Прекращение или снижение функции почек может происходить как без видимых предшествующих признаков, так и при развитии осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями почек.

ОПП диагностируется при увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови на 50% и более по отношению к его дооперационному уровню. Считается, что ОПП - главная причина смертности у пациентов после кардиохирургических операций, ОПП развивается примерно у 20% кардиохирургических больных, и у лиц, имеющих клинико-лабораторные признаки ОПП в послеоперационном периоде, летальность составляет 8% по сравнению с 0,9% при отсутствии этого осложнения. Несмотря на то что необходимость проведения гемодиализа при ОПП составляет не более 5%, это состояние ведет к увеличению смертности до 60%.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Критерии ОПП основаны на показателях концентрации креатинина в сыворотке крови и количестве выделяемой мочи. Уровень креатинина в крови и клиренс креатинина являются наиболее распространенными тестами функционального состояния почек в клинике. В целом они отражают величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако, как показывают многочисленные исследования, высокий уровень креатинина в крови не специфичен для повреждений почек, он может варьировать в широком диапазоне в зависимости от многих неренальных факторов (возраст, пол, мышечная масса, статус обезвоживания и др.), поэтому не прекращаются попытки найти “идеальный” биомаркер ОПП.

В 1993 г. был описан белок липокалин-2 - нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин. В литературе встречаются и другие его названия: сидерокалин, липокалин нейтрофилов, липокалин нейтрофилов человека, онкогенный белок 24р33, утерокалин и др.

Липокалин-2 человека состоит из одной полипептидной цепи, включающей 178 аминокислотных остатков, и имеет молекулярную массу в 25 кДа, существует в виде мономера (в моче и нейтрофилах), гомодимера и гетеродимера и связан с матриксной металлопротеиназой 9 (MMP-9). Комплекс “липокалин-2-ММР-9” обусловливает протеазную активность и защищает металлопротеиназу от разрушения. Липокалин-2 способен блокировать бактериальные сидерофоры и, следовательно, ограничивает потребление железа бактериями и регулирует потребление железа клетками организма. Стимуляция клеток липокалином-2 происходит через активацию toll-подобных рецепторов - класса клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный ответ. Липокалин-2 участвует в реакциях врожденного иммунитета, дифференцировке, неогенезе и выживании клеток. Дефекты этого белка снижают сопротивляемость бактериальным инфекциям. Идентифицирован внутриклеточный рецептор для липокалина-2 - мегалин, член семейства рецепторов липопротеидов низкой плотности. В зависимости от условий липокалин нейтрофилов может быть и фактором выживания клеток, и проапоптотическим фактором.

В зависимости от нормальных и патологических состояний липокалин-2 экспрессируется большим количеством различных клеток. При стрессе этот биомаркер особенно активно синтезируется иммунными клетками, гепатоцитами, адипоцитами, клетками предстательной железы и почечных канальцев, а также в эпителии респираторного и пищеварительного трактов. Липокалин-2 может быть донором железа, что при поражении почек оказывает ренально-протективное действие и стимулирует нефрон-инду- цирующую активность, а также имеет проапоптозную активность. Являясь хелатором железа, липокалин-2 выступает как ингибитор эритропоэза.

В экспериментах на животных было установлено, что в эмбриональных тканях почки липокалин-2 стимулирует дифференцировку эпителия, способствуя перемещению стромальных интерстициальных клеток-пред- шественников на периферию развивающейся почки. Это ведет к диффе- ренцировке мезенхимальных предшественников, которые образуют неф- рон- и тубулоподобные структуры. Также он способен стимулировать дифференцировку 4T1-Ras-трансформированных мезенхимальных опухолевых клеток. В итоге в таких клетках появляются белковые маркеры, характерные для эпителиальных клеток. Таким образом, в норме ней- трофильный желатиназо-ассоциированный липокалин принимает важное участие в индукции формирования эпителиальных характеристик у ранее неэпителиальных клеток и затем влияет на преобразование структуры уже образовавшегося эпителия.

У человека и животных в ответ на ренальные повреждения уровень липокалина-2 резко возрастает в плазме, ткани почек и в моче.

При ОПП липокалин-2 из плазмы поступает в почки, фильтруется и реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет эндоцитоза. Также при ОПП липокалин-2 синтезируется в дистальном нефроне, но белок в кровообращение не поступает, а экскретируется с мочой.

В итоге при ОПП в плазме повышается уровень внепочечного липокалина-2, который способствует ограничению и/или уменьшению тяжести повреждений почек. Возрастание синтеза липокалина-2 в дистальных частях нефрона обеспечивает антиинфекционное бактериостатическое действие в урогенитальном тракте, а также стимулирует выживание и пролиферацию клеток, которые подвергаются апоптозу при ишемическом ОПП.

Частота развития ОПП после кардиохирургических операций, по данным разных авторов, варьирует от 1 до 15% и зависит от многих факторов. Возникновение почечной дисфункции (ПД) в послеоперационном периоде связано с повышением смертности до 19%. Необходимость проведения диализа в случаях ОПП невелика, например, после аортокоронарного шунтирования (АКШ) она составляет менее 2%, но в этих случаях летальность увеличивается в среднем на 50% (от 23 до 88%).

Встречаемость ПД значительно возрастает при сочетанных операциях (например, АКШ с протезированием клапанов сердца). Bergman A.S.F. считает, что при таком типе операций ПД развивается у 20,7% пациентов.

Повышенные уровни липокалина-2 являются ранним маркером развития ОПП после кардиохирургических операций. При серийном обследовании 71 ребенка, перенесшего кардиохирургические операции в условиях искусственного кровообращения (ИК), у 20 (28%) из них развилось ОПП. При этом повышение сывороточного креатинина, характерное для ОПП, наблюдалось только через один - три дня после операции. Концентрация липокалина-2 в моче возрастала с 1,6 до 147 мкг/л, а в крови - от 3,2 до 61 мкг/л уже через два часа после окончания ИК. Наиболее сильным и независимым предиктором ОПП оказался пограничный уровень 50 мкг/л мочевого липокалина-2 через два часа после ИК с чувствительностью 1,00 и специфичностью 0,98.

По данным Dent C.L. и соавт., у 45 из 120 педиатрических пациентов, перенесших кардиохирургические операции в условиях ИК, развилось ОПП. При этом у всех больных с ОПП уровень сывороточного липокалина-2 в течение двух часов после ИК возрос более чем в три раза и оставался повышенными в течение всего периода наблюдения. Это увеличение концентрации липокалина-2 коррелировало с динамикой концентрации креатинина крови, длительностью госпитализации и летальностью. На основании этих данных авторы заключают, что определение содержания липокалина-2 в крови после операций в условиях ИК является ранним предиктором ОПП, утяжеления состояния пациента и смертности.

Обследовав 196 детей после операций на сердце в условиях ИК, Bennett M. и соавт. установили, что у 97 (51%) из них развилось ОПП. При этом уровни липокалина-2 в моче через два часа после операции возрастали в 15 раз, через 4-6 часов - в 25 раз, а чувствительность теста в предсказании ОПП составила 0,82 при специфичности 0,90. Значительное увеличение содержания липокалина-2 в моче также коррелировало с тяжестью и длительностью ОПП, необходимостью диализа и летальностью. Согласно полученным данным, степень подъема липокалина-2 в моче легко позволяет проведение стратификаций рисков у пациентов после операций с ИК.

Однако у взрослых кардиохирургических пациентов не было выявлено корреляции между уровнем плазменного липокалина-2 и развитием ОПП. В исследовании Koyner J.L. и соавт. из 72 оперированных в условиях ИК больных у 34 диагностировано ОПП. Уровни липокалина-2 в моче через 6 часов надежно предсказывали ОПП, однако концентрации в плазме этого биомаркера у пациентов с ОПП и без ОПП достоверно не различались.

У лиц с дооперационными значениями СКФ 60-90 мл/мин только у больных с последующим ОПП уровни липокалина-2 в моче были повышены в течение всего послеоперационного периода. Однако при исходных величинах СКФ менее 60 мл/мин содержание липокалина-2 в моче у больных с и без послеоперационного ОПП достоверно не различалось. Наилучшим образом послеоперационные уровни липокалина-2 в моче предсказывали развитие ОПП у пациентов с дооперационной СКФ в диапазоне 90-120 мл/мин.

В проспективном наблюдении 100 взрослых кардиохирургических пациентов было установлено, что предиктивные значения послеоперационных плазменных уровней липокалина-2 возрастают с утяжелением ОПП. При этом содержание в крови данного биомаркера было тем выше, чем больше увеличивалась концентрация креатинина в сыворотке.

Четкая связь между содержанием липокалина-2 и развитием после ИК ОПП была установлена при проспективном наблюдении 426 кардиохирургических больных с измерением у них уровня липокалина-2 в моче до, непосредственно после и через 3, 18 и 24 часа после операции. Средние значения липокалина-2 до операции составили 165,0 ± 66,3 нг/мл, сразу после нее достигали 1490 ± 102 нг/мл, еще больше повышались соответственно через 3, 18 и 24 часа после операции и коррелировали с длительностью ИК и последующим развитием ОПП, которое было диагностировано у 85 (20%) больных. В другом наблюдении у 59 пациентов, перенесших кардиохирургическое вмешательство в условиях ИК, уровни липокалина-2 в моче через два часа после операции были повышены в 10-100 раз у 50%, а через 72 часа - у 100% больных.

У пациентов, перенесших АКШ с и без ИК, не было выявлено достоверных различий в уровне липокалина-2 в моче через 3, 18 и 24 часа после операции. Максимальные значения липокалина-2 составили 94,7 ± 30,9 нг/мл при АКШ без ИК и 122,7 ± 57,0 нг/мл при АКШ в условиях ИК. Одновременно не выявлено значимых различий в пиковых концентрациях сывороточного креатинина у данных категорий больных. Также на степень повышения липокалина-2 в моче не влияло использование стандартного или минимизированного экстракорпорального контура аппарата ИК. Проведение перфузии со стандартным контуром сопровождалось повышением липокалина в моче на первые сутки после операции до 169,0 ± 163,6 нг/мл против 94,1 ± 99,4 нг/мл при применении минимизированного контура.

Полагаем, что измерение уровней нейтрофильного желатиназо-ассо- циированного липокалина может быть полезным как для проверки эффективности новых фармпрепаратов, так и для выявления их возможной нефротоксичности. Снижение уровня липокалина-2 в моче - эффективный показатель при клинических испытаниях современных терапевтических препаратов, применяемых для поддержания ренальных функций у пожилых кардиологических пациентов, и препаратов, предназначенных для больных, перенесших ранее кардиохирургическое вмешательство.

В настоящее время нефропатия, индуцированная контрастными веществами, - третья из главных причин ОПП, возникающего в лечебных учреждениях. Исследования показали, что липокалин-2 является точным предиктором токсического поражения почек после введения рентгеноконтрастных препаратов, применяемых для ангиографии и при чрескожных коронарных вмешательствах (ЧКВ).

В исследовании Bachorzewska-Gajewska H. и соавт. уровни липокалина-2 в моче и сыворотке измерялись до и через 2, 4, 12, 24 и 48 часов после ЧКВ. До проведения ЧКВ уровни липокалина-2 в сыворотке коррелировали с концентрациями креатинина и мочевины в крови, липокалина в моче, гемоглобина, гематокритом, альбумином, возрастом и наличием диабета. Через два часа после ЧКВ повышенный липокалин-2 крови коррелировал с содержанием креатинина крови и длительностью процедуры ЧКВ. Следовательно, повышение уровня липокалина-2 в крови через 2, 4 и 8 часов после ЧКВ предсказывает нефропатию с чувствительностью 90% и специфичностью 74%. Увеличение содержания липокалина-2 в моче в те же сроки предсказывает нефропатию с чувствительностью 76% и специфичностью 80%, т. е. определение концентрации липокалина в крови и моче может быть чувствительным ранним тестом почечного повреждения после ЧКВ.

В другом исследовании нефропатия, вызванная рентгеноконтрастными препаратами, была зарегистрирована у 8,7% пациентов, которым было выполнено ЧКВ. Через 24 часа уровни в моче интерлейкина-18 и липокалина-2 были значительно повышены у тех больных, у которых впоследствии развилась нефропатия, хотя уровни сывороточного креатинина к этому времени оставалась нормальными.

В относительно небольшом проспективном исследовании наблюдали 91 педиатрического пациента, подвергавшегося элективной кардиальной катетеризации с введением контрастного вещества иоверсола (Ioversol). Развитие ОПП было зафиксировано у 11 (12%) больных. При этом ОПП, определяемое только по измерению креатинина крови, диагностировалось через 6-24 часа, а повышение липокалина-2 в крови и моче обнаруживалось уже через два часа после введения препарата. Чувствительность и специфичность для липокалина-2 в крови и моче составили 73 и 100% соответственно. Таким образом, повышение уровня липокалина в крови и моче через два часа после введения рентгеноконтрастного препарата во время ЧКВ - мощный независимый предиктор рентгеноконтраст-индуци- руемой нефропатии.

Липокалин-2 (нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин) - высокочувствительный ранний маркер и предиктор острого повреждения почек, связанного с ишемией почек при операциях, проводимых в условиях ИК, индуцированного нефротоксичными рентгеноконтрастными препаратами, а также:

  • при оценке нефротоксичности фармпрепаратов;
  • чрескожных коронарных вмешательствах;
  • дисфункции почек у пациентов в отделениях неотложной терапии.

Ранний и резкий подъем уровня липокалина-2 в моче и сыворотке наблюдается при повреждении канальцев, связанном с ишемией-реперфузией, при ишемическом повреждении почек после операции на сердце в условиях ИК. Рост концентрации липокалина-2 в моче наблюдается при острой почечной недостаточности, остром тубулярном некрозе или тубулоинтерстициальной нефропатии. Из образца мочи необходимо удалять лейкоциты для исключения влияния дополнительного липокалина, высвобождающегося из нейтрофилов. Для анализа в крови по этой же причине предпочтительно использовать плазму.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.