Основные биохимические маркеры в мониторинге первого триместра беременности

32

Демографические проблемы, с которыми столкнулись многие развитые страны мира, послужили стимулом для интенсивного развития лабораторных методов мониторинга беременности. Поскольку получение здорового потомства является основной целью современной репродуктивной медицины, первоочередной задачей лабораторного мониторинга стало выявление отклонений гестационного процесса от нормального физиологического течения.

Репродуктивные потери на разных сроках беременности чрезвычайно велики и в среднем составляют от 14 до 22%. Особенно большие потери происходят в первые 2 недели от момента зачатия. Они могут достигать 75% и объясняются патологией оплодотворения и несовершенной имплантацией. На 3-6-й неделях потери составляют не менее 10% за счет резорбции и микроабортов. Около 50% спорадических ранних выкидышей обусловлено хромосомными дефектами; на сроке 8-11 недель доля хромосомных патологий составляет 41-50%, а к 16-19-й неделям снижается до 30%. Особенно крупные потери в первые недели и месяцы внутриутробного развития обусловлены летальными мутациями, что обеспечивает естественный отбор и освобождение от патологически измененных зародышей.

Именно в первом триместре беременности возникает наибольшее количество трудностей, связанных со своевременным выявлением отклонений от “нормального” развития эмбриона.

Овуляция доминантного фолликула, вызванная предовуляторным выбросом лютеинизирующего гормона, при регулярном менструальном цикле происходит, как правило, за 13-15 дней до ожидаемой менструации. Образовавшееся на месте овулировавшего фолликула желтое тело активно синтезирует половые гормоны - прогестерон, эстрадиол, а также игибины. После попадания в маточную трубу ооцит превращается в зрелую яйцеклетку и после оплодотворения формирует зиготу. Зигота в течение 3-5 дней продвигается по трубе и в стадии бластоцисты опускается в полость матки.

После зачатия для сохранения оплодотворенной яйцеклетки (наступления беременности) необходимо прекращение циклической деятельности яичников и предотвращение отслойки эндометрия (менструации). Это достигается путем персистенции желтого тела. Согласно современным представлениям, сохранение желтого тела обеспечивается специфическим гормоном беременности - хорионическим гонадотропином человека (ХГч). Стероидогенная активность желтого тела прямо зависит от интесив- ности синтеза ХГч (т. е. от “качества” эмбриона).

ХГч присутствует в крови беременных женщин с начала дробления оплодотворенной яйцеклетки. Усиленный синтез гормона начинается на 6-8-й день после оплодотворения с момента имплантации и достигает пика на 6-8-й неделе беременности (срок от зачатия), или на 9-10-й неделе (срок по последней менструации).

С появлением в лабораторной практике высокочувствительных и высокоспецифичных иммуноферментных наборов реагентов для определения ХГч, основанных на выявлении с помощью моноклональных антител Р-субъединицы ХГч, стала возможной диагностика ранней беременности, начиная с 7-9-го дня после оплодотворения яйцеклетки. Концентрация ХГч в этот период беременности удваивается каждые 36-48 ч; такая динамика увеличения концентрации этого гормона сохраняется до 8-й недели беременности (табл. 1).

Двукратное определение уровня ХГч в крови с интервалом в 2 дня уже на ранних сроках беременности позволяет определить жизнеспособность эмбриона.

Следует особо отметить, что при наличии многоплодной беременности концентрация ХГч кратна не количеству эмбрионов, а количеству развивающихся хорионов. То есть при наличии монохориальной двуплодной беременности уровень ХГч в крови должен соответствовать нормативным показателям для одноплодной беременности, а при наличии бихориальной беременности - превышать соответствующий показатель для одноплодной беременности в 2 раза.

Таблица 1

Содержание хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови в динамике физиологической беременности

Срок беременности, недели, по зачатию

Медиана, МЕ/л

Референсные пределы, МЕ/л

1-2

150

50-300

3-4

2000

1500-5000

4-5

20 000

10 000-30 000

5-6

50 000

20 000-100 000

6-7

100 000

50 000-200 000

7-8

70 000

20 000-200 000

8-9

65 000

20 000-100 000

9-10

60 000

20 000-95 000

10-11

55 000

20 000-95 000

11-12

45 000

20 000-90 000

13-14

35 000

15 000-60 000

15-25

22 000

10 000-35 000

26-37

28 000

10 000-60 000

Одновременно в эти же сроки целесообразно определять уровень прогестерона и эстрадиола в крови беременной женщины, т. к. эти показатели отражают функциональную активность желтого тела и интенсивность формирования трофобласта и плаценты (табл. 2 и 3).

Таблица 2

Содержание прогестерона в сыворотке крови в динамике физиологической беременности

Срок беременности, недели, по зачатию

Медиана

Референсные пределы, нмоль/л

i

2

3

1-2

48

38-58

3-4

74

63-85

5-6

64

59-69

7-8

70

65-75

9-10

81

73-88

11-12

101

92-110

13-14

111

96-127

15-16

151

124-177

17-18

150

110-189

19-20

161

133-188

21-22

185

150-220

23-24

218

189-247

25-26

238

197-278

27-28

296

251-341

29-30

298

270-326

31-32

363

323-403

33-34

379

325-433

35-36

412

356-468

37-38

485

422-547

39-40

612

478-746

Таблица 3

Содержание эстрадиола в сыворотке крови в динамике физиологической беременности

Срок беременности, недели, по зачатию

Медиана

Референсные пределы, нмоль/л

1-2

1,1

0

00

1

4^

3-4

1,2

1,4-2,5

5-6

4,7

4,0-5,4

7-8

5,7

5,1-6,4

9-10

7,2

6,0-8,4

11-12

10,0

8,4-11,4

13-14

13,0

0

1

р\

О

15-16

21,3

18,4-24,2

17-18

22,6

16,7-28,4

19-20

31,3

27,3-35,3

21-22

36,3

30,3-42,2

23-24

44,6

39,0-50,1

25-26

46,0

40,0-52,0

27-28

48,0

43,0-53,2

29-30

50,2

41,0-60,0

31-32

52,0

45,0-59,0

33-34

60,0

51,2-68,1

35-36

67,0

56,3-78,0

37-38

71,0

57,6-84,0

39-40

78,1

57,1-99,1

При эктопической и неразвивающейся беременности синтез данных гормонов значительно снижается.

Определение уровня пролактина в крови в первом триместре неинформативно, т. к. повышение его секреции в эти сроки происходит лишь у части женщин.

Изменение репродуктивного поведения человека за последние 100 лет и широкое использование вспомогательных репродуктивных технологий создали условия для сохранения в популяции предрасположенности к наследственным и врожденным заболеваниям. Учитывая сложившуюся ситуацию, был издан приказ Минздрава России от 28.11.2000 № 457 “О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей”.

Совершенствование методов лабораторной диагностики позволило расширить алгоритм гормонального мониторинга в первом триместре беременности с целью раннего выявления таких хромосомных патологий, как синдром Дауна и синдром Эдвардса. Факторы риска развития патологии плода (в частности, возраст матери) определяют целесообразность проведения комбинированного обследования, включающего определение уровня ассоциированного с беременностью белка плазмы А (РАРР-А), уровня свободной Р-субъединицы ХГч, а также ультразвуковое измерение толщины воротниковой зоны (nuchal translucency). Использование данного подхода позволяет выявить 85-90% случаев синдрома Дауна уже в первом триместре беременности, при этом доля ложноположительных результатов составляет 5%.

РАРР-А - гликопротеин с молекулярной массой 820 кДа, впервые выделенный из плаценты. Этот белок синтезируется в высокой концентрации трофобластом во время беременности и выявляется в крови беременных женщин. В норме во время беременности концентрация РАРР-А в крови постоянно повышается.

Таблица 4

Значение медианы ассоциированного с беременностью белка плазмы А (PAPP-A) в зависимости от срока беременности по данным программы Life Cycle 3.2, Perkin Elmer

Срок беременности, недели

Диапазон медианы

(по дате последней менструации)

PAPP-A, мЕд/л

9

490-700

10

760-1200

11

1300-1970

12

2100-2990

13

3160-4280

Использование РАРР-А в качестве маркера раннего невынашивания беременности имеет большую диагностическую ценность для женщин, беременность у которых наступила в результате экстракорпорального оплодотворения. По имеющимся данным, снижение концентрации РАРР-А во время беременности связано с различными хромосомными аномалиями у эмбриона. При этом наибольшее значение определение уровня РАРР-А имеет для выявления синдрома Дауна.

Концентрация свободной Р-субъединицы ХГч в сыворотке крови беременных очень низка: около 10-й недели беременности она максимальна (табл. 5), а к девятому месяцу снижается до 0,5%. Более высокое содержание свободной Р-субъединицы ХГч наблюдается в моче, где оно достигает 9% от общего количества производных ХГч.

Содержание в крови и моче свободной Р-субъеди- ницы ХГч значительно увеличивается при наличии у плода синдрома Дауна, при беременности, осложненной преэклампсией (поздним токсикозом), а также при троф- областических заболеваниях.

Таблица 5

Значение медианы свободной Р-субъединицы хорионического гонадотропина человека в зависимости от срока беременности (free hCGP) по данным программы Life Cycle 3.2, Perkin Elmer

Срок беременности, недели (по дате последней менструации)

Диапазон медианы free hCGp, нг/мл

9

70-68

10

66-58

11

56-46

12

44-36

13

34-26

При проведении скрининговых исследований с целью выявления у эмбриона синдрома Дауна, оптимальным является совместное определение свободной Р-субъединицы ХГч и РАРР-А.

Следует особо отметить, что при необходимости диагностики синдрома Дауна в первом триместре беременности, наряду с анализом данных о концентрации сывороточных маркеров (свободная Р-субъединица ХГч и РАРР-А), возрасте матери, крестцово-теменном размере и толщине воротникового пространства эмбриона, должны учитываться также возможное влияние лекарственных препаратов, назначаемых врачом в случае возникновения угрозы прерывания беременности, и особенности течения беременности.

В частности, работы нескольких групп исследователей свидетельствуют о том, что в результате стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения достоверно увеличивается концентрация свободной Р-субъединицы ХГч и снижается концентрация РАРР-А в первом триместре беременности.

Также в первом триместре возможно проведение скрининговых исследований с целью оценки риска развития преэклампсии. Преэклампсия - одно из очень серьезных осложнений беременности, характеризующееся артериальной гипертензией и протеинурией; развивается после 20 недель беременности и может длиться до 48 ч после родов. Преэклампсия является относительно распространенным осложнением, встречающимся примерно у 5-8% беременных, и остается одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. В случаях тяжелой преэклампсии развиваются системные нарушения - поражение почек, печени, сердечно-сосудистой системы, нарушение зрения и церебральные нарушения. В некоторых случаях болезнь может перерасти в угрозу для жизни женщины.

Преэклампсия определяется как повышение систолического артериального давления свыше 140 мм рт. ст. и диастолического артериального давления свыше 90 мм рт. ст.; протеинурия может быть диагностирована при концентрации белка свыше 100 мг/дл в случайных образцах мочи, собранных в интервале 4 ч, или свыше 0,3 г и более белка в анализе суточной мочи.

Процессы, ведущие к преэклампсии, начинаются в первом триместре, однако клинические проявления заболевания у матери не появляются до второго или третьего триместра беременности. Процесс аномального развития плаценты протекает бессимптомно. Тем не менее он сопровождается выделением в кровоток матери различных макромолекул, потенциально способных выступать в качестве биомаркеров патологии .

С целью поиска высокочувствительных и специфичных маркеров преэклампсии был исследован широкий спектр биологических соединений в сыворотке крови, так или иначе связанных с повреждением эндотелия, окислительным стрессом, изменением липидного и углеводного обменов, воспалением и аномальными иммунными реакциями.

В результате этих исследований было установлено, что высокочувствительными и специфичными прогностическими показателями преэклампсии являются маркеры ангиогенеза - PIGF и sFlt-1 (плацентарный инсулиноподобный фактор роста и растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1, которая является антагонистом рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия).

Уменьшение концентрации P1GF и увеличение концентрации sFlt-1 регистрируются за несколько недель до появления клинических симптомов преэклампсии и определение этих показателей может рассматриваться в качестве скрининговых тестов уже в конце первого триместра беременности. Таким образом, обнаружение изменений в соотношении уровней P1GF и sFlt-1 в течение беременности может играть важную вспомогательную роль для подтверждения диагноза преэклампсии (чувствительность тестов достигает 89%, а специфичность 97%).

Подводя итог вышесказанному об информативности и целесообразности использования представленных биологических маркеров в практике акушерских клиник и неонатальных центров, необходимо отметить следующее: мониторинг гестационного процесса с помощью таких показателей, как уровни хорионического гонадотропина, прогестерона, эстрадиола, плацентарного инсулиноподобного фактора роста и растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1, позволяет своевременно диагностировать такие осложнения, как эктопическая беременность, неразвивающаяся беременность, фетоплацентарная недостаточность и преэклампсия.

Проведение пренатального скрининга в первом триместре беременности позволяет с высокой степенью достоверности выявлять пороки внутриутробного развития, генетические заболевания.

Таким образом, возможности современной лаборатории позволяют своевременно выявлять нарушения гестационного процесса, наличие у эмбриона и плода анатомических и генетических дефектов, а также прогнозировать течение беременности.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка
      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Когда вы посещаете страницы сайта, мы обрабатываем ваши данные и можем передать сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×