Моделирование медицинских и экономических исходов сахарного диабета

26

Сахарный диабет (далее – СД) – группа метаболических (обменных) заболеваний, при которых есть гипергликемический синдром, связанный с относительным или абсолютным дефицитом инсулина. Распространенность заболевания и темпы его роста сравнивают с эпидемией. Так, количество больных CД в мире в 2010 г. составило 285 млн чел. и продолжает увеличиваться в геометрической прогрессии. Известно, что СД опасен прежде всего хроническими осложнениями, которые при длительном течении заболевания приводят к инвалидизации больных и ухудшению прогноза. Они являются причиной преждевременной смерти, слепоты, ампутаций, хронической почечной недостаточности и заболеваний системы кровообращения.

Высокая распространенность заболевания, длительность его течения и отрицательное влияние на прогноз делают СД социальной проблемой, требующей существенных финансовых затрат как для системы здравоохранения, для общества в целом, так и для пациента. Так, по данным одной из аналитических групп, прямые затраты на СД на одного пациента в 2010 г. в Российской Федерации могли составлять 324 долл.

Важной проблемой является определение прогноза и рисков (особенно гипогликемии и сердечно-сосудистых событий) при лечении пациентов с СД, что влияет на выбор терапевтической тактики. Необходимо помнить, что оценить прогноз течения заболевания невозможно в клинических исследованиях, в т. ч. и в рандомизированных (далее – РКИ). Этих данных недостаточно для оценки долгосрочных последствий и эффектов терапии. Более того, большинство РКИ являются плацебоконтролируемыми и не позволяют сделать вывод о сравнительной эффективности различных режимов терапии. Дизайн имеющихся сравнительных исследований крайне редко предполагает сравнение нового метода лечения со всеми существующими на момент его проведения. В связи с этим именно моделирование заболевания позволяет составить долгосрочный прогноз (5 – 10 – 30 лет) как в части эффективности терапии, так и финансовых затрат. Моделирование позволяет установить связь между промежуточными и конечными точками развития патологического процесса. Для целей экономического анализа и принятия решений информация о сравнении нескольких методов терапии в одинаковых условиях является абсолютно необходимой. Таким образом, моделирование, в отличие от клинических исследований, позволяет:

  • сравнивать эффективность и затраты всех методов терапии между собой;
  • давать оценку неопределенности исходных данных и результатов;
  • прогнозировать риски развития осложнений и смерти.

И, безусловно, моделирование важно при необходимости государственного возмещения затрат на технологии, применяемые в медицине.

В связи с этим моделирование CД является важной задачей, позволяющей максимально близко описать течение заболевания.

Математические модели развития сахарного диабета

Краткие сведения об основных моделях CД представлены в табл. 1. Большинство моделей были разработаны в начале 2000-х гг., толчком к их созданию стала публикация результатов одного из наиболее масштабных диабетологических исследований, проведенных в Великобритании, – UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study).

Таблица 1

Основные модели сахарного диабета

Модель

UKPDS

CORE

Archimedes

EAGLE

DiDACT

DMM

Структура модели

Вероятностная дискретная микросимуляция по методу Монте-Карло

15 моделей Маркова с симуляцией по методу Монте-Карло

Непрерывная симуляция посредством набора уравнений, отражающих патологические процессы

Вероятностная дискретная микросимуляция по методу Монте-Карло

Детерминистская модель по методу Маркова

Марковская модель с симуляцией по методу Монте-Карло

Основные компоненты

Система параметрических уравнений для расчета риска и времени наступления семи осложнений и смерти на основании факторов риска

Несколько связанных модулей, отражающих различные состояния пациента, факторы риска, осложнения и экономические параметры

Уравнения, описывающие изменения лабораторных и других клинических показателей, а также стоимость ресурсов системы здравоохранения на различных этапах заболевания

Эпидемиологическая модель, состоящая из уравнений, описывающих риски развития различных событий в ходе течения заболевания

Набор марковских циклов, связанных между собой в два модуля: метаболический и экономический

Эпидемиологическая модель, состоящая из экономического модуля и модуля оценки полезности

Базовая популяция

Пациенты исследования UKPDS

Пациенты с диабетом 1-го и 2-го типов в Европе

Искусственно симулированные популяции пациентов с различными факторами риска

Пациенты с диабетом 1-го и 2-го типов в Европе

Пациенты исследований UKPDS и CORE-2

Пациенты из Швейцарии, без оценки отдаленных последствий

Внутренняя валидация

Да

Да

Да

Да

Да

Да

Внешняя валидация

Да

Да

Да

Да

Нет

Да

Использование агентствами по ОТЗ

Да

Да

Да

Да

Нет

Нет

Марковское моделирование

Основными математическими инструментами явились Марковское моделирование и метод Монте-Карло. Моделирование на основе марковских процессов широко применяется благодаря своей гибкой структуре. Процесс называется марковским, если для каждого момента времени вероятность состояния системы в будущем зависит только от ее состояния в настоящем и не зависит от того, как именно система оказалась в данном состоянии. С помощью моделей на основе марковских процессов можно описать несколько дискретных состояний и переходы между ними с течением времени. Марковское моделирование удобно при описании хронических долго протекающих заболеваний, представляя весь процесс в виде вероятностей переходов из одного состояния в другое в течение данного временного интервала (Марковского цикла). Реализация марковского процесса (процесс его моделирования) представляет собой вычисление последовательности (цепи) переходов из одного состояния в другое.

Метод Монте-Карло

Для получения наиболее объективных результатов, при построении модели часто используются методы имитационного моделирования. Исследуемая система заменяется моделью, с достаточной точностью описывающей реальную систему, в которой проводят эксперименты с целью получения новых данных. Данный вид моделирования используют, когда в силу различных причин отсутствует возможность проведения экспериментов на реальном объекте, а также когда необходимо сымитировать поведение системы во времени, если при этом не разработана аналитическая ее модель или интересуемый временной горизонт намного превосходит время наблюдения в эксперименте. Одним из известных методов имитационного моделирования является метод Монте-Карло. В этом случае, применяя генератор псевдослучайных чисел, случайный процесс воспроизводится большое количество раз (от 1 тыс. до 10 тыс.) с последующим статистическим анализом поведения всех компонентов модели. Таким образом, на основе полученных вероятностных характеристик становится возможным получение более точных значений параметров модели.

Для экстраполяции экспериментальных данных в будущие периоды времени могут быть использованы различные параметрические функции. Все они отличаются друг от друга набором допущений относительно природы распределения рисков событий, т. е. его зависимости (Weibull, Gompertz) или независимости (экспоненциальный закон) от времени. Параметрические кривые применяются для моделирования эмпирических кривых выживаемости, а также оценки рисков путем подбора значений коэффициентов с помощью методов регрессионного анализа. Дискретные модели предполагают описание процесса течения заболевания посредством набора состояний, в которых может находиться пациент. В процессе симуляции пациент с определенным набором факторов риска переходит из одного состояния в другое, конечным состоянием большинства моделей является летальный исход. Вероятности переходов между состояниями модели зависят от набора и выраженности факторов риска. Дополнительно для каждого из состояний модели могут быть рассчитаны затраты на оказание медицинской помощи.

Модели UKPDSи JADE

Модель UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)разработана в Оксфордском университете и основывается на данных 3642 пациентов, вошедших в одноименное исследование. Модель представляет собой вероятностную систему, основанную на оценке рисков возникновения семи осложнений СД (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения, слепота, хроническая почечная недостаточность, ампутация конечности), и представлена в виде программного продукта (http://www.dtu.ox.ac.uk/). Модель использовали при оценке необходимости государственного возмещения затрат на эксенадин, ситаглипин в комбинации с метформином, а также нескольких лекарственных средств в Великобритании. Специалисты NICE (National Institute of Clinical Excellence) неоднократно использовали эту модель при разработке рекомендаций и оценке технологий здравоохранения.

В 2008 г. на основе модели UKPDS была разработана модель JADE (Januvia Diabetes Economic Model) для оценки сравнительной эффективности шести режимов терапии, в модель также была включена оценка нежелательных побочных реакций на проводимую терапию. Она состоит из семи модулей: базовые характеристики пациентов (начальные условия), лечение, факторы риска, нежелательные побочные реакции, осложнения диабета, стоимость и качество жизни.

Модель CORE

Модель CORE (Center for Outcome Research) разработана Center for Outcomes Research (Базель, Швейцария) для оценки долгосрочных последствий и затрат у пациентов с СД 1-го и 2-го типов. Состоит из 13 модулей, каждый из которых описывает развитие того или иного осложнения диабета: стенокардия, острый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения, периферическая ангиопатия, диабетическая ретинопатия, макулярный отек, катаракта, гипогликемия, кетоацидоз, лактат ацидоз, диабетическая нефропатия и хроническая почечная недостаточность. Каждый модуль представляет собой Марковский цикл, в котором вероятности переходов зависят от времени, состояния пациента (наличия факторов риска) и типа CД. Все модули связаны между собой, а в процессе симуляции по методу Монте-Карло возможно прогнозирование исходов в зависимости от значений входных параметров. Модель использует различные данные и вероятности переходов при изучении СД 1-го и 2-го типов. Эта модель была проверена на соответствие (валидирована) результатам 11 клинических исследований, коэффициент детерминации – 0,92. Для данной модели также проводили внешнюю валидацию и проверку на соответствие данным Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) и Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Модель CORE использовалась в нескольких фармакоэкономических исследованиях, а также специалистами агентств по оценке технологий в здравоохранении в США, Канаде, Великобритании и Нидерландах.

Модель Archimedes

Модель Arhimedes можно отнести к новому типу математического моделирования, поскольку в этой модели исследовали анатомические, патологические и патофизиологические характеристики СД и связанных с ним осложнений. Модель включает характеристики оказания медицинской помощи (госпитализация, скорая помощь, количество оперативных вмешательств, затраты на работу медицинского персонала, проведение лабораторных исследований и методы терапии). В основу модели положены дифференциальные уравнения. Модель включает также значения биологических параметров и их изменение во времени и, в отличие от марковских моделей, не разграничивает различные дискретные состояния. Она позволяет моделировать процесс прогрессирования заболевания и осложнений одновременно с учетом сопутствующих патологий, а также одновременного лечения несколькими препаратами. Модель была проверена на соответствие результатам более чем 50 клинических исследований и продемонстрировала высокую предсказательную способность. Исследователи группы CARDS провели отдельную валидацию этой модели.

Модель EAGLE

Модель EAGLE (Economic Assessment of Glycemic Control and Long-Term Effects of Diabetes), как и некоторые другие модели, представляет собой вероятностную симуляцию по методу Монте-Карло. Недавно была опубликована новая версия модели EAGLE, включающая более широкий набор параметров и переменных. Основу модели формирует Марковский цикл. Вероятности переходов между состояниями зависят от факторов риска пациента, выраженных количественно, среди которых: демографические (возраст, пол, длительность заболевания), физиологические (уровень гликозилированного гемоглобина, артериального давления), патофизиологические (имеющиеся осложнения), характеристики образа жизни (курение). Основным фактором, определяющим вероятности наступления осложнений или других событий, является уровень гликозилированного гемоглобина. Модель предсказывает вероятности развития двадцати различных исходов, среди которых гипогликемия, ретинопатия, макулярный отек, нейропатия, диабетическая стопа, острый инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения и др. Расчеты основаны на данных нескольких широких клинических исследований: DCCT, UKPDS, и WESDR (Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy). Модель позволяет симулировать процесс прогрессирования СД 1-го и 2-го типов. В процессе симуляции она генерирует когорту из 50 тыс. пациентов с различным набором факторов риска. Эта модель была валидирована относительно результатов исследования CARDS и использовалась агентствами по оценке технологий в здравоохранении в Великобритании и Канаде.

Прочие модели

Модель DiDact (The Diabetes Decision Analysis and Complications Type 2 Model) ориентирована на изучение смертности от диабета и его осложнений, а также затрат на лечение Модель представляет собой марковские циклы, связанные в две части: метаболическую и экономическую. По отдельности эти модули характеризуют факторы риска пациента, осложнения и эффекты от терапии. Модель DiDACT не предполагает проведения вероятностного анализа.

Также на базе марковских циклов разработаны модели Eastman и GDM (Global Diabetic Model), в обеих этих моделях симуляция осуществляется по методу Монте-Карло. Модель Eastman состоит из несвязанных марковских циклов, а GDM представляет собой стохастическую микросимуляционную модель, использующую факторы риска для предсказания вероятности наступления осложнений диабета, прогнозирования выживаемости и затрат на лечение.

Модель DMM (Diabetes Mellitus Model) относят к эпидемиологическим моделям, она оценивает влияние различных режимов терапии и уровень гликозилированного гемоглобина на частоту развития отдаленных осложнений. Эта модель была разработана в 2001 г. на основе других моделей CД.

Сравнительная валидация моделей

Обобщая имеющуюся информацию о моделях CД, можно сказать, что все они опираются на одни и те же патофизиологические параметры и ставят задачей прогнозирование отдаленных исходов на основании факторов риска пациента. В основном диабет представлен СД 2-го типа. Практически все модели основаны на Марковском процессе и методе микросимуляций. Все они описывают пациента, который может находиться в одном из дискретных состояний, и в большей степени оценивают длительность пребывания в этом состоянии, нежели вероятности переходов. Исключение составляют модели Archimedes и GDM, которые не являются дискретными. Преимуществами непрерывной модели являются бесконечность во времени, гибкость и возможность моделирования когорты пациентов из различных клинических испытаний, ее недостатком – крайне сложный математический аппарат по сравнению с марковскими циклами или моделью «дерево принятия решений».

Большинство разработанных моделей были внедрены с целью оценки СД при принятии экономических решений. Единственным исключением, пожалуй, является модель Archimedes, целью которой является математическое моделирование патологического процесса на биологическом уровне.

Во всех моделях источниками информации о краткосрочных исходах являются РКИ. Эта информация затем используется для прогнозирования долгосрочных последствий. Основными РКИ, лежащими в основе большинства моделей, являются: UKPDS, DCCT и WESDR. Основными источниками данных о стоимости лечения выступают исследования CORE-2 и UKPDS, а также данные по некоторым отдельным странам.

Ключевые отличия представленных моделей касаются оценки осложнений заболевания. Все модели включают макро- и микроангиопатии, хотя выбор осложнений и их определения в разных моделях отличаются. За исключением модели Archimedes, которая описывает патофизиологические механизмы развития осложнений CД. Модель CORE включает наибольшее число осложнений, затем, по мере уменьшения количества оцениваемых в модели осложнений, идут EAGLE, DiDACT, DMM, GDM, JADE, IMIB и др. Похоже, что включение в модель тех или иных осложнений в большей степени обусловлено доступностью информации и профилем безопасности исследуемых лекарственных средств. Например, модель UKPDS не включает такие осложнения, как периферическая нейропатия и кожные изъязвления, поскольку эти осложнения не оценивались в исследовании UKPDS и информация о них не может быть относительно легко добавлена в модель из других источников.

Основным инструментом, позволяющим провести проверку модели на соответствие клиническим данным, является ее валидация – соотнесение рисков, предсказанных с помощью модели, с реальным риском, имевшим место в клинической практике. Обычно вначале модель подвергают внутренней валидации, в этом случае референсной выборкой является часть наблюдений, на которых и была построена сама модель. Внешняя валидация предполагает проверку модели на отдельной выборке, наблюдения из которой не использовались при ее построении. Таким образом, в процессе валидации удается выяснить, насколько модель способна предсказывать клиническую практику.

Попытка провести сравнительную валидацию наиболее популярных моделей на соответствие результатам исследования CARDS была предпринята в 2004 г. при участии Американского диабетологического общества (American Diabetes Association – ADA). Результаты валидации приведены в табл. 2.

Таблица 2

Валидация некоторых моделей сахарного диабета на соответствие результатам исследования CARDS

Исследование/модель

Риск развития события в течение 4 лет

(популяция пациентов исследования (CARDS)

Острый коронарный синдром

Острые нарушения мозгового кровообращения

Любое сердечно-сосудистое событие

CARDS

5,1 (4,0 – 6,2)

3,2 (2,3 – 4,1)

4,9 (12,8 – 16,4)

EAGLE

3,9

0,8

8,4

UKPDS

8,0

2,9

10,4

CORE

6,4

2,0

Archimedes

5,4

3,2

Таким образом, анализируя имеющиеся на настоящий момент модели СД, можно заключить, что все они, так или иначе, опираются на одни и те же исходные данные клинических испытаний (в основном РКИ) с использованием различной дополнительной информации, большей частью – о стоимости оказания медицинской помощи. Поэтому одним из главных требований ко всем моделям является подробное ее описание и источники информации, положенной в основу модели. Именно это делает возможными дальнейшую оценку модели и проверку ее на соответствие реальным клиническим условиям.

На сегодняшний день модель Archimedes можно считать наиболее полной, т. к. она дает представление о протекании патологического процесса и основывается на патофизиологии.

В дальнейшем разрабатываемые модели должны иметь прозрачную структуру и обеспечивать проведение анализа чувствительности. Абсолютно необходимо, чтобы при разработке моделей исследователи учитывали максимальное количество возможных исходов, осложнений и методов их лечения.

Заключение

Имеющиеся на сегодня модели в большей части основаны на результатах клинических проспективных и ретроспективных исследований, проведенных в отдельных странах. Эти исследования датируются в основном концом 1990-х – началом 2000-х гг. Однако за прошедшие годы достигнут определенный прогресс в фармакотерапии СД, что делает необходимым совершенствование и валидацию имеющихся моделей относительно современных данных.

Также нужно учесть, что уровень, доступность и стоимость медицинской помощи в разных странах существенно различаются, поэтому для использования результатов исследований необходима дополнительная внешняя валидация таких моделей соответственно условиям конкретной системы здравоохранения.

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×