Уровень сердечного тропонина в крови: проблемы клинической интерпретации лабораторных результатов

130

Сердечные тропонины в диагностике инфаркта миокарда

Универсальное определение инфаркта миокарда, принятое ведущими кардиологическими обществами мира в 2007 г., поставило во главу угла диагностики острого инфаркта миокарда (ОИМ), при наличии соответствующей клинической картины, рост или падение концентрации тропонина в крови, по крайней мере, с одной точкой выше верхнего предела нормы. За верхний предел нормы для тропонина принимают 99-ю процентиль распределения концентраций тропонина в крови у людей без признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Другими словами, это тот уровень, при котором 99 из 100 здоровых людей будут иметь отрицательный результат, а 1 чел. из 100 будет иметь ложноположительный результат. Такое определение во многом упростило диагностику: теперь вместо сложной и часто неоднозначной клинической оценки состояния больного и анализа ЭКГ стало возможным использовать легко интерпретируемый результат биохимического исследования - да/нет.

Современный алгоритм обследования больных с острым коронарным синдромом позволяет выявить три группы пациентов (табл. 1).

Важность дифференциальной диагностики обусловлена различным клиническим подходом к таким больным. При ИМ(+)8Т показаны тромболизис или экстренная ангиопластика, при ИМ(-)8Т - экстренная или срочная ангиопластика, а при нестабильной стенокардии - в первую очередь консервативное лечение. Измерение уровня тропонина важно, прежде всего, для выявления ИМ(-)8Т, поскольку диагноз ИМ(+)8Т ставится на основе анализа ЭКГ.

Сердечные тропонины - важный регуляторный компонент сократительного аппарата кардиомиоцитов. Их выход из кардиомиоцитов свидетельствует о серьезном и, вероятно, необратимом поражении. Сердечные тропонины, как тропонин I, так и тропонин Т, исключительно специфичны для миокарда, в отличие от биомаркеров, которые использовались в прошлом: креатинкиназы и ее изофермента MB (КК-МВ), изоферментов лактатдегидрогеназы и миоглобина.

Таблица 1

Диагностика пациентов с острым коронарным синдромом

Клиническая

картина

Острый коронарный синдром

ЭКГ

Отсутствие изменений или неясные изменения, возможно снижение сегмента ST, инверсия волны T

Отсутствие изменений или неясные изменения, возможно снижение сегмента ST, инверсия волны T

Стойкий (более 20 мин) подъем сегмента ST, иногда патологические зубцы Q

Тропонин

-

+

+

Диагноз

Нестабильная стенокардия

ИМ(-^Т

ИМ(+^Т

Примечание. ИМ(-^Т - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST ИМ(+^Т - инфаркт миокарда со стойким подъемом сегмента ST

Мета-анализ показывает сравнимые результаты определения тропонина T или тропонина I в большинстве клинических ситуаций. Как биомаркеры, тропонины обладают и большей клинической чувствительностью, чем КК-MB (не только при определении ее активности, но и массы). Почти 30% больных с MM(-)ST имели повышенный уровень тропонина при нормальном уровне КК-MB.

Одно обстоятельство мешает тропонинам стать идеальным биомаркером поражения миокарда в острых ситуациях: они, как структурные белки, достаточно медленно выходят в кровь из поврежденных клеток.

Растворимый цитоплазматический пул составляют лишь 6-8% тропонина T и 2-8% тропонина I. Эти биомаркеры появляются в крови только через 4-6 ч после развития ОИМ, что потребовало, наряду с тропонинами, использовать ранние маркеры некроза: миоглобин и белок, связывающий жирные кислоты (cFABP).

Однако ситуация быстро меняется. Аналитическая чувствительность методов определения тропонинов существенно повысилась. Снизился предел обнаружения, т. е. та минимальная концентрация тропо- нина, которую метод позволяет достоверно отличить от отрицательной пробы. А следовательно, точнее стали определять и 99-ю процентиль - верхняя граница нормы также снизилась. С помощью новых высокочувствительных методов повышенный уровень тропонина при поступлении в клинику был обнаружен у 84-95% больных, у которых диагноз ОИМ был впоследствии подтвержден. Измерение уровней миоглобина или КК-MB в данном случае не дало никакой дополнительной информации.

Что такое высокочувствительный метод определения тропонина?

Термин высокочувствительный - применительно к тесту или методу - все чаще встречается в публикациях, его употребляют и в последних клинических рекомендациях, но на сегодняшний день не существует общепринятого определения для данной характеристики. Ситуацию осложняет и употребление этого термина производителями медицинского оборудования в коммерческих целях.

Аналитические требования к применяемым в клинике методам определения тропонина были сформулированы в 2007 г.. В соответствии с ними необходимо стремиться к такой погрешности измерения, чтобы на 99-й про- центили (верхней границе нормы) коэффициент вариации (CV) был менее 10%. Не меняя сути этих рекомендаций, более поздние документы констатировали, что, с одной стороны, не так много имеющихся в клинике тестов имеют такую точность измерения, а с другой стороны, клинические исследования показали, что тесты с коэффициентом вариации 10-20% не приводят к существенному ухудшению диагностики. Поэтому сейчас Европейское общество кардиологов констатирует, что только “тесты с CV более 20% не должны использоваться из-за риска неправильной классификации пациентов”. В основу современной (но не принятой официально!) классификации методов определения тропонина в крови заложен двойной принцип деления: по аналитической чувствительности и по точности измерения (табл. 2).

Таблица 2

Принципы аналитической классификации методов для определения тропонина,

По чувствительности

Доля здоровых людей с измеренным уровнем тропонина, %

1. Современный чувствительный (Ч)

Менее 50

2. Высокочувствительный (ВЧ)

От 50 до 95

3. Сверхвысокочувствительный (СВЧ)

Более 95

По точности измерения

Общая погрешность (CV) на верхней границе нормы (99-я процентиль), %

1. Неприемлемый (Н)

Более 20

2. Клинически приемлемый (КП)

От 10 до 20

3. Рекомендуемый (Р)

Менее 10

Если мы приложим этот принцип к основным тестам-системам, используемым в клинических лабораториях, то получается следующая картина (табл. 3).

Формально лишь один из перечисленных методов относится к “высокочувствительным”. Сверхвысокочувствительных методов здесь нет вообще. Такие методы существуют (например, анализаторы Singulex), но они пока не применяются в клинических лабораториях.

Таблица 3

Аналитическая классификация тест-систем, применяемых в клинической практике

Тест-системы

Чувстви

тельность,

мкг/л

99-я процен- тиль, мкг/л (CV, %)

По чувствительности

По точности измерения

Abbott AxSYM ADV

0,020

0,040 (14,0%)

Ч

КП

Abbott Architect

0,009

0,028 (14,0%)

Ч

КП

Beckman Access AccuTnI

0,010

0,040 (14,0%)

ВЧ

КП

bioMerieux Vidas Ultra

0,010

0,010 (27,7%)

Ч

Н

Mitsubishi Pathfast

0,008

0,029 (5,0%)

Ч

Р

Ortho Vitros ECi ES

0,012

0,034 (10,0%)

Ч

Р

Radiometer AQT90 cTnI

0,009

0,023 (17,7%)

Ч

КП

Radiometer AQT90 cTnT

0,008

0,017 (15,2%)

Ч

КП

Siemens Centaur Ultra

0,006

0,040 (8,8%)

Ч

Р

Siemens Dimension RxL

0,040

0,070 (20,0%)

Ч

КП

Siemens Immulite 2500

0,100

0,200

Ч

Н

Siemens Stratus CS

0,030

0,070 (10,0%)

Ч

Р

Siemens Vista

0,015

0,045 (10,0%)

Ч

Р

Tosoh AIA II

0,060

Менее 0,06

Ч

КП

Примечание. Ч - современный чувствительный метод, ВЧ - высокочувствительный метод, Р - рекомендуемый метод, КП - клинически приемлемый метод,

Н - неприемлемый метод (см. табл. 2). Данные из  и.

Можем ли мы на основании приведенных цифр ранжировать имеющиеся тест-системы на “плохие” и “хорошие”? Безусловно, нет!

Во-первых, это только одна из аналитических характеристик клинического лабораторного теста, существуют и другие, например устойчивость к действию интерферирующих субстанций. Так, с аналитической точки зрения, ложноположительные результаты могут быть получены при наличии в крови больного гетерофильных антител, антител человека к антиге
нам животных, ревматоидного фактора, а причиной ложноотрицательных результатов может быть наличие аутоантител против тропонина I или тро- понина T.

Во-вторых, определение концентрации тропонина в крови больного не является самоцелью. Ценность того или иного теста определения тропо- нина, хотя и зависит от его аналитических характеристик, но в конечном счете определяется его клинической применимостью.

Важно помнить о различиях аналитических и клинических характеристик. Если аналитическая чувствительность показывает, какую минимальную концентрацию аналита можно выявить и количественно измерить с помощью данного метода, то клиническая чувствительность определяется долей больных, выявляемых данным методом. Аналогично, аналитическая специфичность - способность измерить интересующий нас аналит в растворе, содержащем другие сходные молекулы или интерферирующие вещества, а клиническая специфичность - вероятность отрицательного результата исследования у человека, не имеющего интересующего нас заболевания.

При оценке клинических характеристик методов важно четко определить рассматриваемую нозологическую единицу и подобрать наиболее точные референтные методы ее диагностики. Это непростая задача. Что есть критерий инфаркта миокарда, по которому можно подобрать больных для исследования клинических характеристик метода определения тропонина? Отсутствие прогресса в наших возможностях выявления ишемии, наряду с продолжающимся увеличением чувствительности методов определения тропонина, затрудняет дифференциальную диагностику ОИМ и других причин некроза миокарда. Аналогичные трудности возникают при отборе референтной группы. Если цель измерения уровня тро- понина - диагностика инфаркта миокарда, то клиническая чувствительность в определенных условиях может достигать 100%, но специфичность будет всегда меньше, т. к. существует множество других причин повышения уровня тропонина в крови. Если наша цель - выявить поражение миокарда, то и чувствительность, и специфичность в этих условиях будут очень высоки.

Последствия увеличения чувствительности методов определения тропонинов для диагностики

К выходу тропонинов в кровь может привести любое поражение миокарда, а не только ишемическая болезнь сердца (ИБС). Уровень тропонинов у больных без выраженной ИБС может быть повышен в результате следующего ряда причин.

Поражение в результате вторичной ишемии:

  • тахи- или брадикардия;
  • диссекция аорты или выраженный порок аортальных клапанов;
  • гипо- или гипертензия (геморрагический шок, гипертонический криз);
  • острая или хроническая сердечная недостаточность без выраженной ишемической болезни сердца;
  • гипертрофическая кардиомиопатия;
  • коронарный васкулит (системная красная волчанка, синдром Кавасаки);
  • дисфункция коронарного эндотелия без выраженной ишемической болезни сердца (кокаиновая наркомания).

Поражение, не связанное с ишемией:

  • травма сердца;
  • хирургическое вмешательсво на сердце;
  • радиочастотная или криодеструкция проводящих путей;
  • рабдомиолиз с вовлечением сердца;
  • миокардит;
  • кардиотоксины (антрациклины, герцептин, отравление угар-
  • ным газом);
  • тяжелые ожоги (более 30% тела).

Прочие и многофакторные причины:

  • синдром “разбитого сердца” (кардиомиопатия такоцубо);
  • тяжелая тромбоэмболия легочной артерии или легочная гипертензия;
  • послеродовая кардиомиопатия;
  • почечная недостаточность;
  • тяжелые острые неврологические заболевания (инсульт, травма);
  • инфильтративные заболевания (амилоидоз, саркоидоз);
  • чрезмерные физические нагрузки;
  • сепсис;
  • острая дыхательная недостаточность;
  • повторная дефибрилляция.

Привлекательность малочувствительных тестов для клиницистов - в их практически 100%-й специфичности. Если выявлено повышение уровня тропонина на фоне соответствующей клинической картины, диагноз ясен - инфаркт миокарда. С появлением все более чувствительных тестов возрастает количество больных с небольшим увеличением уровня тропонина над верхней границей нормы при отсутствии ясной клинической картины ишемии миокарда. Увеличение аналитической и клинической чувствительности приводит к падению клинической специфичности. Это иногда ведет к разочарованию в клинической значимости этого теста для диагностики инфаркта миокарда.

Среди больных с острым коронарным синдромом число MM(+)ST не меняется, т. к. диагноз в данном случае не зависит от лабораторных данных. А вот количество больных с MM(-)ST увеличивается, и все реже встречается “чистая” нестабильная стенокардия. Поэтому рекомендации Европейского общества кардиологов предлагают лечить таких больных с учетом прогностического риска, в зависимости от которого применяют экстренную (в течение 2 ч), раннюю (менее 24 ч), обычную (менее 72 ч) реваскуляризацию или консервативное лечение.

Увеличение чувствительности лабораторного теста и снижение диагностической пороговой величины (cut-off) уровня тропонина приводят к реальным клиническим результатам. Так, снижение cut-off с 0,20 до 0,05 нг/мл формально привело к увеличению числа больных с диагностированным инфарктом миокарда с 28 до 36%, но у этих “дополнительных” больных с уровнем тропонина 0,05-0,19 нг/мл риск смерти и (или) инфаркта миокарда в течение ближайшего года снизился почти в два раза (с 39 до 21%) за счет лучшего лечения.

С одной стороны, высокая чувствительность позволяет раньше диагностировать поражение миокарда, а с другой, появляется множество неясных случаев. Таким образом, все большее значение приобретает клиническая оценка каждого конкретного пациента.

В целом кардиологи пока настороженно относятся к данным новых лабораторных тестов, констатируя: «Появление высокочувствительных тестов определения сердечного тропонина возвещает эпоху все большей диагностической информации, но в то же время дополнительных трудностей в интерпретации результатов анализов. В результате существующих на сегодняшний день данных выявлен ряд пока нерешенных вопросов. Это требует научной тщательности, причем вопросы должны быть разрешены до того, как единичный или серийный результаты определения сердечного тропонина этими “высокоэффективными” методами могут быть приняты за доказательство поражения или некроза миокарда, и (или) до того, как эти методы будут включены в повседневную практику».

Следует помнить, что на сегодняшний день клинические рекомендации в кардиологии рассчитаны на применение современных чувствительных тестов (табл. 2).

Что делать?

В неясных случаях особенно важна совместная работа специалистов лаборатории и клинических отделений. Для дифференциальной диагностики острого и хронического поражения миокарда необходимо внимательное исследование кинетики выхода тропонина в кровь. Например, у больных с почечной недостаточностью повышение и снижение концентрации тропонина в крови на протяжении 8-12 ч, скорее, отражает ОИМ, чем постоянное ее повышение. Рост концентрации важен, если обследование пациента начинается быстро. Этот критерий может не выполняться в позднюю фазу, после начала острого поражения миокарда.

Необходимо иметь представление о верхней границе нормы и погрешности измерения на этом уровне. Тогда можно оценить достоверность изменения концентрации тропонина от пробы к пробе и выявить “волну” биомаркера в крови после начала ишемии. Обычно достоверным считается изменение более чем на 20%, но это может оказаться неверным при значительном коэффициенте вариации на низких концентрациях. В некоторых клинических ситуациях, например при острой сердечной недостаточности или ТЭЛА, изменение уровня тропонина может произойти и без ОИМ.

Наличие в пробе интерферирующих веществ, а также неправильное обращение с пробами может привести к ложноположительным и ложноотрицательным результатам. В случае получения сомнительных результатов, например постоянно повышенной концентрации тропонина, необходимо предпринять исследование с целью исключения ложноположительного повышения.

Интерпретацию изменений нельзя проводить в отрыве от клинической ситуации, особенно вопросы, связанные с развитием изучаемых событий во времени. Как при ОИМ, так и при других клинических ситуациях повышенные значения тропонина - показатель высокого немедленного риска и худшего долговременного прогноза. В клинических ситуациях, отличных от ОИМ, выявление повышенных значений тропонина должно инициировать тщательный поиск других возможных причин поражения сердца. Чем выше значения тропонина, тем выше вероятность ОИМ.

Для неотложной кардиологической помощи важны высокое аналитическое качество тестов и быстрота получения результата. Как известно, кардиологи требуют, чтобы результат был получен в течение часа, а лучше в течение 30 мин. В большинстве случаев только POCT-анализаторы (анализ у постели больного) могут обеспечить такое время, и лишь некоторые из них дают высокое лабораторное качество результата. В анализатор AQT90 FLEX Radiometer достаточно вставить закрытую вакуумную пробирку с пробой, выбрать необходимые параметры, и через 10-28 мин (в зависимости от выбранных параметров) вы получаете результат, сопоставимый по точности с результатом, получаемым на большом лабораторном автоматическом анализаторе. Никакой подготовки пробы или контакта с кровью!

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка
      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×