text
Портал для медицинских работников

Пути повышения эффективности пренатального биохимического скрининга

  • 15 декабря 2012
  • 28

Биохимический скрининг в настоящее время является общепринятым методом отбора беременных женщин с высоким риском врожденных пороков развития плода. Суть метода заключается в исследовании отклонений маркеров сыворотки крови от нормы при наиболее частой хромосомной патологии плода. Сочетание ультразвуковых и биохимических методов исследования позволяет с помощью специальных компьютерных программ рассчитать риск рождения ребенка с наиболее частыми хромосомными аномалиями (синдромы Дауна, Эдвардса, Патау и др.). Беременные пациентки группы высокого риска направляются к специалистам по пренатальной диагностике для решения вопроса об инвазивном обследовании и установлении точного диагноза после кариотипиро- вания плода.

В разных странах было проведено большое количество исследований для выработки оптимальных сроков определения уровня сывороточных маркеров в крови беременных. Опыт массового биохимического скрининга в Санкт-Петербурге показал, что оптимальными для скрининга являются два интервала: в 1-м триместре - 9-13 недель беременности - отбирается группа пациенток высокого риска рождения детей с хромосомными аномалиями, во 2-м триместре - 15-17 недель - с хромосомными аномалиями и некоторыми пороками развития (дефекты заращения нервной трубки открытого типа).

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Наибольшей эффективностью для выявления беременных с высоким риском рождения детей с синдромом Дауна обладает комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг в 1-м триместре беременности.

Такой скрининг может осуществляться как в один этап (например, в режиме “клиники одного дня”), так и в два этапа - забор крови в 9-10 недель (наиболее информативный срок для анализа биохимических параметров) с последующим проведением экспертного ультразвукового исследования (УЗИ) в 12 недель и полным расчетом индивидуального риска с учетом биохимических и ультразвуковых данных.

В Санкт-Петербурге в 2009-2011 гг. чувствительность комбинированного скрининга в 9-13 недель беременности составила 96,00% (129 из 134 случаев выявления синдрома Дауна у плода) при 7,40% ложноположительных результатов. Определение плацентарного ассоциированного с беременностью белка А (ПАББ-А) и свободной ^-субъединицы хорионического гонадотропина человека (свободной ^-ХГЧ) осуществлялось им- мунофлуориметрическим методом с помощью тест-систем фирмы “Perkin Elmer & Wallac” (ООО “Приборы”, Москва). Для расчета биохимического и комбинированного риска использовали программу пренатального скрининга Life Cycle. В 1-м триместре используется пороговое значение риска, равное 0,40%. Согласно распоряжению Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга от 01.02.2012 № 39, в настоящее время массовый биохимический скрининг беременных полностью ориентирован на сроки 9-13 недель, а определение уровня альфа-фетопротеина (АФП) и ХГЧ сохраняется только для беременных, обратившихся в женскую консультацию при сроке беременности более 14 недель, или

по назначению генетика для пациенток с пограничными значениями комбинированного риска (от 0,10 до 0,39%) по результатам комбинированного скрининга в 1-м триместре. Определение АФП и ХГЧ проводится с использованием тест-систем производства “Алкор Био”, расчет риска осуществляется в программе “ИСИДА”, в которой предусмотрен расчет комплексного риска с учетом результатов комбинированного скрининга в 1-м триместре и биохимического - во 2-м триместре. При подобном алгоритме скрининга около 70,00-75,00% беременных могут завершить обследование до 14 недель.

Поскольку абсолютные значения содержания белка могут зависеть от используемых тест-систем и региона страны, общепринятым обозначением для отклонения уровня белка от нормы стала кратность медиане - МоМ (multiples of median).

Медиана - величина, лежащая посередине в ряду расположенных по возрастанию значений концентрации белка при данном сроке беременности, другое название медианы - 50-я процентиль.

Уровень маркера в МоМ рассчитывается путем деления измеренной величины маркера на медиану для данного срока беременности (например, концентрация АФП составляет 70 МЕ/мл, а медиана равна 28 МЕ/мл, соответственно уровень АФП равен 2,5 МоМ; это означает, что содержание белка в крови беременной в 2,5 раза выше нормы для этого срока беременности).

Приведены значения медианы, полученные в разных регионах страны для различных тест-систем. Следует отметить, что хотя наблюдаются межцентровые (региональные) отличия в уровне нормативных значений для тест-систем производства “Алкор Био”, внутрилабораторные медианы стабильны в течение нескольких лет. Из опыта работы с первой версией программы расчета риска синдрома Дауна и после разработки программы “ИСИДА” стала очевидна необходимость постоянного мониторинга значения медиан в других городах и консультирования начинающих пользователей. Дело в том, что массовый биохимический скрининг позволяет увидеть и оценить некорректность оценки сроков беременности и несоблюдение сроков исследования крови беременных, любые недостатки в организации профилактики рождения детей с синдромом Дауна.

Расчет риска в программах производится с учетом возраста беременной, ее анамнеза, срока беременности и отклонений биохимических и ультразвукового маркеров. В зависимости от абсолютного значения риска, полученного автоматизированным программным комплексом, беременная может быть отнесена к группе высокого или низкого риска по сравнению с установленным в программе порогом риска. Cut off в программах можно менять, и он определяется региональными условиями и возможностями медико-генетической службы таким образом, чтобы обеспечить максимальное выявление плодов с синдромом Дауна при минимальном числе ложноположительных результатов. В большинстве стран стандартно задается порог 1/250 или 1/300. В Санкт-Петербурге принято считать во 2-м триместре cut off равным 1/360, а в 1-м триместре - 1/250. С 2003 по 2011 г. медико-генетической службой получены данные о комбинированном скрининге 1-го триместра 157 беременных с трисомией 21-й хромосомы у плода. Анализ этих результатов показал, что повышение порога риска существенно снижает эффективность скрининга (табл. 1). Высокий порог - 1/100 - позволяет отнести к группе высокого риска только 123 случая из 157 (78,00%), что сравнимо с чувствительностью биохимического скрининга во 2-м триместре (74,00%).

Таблица 1

Чувствительность комбинированного скрининга пациенток при сроке беременности 9-13 недель в зависимости от порогового

значения риска

Риск рождения ребенка с синдромом Дауна

Выявлено,

абс.

n = 157

%

1/50 и более

97

62

1/100 и более

123

78

1/150 и более

133

85

1/250 и более

140

89

1/650 и более

151

96

Однако не все беременные могут успеть пройти обследование в регламентированные сроки, бывают случаи, когда в отсутствие предварительного УЗИ для уточнения срока беременности выясняется, что забор крови осуществлялся в 14 недель. Значения маркеров 1-го триместра (ПАББ-А и свободная в-ХГЧ) и толщина воротникового пространства (ТВП) плода уже не информативны, поэтому приходится рекомендовать биохимический скрининг в 15-17 недель, чтобы провести оценку индивидуального риска рождения ребенка с синдромом Дауна. С другой стороны, у части беременных результаты комбинированного скрининга 1-го триместра являются пограничными (т. е. индивидуальный риск составляет от 1/250 до 1/650). В зависимости от возрастного распределения беременных, эта группа может составлять от 7,00 до 17,00% всех обследованных в 1-м триместре. Наш опыт показывает, что проведение биохимического скрининга в 16 недель с расчетом комплексного риска по результатам скрининга в 1-м и 2-м триместрах позволяет выявить дополнительные случаи синдрома Дауна у плода.

Таким образом, биохимический скрининг во 2-м триместре остается актуальным, и необходимо определить значение АФП и ХГЧ тех пациенток, которым по каким-либо причинам исследование в 1-м триместре не было проведено либо получены пограничные результаты индивидуального риска.

Опубликованные в медицинской литературе данные показывают, что чувствительность биохимического скрининга значительно варьирует в разных странах, и даже в одной стране его показатели в разных лабораториях могут отличаться. Как уже говорилось, основной причиной отклонения медиан между регионами является точность определения копчико-теменного размера (КТР) плода и срока беременности. Полученные в Санкт-Петербурге результаты позволили оценить вклад различных факторов в отклонения значений биохимических маркеров. Как оказалось, решающую роль играет точность определения срока беременности при УЗИ. В Санкт-Петербурге при проведении массового скрининга во 2-м триместре осуществляется постоянный мониторинг понедельных нормативных значений. Такой подход позволяет нивелировать неточность в определении срока беременности, хотя именно погрешность определения срока беременности является главным фактором “расползания” распределения маркера, т. е. фактором увеличения его дисперсии.

Особенностью скрининга в 9-13 недель беременности являются повышенные требования к стандартизации измерения как ультразвуковых, так и биохимических маркеров. Это связано с более сильной зависимостью уровня сывороточных маркеров от срока беременности. Ультразвуковые аппараты высокого разрешения позволяют точно измерять ТВП и КТР плода, а современные анализаторы - уровень маркеров 1-го триместра. Снижение коэффициентов вариации при определении маркеров приводит к снижению числа ложноположительных результатов и соответственно к уменьшению группы риска. Надо сказать, что несоблюдение стандартов при проведении УЗИ в 11-13 недель оказывает негативное влияние на эффективность комбинированного скрининга. Неопытные специалисты склонны к занижению как величины ТВП, так и КТР плода. Таким образом, распределение показателей величины ТВП плода сдвигается в сторону уменьшения значения медианы; случается, что врачу не удается вообще ни разу получить ТВП более 2,5 мм. Общеизвестно, что уровень сывороточных маркеров зависит от срока беременности, причем динамика изменений концентрации маркеров 1-го триместра выше, чем во 2-м триместре. Следовательно, при снижении срока беременности отклонение РАРР-А будет рассчитываться по меньшей медиане, чем следует. Чувствительность скрининга соответственно уменьшится.

Анализ 157 случаев пре- и постнатального выявления синдрома Дауна медико-генетической службой города показал, что эффективность ультразвукового скрининга трисомии 21 у плода в 11-13 недель улучшается, однако еще невелика. Если в 2009 г. увеличение ТВП более 2,5 мм было выявлено только у 20,00% плодов с синдромом Дауна, в 2011 г. в среднем по городу увеличение ТВП более 2,5 мм было выявлено у 51,00% (81 из 157) плодов с синдромом Дауна. При этом среди молодых беременных увеличение ТВП плода при синдроме Дауна наблюдалось гораздо реже, чем в старших возрастных группах. В отечественных и зарубежных статьях нет сведений о зависимости величины ТВП плода от возраста матери. Таким образом, можно сделать вывод, что молодые беременные не получают должного внимания специалистов ультразвуковой диагностики либо их обследование доверено недостаточно квалифицированным кадрам. В рассматриваемый период, согласно распоряжению Комитета по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга от 28.09.2007 № 496-р, пациентки старше 35 лет при сроке беременности 11-13 недель сразу направлялись на скрининговое ультразвуковое обследование 2-го уровня.

Стандартизация определения КТР плода, соответствующего определенному сроку беременности, и точность измерения ультразвуковых параметров оказывают наибольшее влияние на результаты комбинированного скрининга. Значения медианы ТВП, используемые в настоящее время в Санкт-Петербурге при расчете риска, основаны на данных, опубликованных в 2009 г.. Однако значения медианы ТВП, полученные в 2005 г. при отладке методики скрининга 1-го триместра, отличаются от среднегородских и подтверждены в 2011 г. при обследовании почти 1 тыс. беременных в режиме “клиники одного дня”, когда ультразвуковая диагностика осуществлялась тремя специалистами с международным сертификатом при постоянном контроле качества измерений (табл. 2). Следует подчеркнуть, что подобная картина наблюдается в большинстве стран, и проблема аудита качества ультразвукового скрининга в 11-13 недель является актуальной для всех. В программном комплексе “ИСИДА” установлены среднегородские значения медианы Санкт-Петербурга. При проведении скрининга с участием специалистов ультразвуковой диагностики всего региона необходимо получить собственные нормативные значения для ТВП в обследуемом регионе. В процессе мониторинга качества УЗИ и при выявлении значительного отклонения от установленных медиан возможна корректировка значений, согласованная со специалистами ультразвуковой диагностики.

Таблица 2

Медиана толщины воротникового пространства плода при различных сроках беременности в среднем по Санкт-Петербургу  и по результатам исследований в режиме “клиники одного дня”

Срок

беременности

(недели)

Толщина воротникового пространства (мм), в среднем по Санкт- Петербургу

Толщина воротникового пространства (мм), “клиника одного дня”

10

1,15

1,10

11

1,30

1,40

12

1,50

1,60

13

1,60

1,90

Количество обследованных беременных

5000

830

На этапе внедрения скрининга 1-го триместра у специалистов лабораторий возникают одни и те же проблемы. Наиболее часто некорректно заполняются бланки направлений на биохимический скрининг (отсутствие даты рождения пациентки, забора крови, УЗИ), ошибки в единицах измерения ТВП (миллиметры или сантиметры) и т. д. По предварительной оценке динамики значения медиан сразу можно судить о характерных ошибках в организации работы. Так, часто нарушаются информативные сроки забора крови. Кроме контроля значения медиан, необходимо следить за величиной группы высокого риска и чувствительностью скрининга. По оценке Фонда фетальной медицины (наиболее авторитетного международного центра), при пороге 1/300 величина группы риска должна составлять от 3,00 до 6,00% в зависимости от среднего возраста пациенток обследованной группы. Рекомендуется также организовать скрининг таким образом, чтобы поток беременных был не менее 5 тыс. пациенток в год; если их количество находится в пределах от 1 тыс. до 5 тыс., в этом случае требуется внешний контроль значения медиан и качества исследований со стороны экспертной лаборатории. Если поток беременных не достигает 1 тыс. в год, то биохимический скрининг 1-го триместра проводить не рекомендуется. Отклонения уровня биохимических маркеров в зависимости от срока беременности приведены в табл. 3.

Таблица 3

Содержание плацентарного ассоциированного с беременностью белка А и свободной ^-субъединицы хорионического гонадотропина человека в разные сроки беременности при синдроме Дауна у плода

Срок беременности

ПАББ-А

Свободная в-ХГЧ

Число

(недели)

(МоМ)

(МоМ)

случаев

9

0,21

1,65

14

10

0,29

1,39

41

11

0,33

1,70

50

12

0,37

1,86

43

13

0,59

1,69

22

Медиана

0,36

1,66

N = 170

Сравнение результатов биохимического скрининга, полученных с использованием разных тест-систем в лабораториях разных городов, показало, что распределение значений обоих маркеров аналогичны во всех лабораториях, использующих зарубежные или отечественные тест-системы для скрининга в 1-м триместре. Постоянный контроль значения медиан говорит о стабильности выпускаемых реактивов и возможности их применения для оценки риска рождения детей с синдромом Дауна. Соблюдение стандартов и рекомендаций по проведению комбинированного и биохимического скрининга позволяет обеспечить наибольшую эффективность исследования.

Таким образом, использование только биохимического скрининга во 2-м триместре беременности позволяет повысить выявляемость синдрома Дауна у плода, комбинированный скрининг в 1-м триместре может обеспечить выявление до 60,00-75,00% случаев данной патологии, а оптимальным алгоритмом диагностики является комбинированный скрининг в 1-м триместре - экспертное УЗИ в сочетании с высокоточным измерением биохимических маркеров.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×

×

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.