Динамика выявления факторов патогенности Helicobacter pylori при вирусных гепатитах и кишечных инфекциях

19

Heliobacter pylori представляет собой грамнегативную бактерию, которая избирательно колонизирует эпителий желудка, вызывает хроническое воспаление слизистой оболочки и признана безусловным фактором развития рака желудка и MALT-лимфомы. По-видимому, H. pylori является частью индигенной биоты желудка с незапамятных времен. Сложное сочетание различных факторов определяет способность этой бактерии колонизировать слизистую желудка. H. pylori может посылать и принимать сигналы от клеточных компонентов в слизистой желудка, модулировать иммунный ответ хозяина, что позволяет хозяину и бактерии существовать в динамическом равновесии. За последние годы появились новые данные о стратегии вирулентности H. pylori и активности критических бактериальных детерминант, которые непосредственно взаимодействуют с клетками и тканями хозяина (липополисахарид (Л ПС), белки CagA и VacA, адгезин и др.

Интоксикационный синдром при многих инфекционных заболеваниях обусловлен ЛПС клеточной стенки грамотрицательной флоры и сходными с ними по действию различными патоген-ассоциированными молекулами (PAMPs).

ЛПС обусловливают развитие интоксикационного синдрома при кишечных инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии, отягощают течение интоксикационного синдрома при вирусных инфекционных заболеваниях, например при вирусных гепатитах и др. заболеваниях.

Несмотря на многочисленные исследования, роль H. pylori при патологии гепатобилиарной зоны, печени и желчевыводящих путей, в т. ч. в развитии воспаления у больных острым вирусным гепатитом (ОВГ), а также многие вопросы, касающиеся в целом роли различных факторов патогенности H. pylori, остаются недостаточно изученными. В связи с этим нам представлялось интересным провести исследование факторов патогенности H. pylori (ЛПС, VacA, высокомолекулярных белков (ВМБ)) в сравнительном аспекте у больных с поражением печени (ОВГ с холестатическим синдромом (далее - “с холестазом”) и без него) и бактериальными кишечными инфекциями.

Для выявления факторов патогенности H. pylori было обследовано 97 больных ОВГ разной этиологии (HBV - 37 чел., HCV - 6 чел., HAV - 17 чел., HDV - 5 чел., HGV - 1 чел., миксты - 31 чел.: HDV+HCV - 11 чел., HBV+HCV - 18 чел., HAV+HBV - 1 чел., HAV+HCV - 1 чел.). Среди всех больных ОВГ желтушной формы холестаз наблюдался у 30 чел. Также обследовано 1729 больных острыми кишечными инфекциями (ОКИ) разной этиологии, в возрасте от 16 до 70 лет. В качестве контрольной группы были обследованы 42 практически здоровых донора крови.

Обследование больных проводили на протяжении острого периода заболевания и в период ранней реконвалесценции, материалом для исследования служили кал, слюна и кровь.

У больных ОВГ и ОКИ в биопробах выявляли: ЛПС/О-антигены S. sonnei, S. flexneri 1-5, S. newcastle; Salmonella В, С1, С2, D, Е серогрупп; Y. pseudotuberculosis I, III; Y. enterocolitica O3, 09, O7, 8, O4, 33, O6, 30; E. coli O157; Campylobacter (C. jejuni, C. coli, C. lari); H. pylori; а также присутствие комплекса ВМБ (в т. ч. CagA) и маркера VacA H. pylori методом коагглюти- нации с использованием наборов реагентов производства НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи.

Статистическая обработка данных проведена по программе “Biostatistica” для IBM PC с расчетом параметрических и непараметрических критериев Стьюдента и х2.

Выявление липополисахарида/О-антигена H. pylori

ЛПС/О-антигены возбудителей ОКИ (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, Escherichia), а также H. pylori при исследовании 3-5 проб кала и 2-3 проб крови от каждого больного были выявлены у 81,4% больных. У больных ОВГ с холестазом названные антигены выявлялись достоверно чаще, чем в группе больных без холестаза - 96,6 и 74,6% случаев соответственно (р < 0,01). Наиболее часто в копрофильтратах выявляли антигены H. pylori (57,7%), реже - антигены сальмонелл (45,4 ± 5,0%), иер- синий (44,3 ± 5,0%) и шигелл (17,5 ± 3,9%) из числа изученных.

В группе больных ОВГ с холестазом О-антигены H. pylori в виде единственных антигенов (моноантигены) выявлены с частотой 16,7%. Одновременное выявление антигенов нескольких возбудителей у больных этой группы установлено в 76,6% проб, при этом антигены H. pylori составляли около трети. У больных ОВГ без холестаза моно-О- антигены H. pylori выявлены в 22,0% проб. Одновременное обнаружение антигенов нескольких кишечных возбудителей (микст-инфекция) в этой группе отмечено в 43,3% проб, из них в 26,0% - с участием О-антигена H. pylori.

В контрольной группе О-антигены разных возбудителей выявлены в копрофильтратах у 16,6% обследованных (среди них моноантигены H. pylori - в 2,0% случаев, сочетание О-антигена H. pylori с О-антигенами других возбудителей - в 7,2%), что достоверно отличается от частоты выявления О-антигенов у больных ОВГ (р < 0,01).

В составе циркулирующих иммунных комплексов сыворотки крови частота выявления О-антигена H. pylori в целом составляла 16,7%, при этом в группе больных с холестазом - 32,0%, без холестаза - достоверно ниже, только 7,1% (р < 0,05).

Можно полагать, что связывание О-антигена H. pylori в специфические иммунные комплексы наблюдается на достаточно низком уровне и даже при высокой антигенной нагрузке (у больных ОВГ с холестазом) в кале выявляется только у трети больных. Ранее было отмечено, что уровень формирования иммунных комплексов, включающих О-антиген, был не адекватным уровню свободного О-антигена в кале.

Сравнение этих результатов с ранее полученными данными показывает, что частота выявления в кале О-антигенов H. pylori у больных ОВГ значительно выше, чем в среднем у здорового населения, но ниже, чем у больных при обострениях хронического гастрита и язвенной болезни, причем у последних были установлены прямые корреляции высоких показателей О-антигена с клиническими, морфологическими и ферментативными признаками поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при хеликобактерной инфекции.

Выявление маркеров VacA-цитотоксина и комплекса высокомолекулярных белков

Дополнительно к изучению частоты обнаружения ЛПС/О-антигенов H. pylori в присутствии антигенов других возбудителей ОКИ представляло интерес изучить у больных ОВГ наличие других факторов: VacA-цитотоксина и комплекса ВМБ - маркеров островка патогенности, включая CagA, имеющих большое значение в патогенезе хеликобактерной инфекции и свидетельствующих о присутствии патогенного штамма.

Было обследовано 39 больных ОВГ различной этиологии (13 чел. - с синдромом холестаза и 26 чел. - без него). Всего из числа обследованных выявление маркера VacA в составе циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) сыворотки крови отмечено у 49,5% больных, ВМБ - у 72,7% (р < 0,05). Уровни маркера ВМБ у больных ОВГ с синдромом холестаза и без него (80,5 и 68,0% соответственно) в составе ЦИК были выше, чем VacA (61,0 и 43,0% соответственно) (р < 0,05).

Сезонные колебания частоты выявления липополисахарида/О-антигена, уровней высокомолекулярных белков и VacA-антигена Н. pylori у больных ОВГ

С учетом известных данных о типичных сезонных обострениях (весной и осенью) язвенной болезни и возможных сезонных колебаниях состояния иммунитета, нами впервые у больных вирусными гепатитами при возникновении заболевания в разные сезонные периоды года была прослежена динамика частоты выявления маркеров Н. pylori - О-антигена в ко- профильтратах и ЦИК, ВМБ и VacA-антигена в составе ЦИК. Кроме того, изучены частота выявления и уровни ВМБ и VacA-антигена в составе ЦИК в динамике желтушного периода (I, II и III периоды желтухи) в разные сезоны года.

В течение календарного года средняя частота выявления О-антигена была выше у больных, перенесших заболевание в зимние и весенние месяцы (72,5% положительных проб кала), в сравнении с перенесшими заболевание ОВГ в летние месяцы (52,5% проб, р = 0,023). В составе ЦИК сыворотки крови более частое выявление О-антигена также отмечено в зимне-весенние месяцы (40,0-50,0%, в среднем 43,8%), летом - реже (0,0-20,0%, в среднем 9,5%, р < 0,001) (таблица).

Высокая частота выявления О-антигена в кале у больных ОВГ зимой и весной свидетельствует, что размножение Н. pylori в организме в эти сезоны года было более интенсивным, чем летом. В целом это соответствовало сезонным колебаниям О-антигена, отмеченным ранее у практически здорового населения, однако при ОВГ в летний период года выявление О-антигена было выше.

Сезонные колебания частоты выявления О-антигена, VacA-антигена и высокомолекулярных белков Н. pylori в кале и в составе ЦИК сыворотки крови у больных острыми вирусными гепатитами

Периоды

обследования

Средняя частота выявления

О-антигена Н. pylori, %

VacA, %

Высоко

молекулярные

белки

Кал

ЦИК сыворотки крови

ЦИК сыворотки крови

ЦИК сыворотки крови

Зима - весна

72,0

43,8 *

40,9

70,8

Лето

52,5

9,5 *

26,0 +

70,0

VacA-антиген Н. pylori найден в составе ЦИК сыворотки крови в зимне-весенний период в 40,9% проб, летом - в 26,0% (р < 0,05), это соотношение сохранялось и в отдельных группах больных с холестазом (35,0 и 25,0% соответственно) и без него (44,0 и 27,0%).

В то же время ВМБ в составе ЦИК у больных ОВГ встречались с одинаковой частотой в зимне-весенний и летний периоды.

Средние уровни VacA-антигена в составе ЦИК у больных ОВГ в разные периоды года (зима-весна и лето) имели разную динамику на протяжении желтушного периода заболевания.

В январе - апреле у больных ОВГ в период появления желтухи (I период) уровень VacA-антигена составлял 0,25 ± 0,05 (lg 10 обратного титра антигена), затем достоверно повышался к периоду разгара желтухи (II период) до 0,50 ± 0,07 (р = 0,006) и далее к периоду стихания желтухи (III период) до 0,53 ± 0,075 (достоверно выше, чем его уровень в I период, р < 0,05).

У больных, перенесших ОВГ в летние месяцы, уровень VacA-антигена в составе ЦИК в I периоде обследования составлял 0,27 ± 0,095, затем ко II периоду незначительно повышался до 0,40 ± 0,11, а затем к III периоду снижался до 0,15 ± 0,087, становясь достоверно ниже уровня у больных, перенесших гепатит в летний период (р = 0,017).

Полученные данные свидетельствовали, что у больных ОВГ в желтушном периоде заболевания в зимне-весенний период VacA-антиген в составе ЦИК выявляется в большем количестве, чем летом.

Уровни ВМБ в составе ЦИК были выше, чем VacA, при этом у больных с холестазом в зимне-весенние месяцы отмечалось достоверное нарастание их уровня ко II периоду обследования (разгар желтушного периода) (р < 0,002), в летнее время уровни ВМБ на протяжении желтушного периода были достаточно монотонными.

Сезонные колебания частоты выявления липополисахарида/О-антигена, высокомолекулярных белков и VacA-антигена Н. pylori у больных ОКИ

Всего от 1729 больных ОКИ различной этиологии за 2007-2011 гг. были исследованы пробы кала, слюны, а также состав ЦИК сыворотки крови. В общей сложности наряду с обнаружением специфических О-антигенов тех или иных возбудителей ОКИ (шигелл, сальмонелл, иерсиний, кампилобакте- ров) у 56,6% больных в биопробах были выявлены маркеры H. pylori. Частота выявления ВМБ в составе ЦИК составляла в среднем 47,0%, VacA-антигена в составе ЦИК - 41,0%, и эти показатели были ниже, чем у больных ОВГ.

Анализ полученного материала показал наличие циклических колебаний частоты выявления О-антигена H. pylori на протяжении календарного года с подъемами в осенние (сентябрь - ноябрь), зимние (декабрь - февраль) и весенние (март - апрель) месяцы, а также летний спад частоты его выявления до 0,0-20,0% (июнь - август).

В противоположность сезонным изменениям О-антигена для связанного в ЦИК VacA-антигена отмечено повышение частоты выявления в летние месяцы, что отражает, вероятно, особенности изменения иммунных реакций организма в виде повышенной продукции специфических антител к VacA-антигену. Частота выявления VacA-антигенов в составе ЦИК обычно большую часть года значительно превышала таковую для свободных O-антигенов в кале (за исключением 2009 г.). Периоды падения частоты выявления связанных в ЦИК VacA-антигенов H. pylori ниже частоты выявления свободных О-антигенов (весной и осенью) и совпадают с известными (осенью и весной) периодами обострений диспепсий, хронических гастродуоденитов, язвенной болезни. Именно эти периоды свидетельствуют, как мы полагаем, о снижении иммунитета и уровня сывороточных антител к VacA-антигену на фоне активного размножения H. pylori (на что указывает высокая частота выявления О-антигена).

Следует отметить, что в целом диапазон сезонных колебаний частоты выявления О- и VacA-антигенов у больных ОКИ был меньше, чем диапазон их колебаний в периоды обострений хронических гастритов, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ввиду тесной анатомо-морфологической взаимосвязи гепатопанкреа- тодуоденальной зоны, как известно, нередко сочетание патологии органов этой области. При доказанной роли H. pylori в патологии гастродуоденальной зоны его участие в патологии печени и желчевыводящих путей окончательно еще не определено, также неизвестно в целом влияние инфицирования H. pylori, его факторов патогенности на тяжесть и течение синдрома интоксикации, присутствующего при заболеваниях печени и кишечника. Противоречивость и немногочисленность получаемых результатов могут быть обусловлены тем, что для возбудителя характерна высокая изменчивость, его штаммы различаются по экспрессии факторов патогенности - VacA, CagA и др., а методы диагностики без выделения возбудителя сложны, дороги, не всегда достаточно специфичны и поэтому не могут применяться для многократных исследований на протяжении достаточно длительного времени у большого числа пациентов.

Проведенное нами исследование факторов патогенности H. pylori у больных ОВГ и кишечными инфекциями свидетельствует о более частом присутствии маркеров H. pylori у больных ОВГ и ОКИ, чем у практически здоровых лиц (доноров). При этом у больных ОВГ частота обнаружения О-антигена H. pylori выше частоты выявления О-антигенов отдельных возбудителей кишечных инфекций, в частности сальмонелл, иерсиний и шигелл.

Выявление наряду с О-антигенами также комплекса ВМБ (включая CagA) и маркера VacA-цитотоксина, по-видимому, свидетельствует об активной жизнедеятельности H. pylori, продукции ими патогенетически важных белков (CagA и VacA), на которые макроорганизм отвечает накоплением специфических антител.

Результаты выявления факторов патогенности H. pylori у больных ОВГ с холестазом в сравнении с данными у больных без холестаза, а также у практически здоровых лиц, присутствие у больных ОВГ VacA- цитотоксина и маркеров ВМБ в составе ЦИК с учетом данных литературы позволяют высказать предположение о важной патогенетической роли H. pylori в развитии холестаза, индуцированного воспалением. Не исключено, что в условиях поражения печени вирусной инфекцией у больных ОВГ воздействие факторов патогенности H. pylori более значительное, чем при сохраненной функции печени. В то же время присутствие вирусной инфекции и поражения печени, вероятно, является причиной того, что при возникновении заболевания ОВГ в летние месяцы почти у половины больных были выявлены О-антигены H. pylori в кале, в отличие от практически здорового населения  и обследованных нами больных ОКИ.

Вероятно, ЛПС/О-антиген H. pylori вносит весомый дополнительный вклад в развитие эндоинтоксикации наряду с ЛПС других возбудителей кишечных инфекций, т. к. часто выявляется одновременно с ними, тем более что H. pylori обладает также такими важными факторами патогенности как VacA, CagA и др., влияющими на продукцию цитокинов, в первую очередь ИЛ-8, цитотоксический эффект, апоптоз и т. д..

В результате проведенного исследования показана выраженная цикличность изменений частоты выявления О-антигена, ВМБ и VacA- антигена H. pylori у больных ОВГ и ОКИ с осенне-зимне-весенними подъемами и падением летом частоты выявления О-антигена в кале при противоположной динамике обнаружения VacA-антигена в составе ЦИК. Мы полагаем, что эту динамику маркеров H. pylori необходимо учитывать при оценке результатов диагностики хеликобактерной инфекции и результатов эрадикационной терапии.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка
      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Когда вы посещаете страницы сайта, мы обрабатываем ваши данные и можем передать сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×