Лабораторная оценка патогенетических механизмов резистентности к низкомолекулярным гепаринам у родильниц после кесарева сечения

33

Важными критериями противотромботической терапии являются ее эффективность и безопасность для матери и плода. Из всего арсенала противотромботических средств (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты, тромболитики) препаратами выбора были и остаются гепарин натрий (натриевая соль гепарина) и его производные. В акушерской практике широко используются низкомолекулярные гепарины (НМГ) в связи с более предсказуемым терапевтическим эффектом и более высокой биодоступностью, что обеспечивает возможность подкожного введения и длительного применения, меньший риск геморрагических осложнений, развития остеопороза, алопеции, аллергических реакций, минимальный риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Несмотря на достоинства НМГ, в настоящее время увеличилось число пациентов с резистентностью к ним, что обусловливает необходимость применения более высоких доз НМГ или предпочтения других вариантов терапии.

Потенциальными причинами резистентности к нефракционированному гепарину (НФГ) являются:

  • дефицит антитромбина;
  • ускоренное выведение гепарина;
  • увеличение количества гепарин-связывающих белков. При внутривенном введении гепарина большая его часть связывается в крови с крупномолекулярными гликопротеинами - фибриногеном, фибро- нектином и др., в основном белками острой фазы. Повышение уровня таких белков при ряде заболеваний ослабляет действие гепарина;
  • повышенный уровень фактора VIII. Во время беременности активность фактора VIII значительно возрастает и может привести к резистентности к гепарину;
  • резистентность, вызванная лекарственными средствами, такими как апротинин и нитроглицерин.

Пациентами, резистентными к гепарину, считаются те, которым для поддержания желаемого уровня активированного частичного тромбо- пластинового времени (АЧТВ) необходимо вводить необычайно высокие дозы НФГ (более 35 тыс. ЕД в сутки).

В настоящее время важно проводить адекватный мониторинг антикоагулянтной терапии, в т. ч. у пациентов с резистентностью к гепарину. Лабораторным критерием эффективности антикоагулянтной терапии является снижение уровня Д-димера вплоть до полной нормализации. Кроме этого, оценка эффективности длительного применения НМГ должна проводиться с учетом как клинических, так и лабораторных критериев. К настоящему времени опубликованы результаты большого количества исследований, посвященных механизму действия НФГ, эффективности и безопасности альтернативных методов терапии при резистентности к гепарину. Однако работы, посвященные резистентности к НМГ, как в отечественной, так и в зарубежной литературе отсутствуют.

Для лабораторной оценки патогенетических механизмов резистентности к НМГ были обследованы 30 женщин с резистентностью к НМГ после операции кесарева сечения (средний возраст 31,0 ± 4,9 лет) и 30 здоровых первородящих женщин после кесарева сечения (средний возраст 29,5 ± 3,9 лет), которым гепаринотерапия не проводилась (контрольная группа).

Всем пациенткам определяли количество тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, СОЭ. Исследования параметров гемостаза проводились на коагулометре Sysmex-1500: определение концентрации фибриногена, протромбинового индекса (набор реактивов Thromborel S/Siemens); АЧТВ (набор реактивов Pathromtin SL/Siemens); Д-димер (набор реактивов D-Dimer Innovance/Siemens); определение активности антитромбина III (набор реактивов Berichrom Antithrombin III/Siemens) и протеина С (набор реактивов Berichrom Protein C/Siemens), определение активности фактора VIII (набор реактивов Coagulation Factor VIII Deficient Plasma/Siemens) и фактора Виллебранда (набор реактивов Berichrom vW/Siemens); показатели ротационной тромбоэластометрии (набор реактивов Star-TEM 10 (режим NATEM)/Rotem®). Растворимые комплексы фибрин-мономера (РКМФ) оценивались по орто-фенантролиновому тесту (набор реактивов РФМК-тест/Технология-Стандарт). Уровень фактора 4 тромбоцитов и антител к нему (набор реактивов PF4 ENHANCED/GTI Diagnostics), тром- бомодулина (набор реактивов CD 141 ELISA KIT/BCM Diagnostics), содержание ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) (набор реактивов TECHNOZYM PAI-1 Actibind ELISA / Technoclone GmbH), активность и содержание тканевого активатора плазминогена (набор реактивов t-PA Combi Actibind Elisa / Technoclone GmbH) определяли методом иммуноферментного анализа.

Для определения резистентности к НМГ всем родильницам на третьи сутки после родоразрешения назначали исследование показателей гемостаза. При выявлении маркеров тромбинемии: повышение уровня РКМФ, Д-димера (7359 ± 2892 мкг/л FEU при норме до 2000 мкг/л FEU) - применялся надропарин кальция 0,3 мл, 1 раз в сутки, подкожно. Контроль гемостазиограммы осуществлялся на пятые сутки после кесарева сечения. При отсутствии ожидаемого эффекта (снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови, тромбинемии) доза препарата удваивалась. Далее контроль осуществлялся на седьмые сутки. Пациенток, у которых уровень Д-димера сохранялся высоким (6946 ± 1916 мкг/л FEU, p > 0,5), считали резистентными к НМГ (основная группа обследованных).

Кроме стандартных гемостазиологических тестов, на седьмые сутки после родоразрешения был выполнен анализ антикоагулянтного потенциала крови, который не выявил значимого изменения активности антитромбина III и тромбомодулина, однако активность протеина С была выше в группе пациенток с гепаринорезистентностью (142,0 ± 22,1%), чем в контрольной группе (128,5 ± 17,4%), p < 0,05. Состояние сосудисто-тром- боцитарного гемостаза характеризовалось увеличением антител к тромбо- цитарному фактору 4 у пациенток основной группы - 0,391 ± 0,180 ед. оптической плотности, в контрольной группе - 0,245 ± 0,063 ед. оптической плотности (p < 0,001) и повышением количества тромбоцитов (в основной группе - 249,3 ± 47,5 х 109, в контрольной группе - 219,9 ± 45,4 х 109, p < 0,05), при этом уровень тромбоцитарного фактора 4 в обеих группах не отличался. Активность фактора Виллебранда в основной группе составляла 211,30 ± 96,2%, что на 37,8% выше показателя контрольной группы - 131,5 ± 57%, p < 0,005. Установлено также, что в основной группе активность фактора VIII составила 217,7 ± 56,7%, в контрольной группе - 163,2 ± 43,9%, p < 0,050. Концентрация тканевого активатора плазминогена (t-PA) в основной группе составила 6,5 ± 2,3 нг/мл, в контрольной группе - 4,6 ± 2,4 нг/мл, p < 0,05, при этом уровень PAI-1 в обеих группах не отличался.

В связи с отсутствием ожидаемого эффекта гепаринотерапии всем родильницам основной группы проводился плазмаферез с последующим внутривенным введением иммуноглобулина, что привело к нормализации показателей гемостаза.

Таким образом, при развитии гепаринорезистентности снижается атромбогенность эндотелия, о чем свидетельствует повышение активности фактора Виллебранда, что в сочетании с нарастанием активности фактора VIII способствует развитию тромбофилического состояния, которое отчасти компенсируется повышением фибринолитических свойств крови (t-PA). Вероятно, в основе гепаринорезистентности лежит аутоиммунное состояние, выражающееся в появлении антител к фактору 4 тромбоцитов (антигепариновый фактор). При этом количество тромбоцитов не снижается, по-видимому, в связи со своевременной отменой гепаринотерапии, продление которой могло привести к гепарин-индуцированному тромбозу.

Выявленный лабораторный феномен, разумеется, встречается не только в акушерской практике, но и в других отраслях медицины, где пациентам с умеренным риском развития тромботических осложнений необходимо проведение гепаринопрофилактики.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка
      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Когда вы посещаете страницы сайта, мы обрабатываем ваши данные и можем передать сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×