Лекарственные поражения печени

14

Лекарственные поражения печени

За последние 10 лет распространенность лекарственных поражений печени (ЛПП) многократно возросла. Во многом это связано с либерализацией доступа населения к медикаментам из-за появления в продаже большого количества безрецептурных средств, что часто сопровождается агрессивной рекламой при отсутствии адекватной информации о возможном побочном действии. Увеличивается число ЛПП даже во время беременности, особенно после экстракорпорального оплодотворения.

Любое лекарственное средство (ЛС), растительный препарат или биологически активная добавка (БАД) могут привести к развитию ЛПП. Однако наиболее часто ЛПП вызывают гормональные контрацептивы, препараты эстрогена, прогестерона, анаболические стероиды, антибактериальные препараты (особенно амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон, кларитромицин, азитромицин, тетрациклины, аминосалицилаты и фторхинолоны), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (чаще парацетамол и диклофенак), системные противогрибковые и противотуберкулезные препараты.

Описаны случаи развития ЛПП при применении растительных средств – большого чистотела, солодки, александрийского листа, дубровника, окопника, мяты болотной, шлемника, китайских, индийских и тайских препаратов растительного происхождения для снижения веса и очищения организма, некоторых БАД.

В общей медицинской практике ЛПП встречаются с частотой, как минимум, 1 случай на 1000 пролеченных пациентов и составляют 10% всех побочных реакций ЛС. Однако истинная распространенность ЛПП намного выше. До 40% всех случаев диагностированного гепатита обусловлены ЛС, а среди пациентов в возрасте старше 40 лет более 50% случаев гепатита являются лекарственно-индуцированными. Значительная часть неуточненных по этиологии гепатитов и циррозов также является проявлением ЛПП.

Факторы риска ЛПП у разных категорий пациентов чрезвычайно многообразны. К ним относятся:

  1. Доза и потенциальная гепатотоксичность ЛС, которая описана более чем у 200 препаратов.
  2. Полипрагмазия (например, при приеме 6 ЛС вероятность ЛПП достигает 80%).
  3. Нерациональные сочетания ЛС, являющиеся причиной 35% ЛПП.
  4. Генетическая предрасположенность к ЛПП, обусловленная различиями активности ферментов печени, метаболизирующих ЛС.
  5. Пол и возраст. Более часто ЛПП встречаются у женщин, особенно в период беременности и менструации, а также у лиц старше 50 лет, поскольку у пожилых замедляется выведение ЛС из организма из-за снижения кровотока в печени и активности инактивирующих лекарства ферментов. У детей ЛПП развиваются редко. Имеется определенная специфика развития ЛПП у различных категорий пациентов. В частности, у женщин в постменопаузе печень особенно чувствительна к НПВП, у молодых пациентов – к парацетамолу и аспирину, у пожилых – к противотуберкулезным препаратам, нитрофуранам и антибиотикам.
  6. Исходная патология печени:
    • стеатоз печени, увеличивающий вероятность ее повреждения при оксидативном стрессе, а также повышающий чувствительность органа к эндотоксинам, цитокинопосредованному повреждению и ишемии. В итоге пациенты с неалкогольным стеатозом печени, например больные сахарным диабетом, ожирением и метаболическим синдромом, в большей степени подвержены развитию ЛПП;
    • наследственные гепатозы (болезнь Вильсона – Коновалова, гемохроматоз, дефицит α1-антитрипсина, пигментные гепатозы);
    • поражение печени вирусами гепатитов В, С, цитомегаловирусом, вирусами Эпштейна – Барр, простого герпеса;
    • патология печени, протекающая с печеночной недостаточностью, способствующей нарушению метаболизма ЛС в печени;
    • патология печени, сопровождающаяся холестазом, который способствует накоплению ЛС и метаболитов в печени.
  7. Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем и почек, сопровождающиеся нарушением функций пораженных органов.
  8. Перенесенная кардиохирургическая операция с искусственным кровообращением, способствующая ишемизации ткани печени.
  9. Алкоголь.
  10. Бедное животными белками питание, особенно сочетающееся с гипоальбуминемией, при которой меняется кинетика ЛС. Этот фактор риска имеет особое значение для пациентов, злоупотребляющих алкоголем, людей, придерживающихся всевозможных ограничительных диет (вегетарианство и т. п.) или строго соблюдающих религиозные посты.
  11. К группам риска по развитию ЛПП относятся беременные женщины, особенно страдающие различными формами гестозов, жировым гепатозом, внутрипеченочным холестазом беременных, принимавшие до наступления беременности пероральные контрацептивы, перенесшие процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В нашей практике за 2011 г. зарегистрированы 14 случаев лекарственного гепатита на разных сроках беременности, в т. ч. 4 – вследствие приема витаминно-минеральных комплексов, 2 – от применения препаратов железа и кальция с D3 у женщин после ЭКО, 7 – от применяемых гормональных препаратов (дюфастон, утрожестан) и 1 – на фоне антибактериальной терапии по поводу пневмонии (амоксициллин/клавуланат). В 3 случаях сложилась ситуация, потребовавшая искусственного прерывания беременности из-за угрозы развития острой жировой печени беременных (на сроках 22, 31 нед. (двойня мужского пола) и 4 нед.). В последних 2 случаях беременность развилась после ЭКО.

Наблюдаемый в последнее время рост случаев ЛПП в период беременности обусловлен, прежде всего, увеличением количества назначаемых беременным (подчас необоснованно) ЛС и БАД. В литературе появились данные о том, что потенциально фатальное осложнение, наблюдаемое у беременных, – острая жировая печень беременных – в 21% случаев ассоциируется с приемом ЛС.

Выделяют 4 основных механизма патологического действия ЛС на печень:

  • прямое токсическое действие лекарств на гепатоциты;
  • токсическое действие метаболитов ЛС;
  • иммуноаллергическое поражение печени;
  • идиосинкразия.

Прямые гепатотоксические эффекты ЛС определяются их дозой, поэтому негативный эффект обычно предсказуем, и в ряде случаев имеется теоретическая возможность профилактики ЛПП.

Прямые гепатотоксические реакции развиваются по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту с соответствующей клинической манифестацией.

Цитолитическим эффектом обладают НПВП, антиаритмики, статины, цитостатики, антибактериальные препараты (в т. ч. противотуберкулезные). Холестатический эффект чаще всего оказывают пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, цефтриаксон, фибраты, противосудорожные препараты, антидепрессанты. Смешанные формы прямых гепатотоксических реакций наблюдаются при использовании НПВП, аспирина, никотиновой кислоты, аминосалицилатов, сульфаниламидов, хинидина, аллопуринола, вальпроевой кислоты и противоопухолевых препаратов.

Биохимические критерии вариантов прямых гепатотоксических эффектов ЛС:

  • цитолитический вариант: АЛТ ≥ 5 норм, АЛТ/ЩФ ≥ 5 норм; повышение ЛДГ, билирубина (преимущественно прямой фракции);
  • холестатический вариант: ЩФ ≥ 2 норм, АЛТ/ЩФ < 2 норм; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), желчных кислот в крови;
  • смешанный вариант: АЛТ ≥ 2 норм, ЩФ ≥ 2 норм, 5 норм ≤ АЛТ/ЩФ ≥ 2 норм; повышение ГГТП, холестерина, билирубина (преимущественно прямой фракции), а также признаки мезенхимально-воспалительного синдрома (повышение СОЭ, СРБ, глобулинов, титра аутоантител).

Лекарственные поражения печени, связанные с токсическим действием метаболитов ЛС, обычно не предсказуемы. В их развитии имеет значение снижение активности ферментных систем гепатоцита (глутатионовой системы, активности цитохрома Р450, оксидазной активности микросомальной фракции и др.) под влиянием активных метаболитов ЛС. При этом нарушается детоксикационная, белоксинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности. Иногда данная группа ЛПП рассматривается в рамках идиосинкразии.

Идиосинкразия – это индивидуальная генетически детерминированная непереносимость ЛС, обусловленная развитием иммуноопосредованных воспалительных реакций печени либо образованием высокотоксичных метаболитов в процессе биотрансформации ЛС.

В ходе различных исследований выявлено, что 13–17% случаев острой печеночной недостаточности, развившейся в общей популяции, связаны с идиосинкразией на ЛС. В случае тяжелой идиосинкразии уровень летальности при невозможности трансплантации печени или применения органозамещающих технологий достигает 80%. Генетическая предрасположенность объясняет возможность повторного развития идиосинкразии при применении того же или аналогичного по структуре препарата.

Иммуноаллергические ЛПП характеризуются поражением печени из-за аллергических реакций на ЛС по типу гиперчувствительности замедленного типа. Отмечается гранулематозное поражение печени в сочетании с системными проявлениями. Обычно развиваются через 2–4 нед. лечения НПВП, антитиреоидными, противосудорожными средствами, препаратами хинина. Их клиническая симптоматика многообразна: от умеренно активных до высокоактивных форм острого гепатита, с выраженной желтухой, артритом, васкулитом, эозинофилией и гемолизом. Процесс может приобрести аутоиммунный характер с образованием антиядерных и антимикросомальных антител – так называемый аутоиммунный вариант лекарственного гепатита, при котором, в отличие от аутоиммунного гепатита, воспаление в печени может исчезать после отмены ЛС.

Клиническая картина ЛПП

Разнообразие механизмов ЛПП обусловливает многогранность их клинических вариантов (гепатопатий). На сегодняшний день описаны следующие клинические варианты ЛПП: лекарственный стеатоз и стеатогепатит, острый и хронический лекарственный гепатит, митохондриальные цитопатии, лекарственно-индуцированный фиброз печени, лекарственно-индуцированный холестаз, лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит, фосфолипидоз, поражение сосудов печени, поражение печени по типу реакций гиперчувствительности, некроз гепатоцитов, фульминантный гепатит.

Лекарственный стеатоз печени ассоциирован с амиодароном, синтетическими эстрогенами, антагонистами кальция, противомалярийными препаратами, тетрациклином, НПВП, глюкокортикоидами, вальпроевой кислотой, противоопухолевыми препаратами. Он клинически разнороден – от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до острой жировой дистрофии печени, которая развивается в 2–6% случаев.

Лекарственный стеатогепатит регистрируется реже. Развивается на фоне длительной (более 6 мес.) фармакотерапии (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, ацетилсалициловая кислота, антагонисты кальция, аминохинолоны) предрасположенных лиц (больных сахарным диабетом, ожирением или гипертриглицеридемией). Он связан с кумуляцией ЛС, которая обусловливает возможность прогрессирования заболевания даже после отмены ЛС. Исходом лекарственного стеатогепатита может быть цирроз печени, в редких случаях – фульминантный гепатит.

Гепатоцеллюлярный некроз может быть следствием прямого токсического действия ЛС (чаще парацетамола, салицилатов, препаратов железа при приеме внутрь в больших дозах) или идиосинкразии. Его особенностями являются развитие фульминантной печеночной недостаточности (описана при применении более 40 ЛС, включая парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин) и частое поражение других органов (острый гастрит, энтерит, почечная недостаточность).

Лекарственное поражение печени по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа обычно развивается через 2–4 нед. лечения, особенно при повторном назначении НПВП, тиреостатиков, препаратов хинина, противосудорожных средств и сульфаниламидов. Аллергические гепатиты нередко ассоциируются с лихорадкой, сыпью, артритом, кожным васкулитом, эозинофилией, гемолизом. Может развиваться как гепатоцеллюлярное, так и холестатическое поражение печени. При этом клинически отмечается большая вариабельность проявлений: от изолированного острого гепатита умеренной активности до активного гепатита с разнообразными системными поражениями.

Системностью поражений характеризуются также митохондриальные печеночные цитопатии. Для них характерно развитие гипераммониемии, лактацидоза, гипогликемии, диспепсического синдрома и полинейропатий, что требует дифференцированного лечебного подхода. Описывается связь митохондриальной цитопатии с применением антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклином, метациклином) и аналогов нуклеозидов при лечении вирусных гепатитов.

К ЛС, вызывающим развитие фиброза печени, относятся цитостатики (метотрексат), витамин А, ретиноиды, соединения мышьяка. Фиброзная ткань откладывается преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и функции гепатоцитов. Клиническим проявлением такого типа ЛПП является так называемая нецирротическая портальная гипертензия.

К ЛПП, связанным с поражением сосудов, относятся расширение печеночных синусоидов, пелиоз и веноокклюзионная болезнь (синдром Бадда – Киари). Расширение синусоидов наблюдается при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна. Пелиоз характеризуется образованием в печени крупных полостей, заполненных кровью. Развитию пелиоза способствуют контрацептивы, андрогены, анаболики, тамоксифен и даназол. Веноокклюзионная болезнь проявляется повреждением и тромбозом печеночных вен. Характеризуется увеличением и болезненностью печени, асцитом, спленомегалией при незначительной выраженности желтухи и цитолиза в начальной стадии (пероральные контрацептивы, азатиоприн, циклофосфан, облучение печени).

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×