text
Портал для медицинских работников

Лекарственные поражения печени часть2

  • 15 сентября 2013
  • 41

Лекарственные поражения печени

Клиническая картина

Наиболее распространенным (или, скорее, чаще диагностируемым) вариантом ЛПП является лекарственный гепатит. Описаны следующие клинические формы лекарственно-индуцированного гепатита:

  • лекарственный гепатит, характеризующийся изолированным повышением уровня сывороточных трансаминаз (противотуберкулезные препараты, допегит, амиодорон, статины);
  • острый гепатит с желтухой;
  • псевдохирургическая форма острого гепатита (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь) – чаще от цитостатиков, антидепрессантов, антиаритмических препаратов;
  • тяжелые формы острого гепатита с печеночной недостаточностью;
  • хронический лекарственный гепатит.

Острый лекарственный гепатит составляет до 28% от всех побочных эффектов ЛС. Наблюдается чаще при использовании противотуберкулезных препаратов, аминогликозидов, андрогенов и системных противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол и др.). Развивается обычно через 5–8 дней от начала приема ЛС, но может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения. Не зависит от дозы лекарства.

Клиника острого лекарственного гепатита неотличима от острого вирусного гепатита. Безжелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами: астенией, анорексией, тошнотой, адинамией, зудом кожи, артралгиями, повышением температуры. Позже появляются желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. При отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. Однако при тяжелых реакциях клиника и даже летальные исходы могут наблюдаться и после отмены ЛС.

Хронический лекарственный гепатит развивается при длительном приеме ЛС, особенно на фоне уже имеющейся печеночной дисфункции. Он напоминает аутоиммунный гепатит, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Это же создает необходимость дифференциального диагноза с аутоиммунным вариантом ЛПП и аутоиммунным гепатитом. Отмена ЛС, предположительно вызвавшего хронический лекарственный гепатит, как правило, сопровождается улучшением состояния больного. К препаратам, способным вызвать данный тип ЛПП, относятся длительно принимаемые статины, фибраты, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и ангиотензина II, а также ацетилсалициловая кислота, антибиотики, нитрофураны, транквилизаторы, антидепрессанты и туберкулостатики.

Лекарственно-индуцированный холестаз обычно ассоциируется с эстрогенами, анаболическими стероидами, антибиотиками (цефтриаксон, макролиды, пенициллины, фторхинолоны, амоксициллин/клавуланат), НПВП (диклофенак, нимесулид, ибупрофен и др.), сартанами, статинами, глюкокортикоидами, каптоприлом, сульфаниламидами, некоторыми антисекреторными и фитопрепаратами (большой чистотел, солодка), производными сульфанилмочевины. Он может сочетаться с гепатитом разной степени активности и характеризуется относительно благоприятным прогнозом, за исключением тех случаев, когда развивается синдром «исчезающего желчного протока».

Различают три механизма лекарственно-индуцированного холестаза:

  • обструкция мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков, которая может протекать остро, саморазрешаясь после отмены ЛС, или же принимает затяжное течение, приводя к вторичному билиарному циррозу;
  • нарушение гепатоцеллюлярной секреции желчи (холестатический гепатит);
  • внепеченочная обструкция (лекарственно-индуцированный склерозирующий холангит).

В ряде случаев среди механизмов развития лекарственно-индуцированного холестаза выделяют воспалительный (аллопуринол, амитриптилин, азатиоприн, каптоприл, карбамазепин) и застойный холестаз (анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин).

В качестве клинических вариантов описаны также «фенотиазиновый» и «стероидный» лекарственно-индуцированный холестаз. «Фенотиазиновый» холестаз встречается у пациентов, получающих эритромицин и трициклические антидепрессанты. В его основе лежит сочетание реакций идиосинкразии и гиперчувствительности замедленного типа. Характеризуется острым началом с лихорадкой, значительным повышением уровня трансаминаз и ЩФ. При отмене ЛС обычно наступает полное разрешение, но возможно прогрессирование в билиарный цирроз печени.

Холестаз «стероидного» типа не сопровождается выраженным гепатоцеллюлярным воспалением. Для него характерно постепенное развитие с повышением уровня ЩФ при незначительном изменении активности аминотрансфераз. После отмены препарата наступает излечение. Этот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы и метилтестостерон. Он развивается в среднем у 2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы. Прослеживается связь с внутрипеченочным холестазом беременных: в случаях, когда холестаз наблюдался при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивался при приеме пероральных контрацептивов, он встречается и в периоде беременности.

Лекарственно-индуцированный билиарный сладж обычно развивается на фоне применения цефалоспоринов (цефтриаксон, цефтазидим) и НПВП. Протекает бессимптомно, но у некоторых больных может развиваться типичный приступ желчной колики. Цефтриаксон индуцирует обратимый сладж желчи у 25–45% пациентов. У 2% больных, получающих цефтриаксон, развивается холелитиаз, нередко требующий хирургического вмешательства. Есть сообщения о способности циклоспорина, антикоагулянтов, наркотических и антихолинергических средств вызывать желчнокаменную болезнь через стадию билиарного сладжа.

Возможность лекарственно-индуцированного онкогенеза оценивается неоднозначно. В качестве наиболее вероятных триггеров лекарственного онкогенеза в печени (развития аденомы печени, гепатоцеллюлярного рака или ангиосаркомы) рассматриваются эстрогены, андрогены, гестагены, а также антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат). Считается, что после 5 лет использования пероральных контрацептивов риск возникновения аденом печени возрастает в 116 раз. Описаны случаи, когда прекращение приема эстрогенсодержащих препаратов приводит к обратному развитию аденом, а беременность – к рецидивированию заболевания.

Диагностика ЛПП

Специфичные методы диагностики ЛПП отсутствуют. Клинические симптомы обычно представлены отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой, субфебрилитетом, диареей, слабостью, слезотечением, кожным зудом, болью в животе, артралгиями, миалгиями, конъюнктивитом, экзантемой, лимфаденопатией, геморрагическим синдромом.

Для диагностики ЛПП имеют значение данные анамнеза: перечень всех принимаемых ЛС, их состав, фармакокинетика, совместимость, длительность приема и дозы, реакции на прием этого и других ЛС в прошлом, наличие факторов риска ЛПП, особенно перенесенные заболевания. Тщательно изучаются хронология возникновения ЛПП, регресс клинической симптоматики после отмены лечения и рецидив после повторного применения препарата.

Лекарственную этиологию при отсутствии другой возможной причины всегда следует иметь в виду у пациентов старше 50 лет, у беременных, при применении потенциально гепатотоксичных препаратов, особенно если поражение печени возникает в течение 3 мес. от начала лечения.

К биохимическим критериям диагностики ЛПП с высоким уровнем доказательности (2b) относятся следующие:

  • АЛТ: 5-кратное и более превышение верхней границы нормы;
  • АЛТ: 3-кратное и более превышение верхней границы нормы при одновременном 2-кратном и более повышении уровня билирубина;
  • ЩФ: 2-кратное и более превышение верхней границы нормы (особенно значимо при сопутствующем повышении уровня ГГТП и отсутствии костной патологии, способствующей повышению уровня ЩФ).

При наличии фоновой патологии печени, сопровождающейся изменением биохимических показателей, верхняя граница нормы заменяется средним значением показателя, определенным до начала лечения препаратом, вызвавшим ЛПП (исключение составляют хронические поражения печени, связанные с метотрексатом, фиброз печени и узловая регенераторная гиперплазия). От него и осуществляется расчет прироста (5-кратный для изолированного повышения АЛТ, 2-кратный – для ЩФ и 2-кратный для прироста билирубина при его сочетании с 3-кратным приростом АЛТ).

Лечение ЛПП

Лечение ЛПП у всех категорий пациентов, в т. ч. у беременных, включает отмену ЛС, вызвавшего ЛПП, рекомендации по лечебному питанию с содержанием белка ≥ 60–100 г/сут и назначение ЛС, позволяющих ограничить ЛПП.

Медикаментозная терапия ЛПП должна проводиться с большой осторожностью, под контролем общего состояния больного и лабораторных показателей (общий анализ крови с определением тромбоцитов и ретикулоцитов, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, билирубин и его фракции, протеинограмма, протромбин и др.).

При бессимптомном повышении активности трансаминаз в пределах 3 норм необходимое лечение можно продолжить «под прикрытием» в следующих случаях:

  • если это жизненно необходимо;
  • если при регулярном измерении активность печеночных ферментов превышает верхнюю границу нормы не более чем в 3 раза и не растет;
  • если у больного отсутствуют клинические симптомы гепатотоксического действия препарата.

Когда эти условия не выполняются, прием препарата следует немедленно прекратить.

Данные критерии неприемлемы для беременных, у которых любое повышение активности печеночных ферментов на фоне проводимой лекарственной терапии требует немедленной отмены ЛС.

Рандомизированные данные исследований, позволяющие разработать алгоритмы лечения отдельных видов ЛПП и корректно оценить эффективность гепатопротекторов, отсутствуют. Поэтому традиционно используется патогенетический подход, принятый при поражениях печени. Он включает в себя использование глюкокортикоидов и гепатопротекторов, к которым относятся эссенциальные фосфолипиды, препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК), производные аминокислот (S-аденозил-L-метионин (SAM), метаболиты цикла синтеза мочевины) и растительные препараты, содержащие биофлавоноиды (силибинин).

При выраженной желтухе, подозрении на иммунологическое повреждение печени показаны энтеросорбция и плазмаферез. По показаниям проводится дезинтоксикация: в/в инфузии 5% р-ра глюкозы (при отсутствии отека головного мозга), полиионных растворов Рингера, Рингер-лактата, квартасоли, препаратов на основе гидролизатов крахмала, янтарной кислоты, 10% р-ра альбумина с дезинтоксикационной целью, поскольку альбумин обладает высокой связывающей способностью.

Медикаментозная терапия ЛПП у беременных не имеет каких-либо особенностей и представлена глюкокортикоидами (по показаниям – преднизолон в дозе до 30 мг/сут или метилпреднизолон до 24 мг/сут) и гепатопротекторами, не оказывающими холестатического и провоспалительного эффекта. К таким ЛС относятся, прежде всего, препараты УДХК и SAM. При отсутствии выраженного холестаза и активного воспаления в печени могут использоваться силибинин-содержащие гепатопротекторы (препараты расторопши пятнистой), препараты листьев артишока и эссенциальные фосфолипиды, назначаемые с ограничениями по срокам беременности, согласно инструкции производителя.

Глюкокортикоиды показаны всем категориям пациентов при среднетяжелых и тяжелых ЛПП, в т. ч. при развитии энцефалопатии, но при отсутствии сопутствующей инфекции, сахарного диабета, желудочно-кишечного кровотечения. При высокой активности процесса, когда уровень трансаминаз превышает норму в 5−10 раз и более, отмечается выраженная гипербилирубинемия, лечение начинается с в/в введения глюкокортикоидов, которое продолжается 3–5 дней. В последующем переходят на пероральный прием глюкокортикоидов.

Предполагаемый эффект SAM заключается в повышении синтеза и запасов глутатиона в печени. Глутатион является одной из ферментных систем печеночного метаболизма ЛС. Поэтому прием SAM для лечения ЛПП целесообразен, главным образом, при ЛПП, связанных с токсическим действием метаболитов ЛС, при первичном или вторичном дефиците глутатиона в организме и профилактически при необходимости продолжения приема «патогенного» ЛС.

Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих эффективность SAM при заболеваниях печени, до настоящего времени не проведено. Клинические исследования со степенью доказательности С продемонстрировали эффективность SAM лишь при алкогольном поражении печени, особенно сочетающемся с симптомами депрессии. Отмечаемая на практике в ряде случаев недостаточная эффективность SAM может быть обусловлена его низкой биодоступностью при пероральном приеме, поэтому на «гепатотропный» эффект можно расчитывать только при парентеральном использовании в насыщающей дозе не менее 800 мг/сут в течение 10–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг/сут на 4 нед. При назначении SAM следует учитывать возможность смертельного серотонинового синдрома при взаимодействии с некоторыми другими ЛС.

Предполагаемый механизм эссенциальных фосфолипидов связан с восполнением их дефицита в клеточной стенке гепатоцитов, стабилизацией их мембран и опосредованным уменьшением цитолиза. Вместе с тем на сегодняшний день научные исследования, подтверждающие эффективность эссенциальных фосфолипидов выше степени доказательности D (мнение экспертов), отсутствуют. Рандомизированные плацебо-контролируемые клинические исследования не выявили никаких положительных влияний эссенциальных фосфолипидов на функции печени по сравнению с плацебо. Более того, установлено, что они могут способствовать усилению холестаза и цитолиза. В этой связи эссенциальные фосфолипиды противопоказаны при острых и хронических вирусных гепатитах, активных хронических невирусных гепатитах и циррозах печени, а также при аутоиммунных заболеваниях печени.

Эссенциальные фосфолипиды могут применяться для лечения неактивных форм ЛПП (неактивного стеатогепатита и стеатоза) и при отсутствии признаков холестаза. Следует также иметь в виду, что повреждение мембран гепатоцитов происходит при любом печеночном повреждении, в т. ч. различных формах ЛПП, но реализуется через сложные механизмы. Поэтому часто не удается достичь стабилизации печеночного повреждения, лишь укрепляя мембраны гепатоцита путем доставки фосфолипидов извне.

Для лечения ЛПП предпочтение следует отдавать парентеральным формам эссенциальных фосфолипидов, т. к. при приеме внутрь они обладают низкой биодоступностью. Фосфолипиды в составе хиломикронов из кишечника поступают не в печень, а в лимфатическую систему, по которой транспортируются в жировую ткань организма, где накапливаются и метаболизируются. При парентеральном введении эссенциальные фосфолипиды распространяются по кровеносному руслу, могут накапливаться в других органах и системах, не достигая места предполагаемого действия – печени.

Наиболее распространенной группой ЛС, применяемых для лечения больных с ЛПП, являются препараты УДХК, обладающие цитопротективным, антиапоптотическим и иммуномодулирующим эффектами. Препараты УДХК положительно влияют на показатели цитолиза и холестаза, а также уменьшают выраженность стеатоза печени. Благодаря многообразию позитивных механизмов действия, препараты УДХК могут ускорить процесс разрешения ЛПП любого типа. Они применяются при всех клинических формах ЛПП и особенно эффективны при наличии холестаза. Назначение препаратов УДХК оправдано в качестве гепатопротекторов «прикрытия» при продолжающемся приеме ЛС.

Эффективность УДХК подтверждена обширной доказательной базой со степенью доказательности А–В. Препараты УДХК могут комбинироваться с любыми другими гепатопротекторами и глюкокортикоидами. При ЛПП препараты УДХК применяются в дозе 13−15 мг/кг массы тела в сутки в 1−3 приема длительно (3–6 мес. и дольше). К недостаткам препаратов УДХК могут быть отнесены лишь отсутствие парентеральной формы и возможность преходящего послабления стула при больших суточных дозах.

При адекватном лечении больных с ЛПП нормализация печеночных проб и гистологических изменений наступает, как правило, в течение нескольких недель или месяцев. В редких случаях, например, при применении изониазида, нитрофурантоина, амиодарона, метотрексата, диклофенака или рамиприла, отмечается персистенция повышенного уровня печеночных ферментов спустя годы, что трактуется как хронический лекарственный гепатит. Это требует пролонгированной гепатопротекции, для которой используются сменяющие друг друга индивидуально подобранные курсы лечения гепатопротекторами.

Прогноз при ЛПП

Неблагоприятный прогноз при ЛПП ассоциирован с острым гепатоцеллюлярным поражением и выраженной желтухой, при которых летальность составляет до 12%. Острая печеночная недостаточность при ЛПП чаще развивается у женщин, при выраженной гипербилирубинемии и цитолитическом варианте ЛПП. При развитии фульминантной печеночной недостаточности летальность составляет 30–50%.

В общей популяции лиц, принимавших любые ЛС, летальность или потребность в трансплантации печени при тяжелом ЛПП, при котором концентрация билирубина при отсутствии обструкции, а также уровень активности АЛТ превышают верхнюю границу нормы в 2 раза и более, составляет 2,4–14,3% в зависимости от вида ЛС.

В доступной литературе не удалось обнаружить работ, посвященных оценке прогноза ЛПП у беременных. Собственные клинические наблюдения за беременными с ЛПП свидетельствуют об отсутствии строгой корреляции между выраженностью изменений биохимических показателей поражений печени и клинической симптоматикой. В частности, у беременных отмечается значительно большая выраженность изменений результатов лабораторных тестов при менее выраженной клинической симптоматике. Клиника, которая у беременных чаще всего манифестирует желтухой, появляется уже при значительных изменениях функциональных проб печени, когда складываются условия для развития тяжелых осложнений беременности, таких как острая жировая печень беременных и др.

При назначении медикаментозной терапии, особенно длительной, при применении нескольких ЛС, препаратов, потенциально способных вызвать ЛПП, следует периодически оценивать состояние печеночных функций, уделяя особое внимание биохимическим критериям ЛПП. Срок наблюдения должен охватывать все время приема препарата и латентный период его возможного отсроченного эффекта. Кратность исследования активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубина и его фракций устанавливается индивидуально.

Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Заместитель главного врача»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингамкниги  для начмедов
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.