Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки в клинической онкологии

112

Данные научной литературы и результаты исследований роли ауто/паракринных факторов роста, их рецепторов и некоторых нижележащих сигнальных белков доказали их значимость в клиническом течении, прогнозе и формировании гормональной и лекарственной резистентности различных опухолей.  

Анализ экспрессии рецепторов факторов роста, а также активности нижележащих сигнальных путей становится в настоящее время неотъемлемой составляющей комплексного обследования онкологического больного для разработки стратегии и тактики лечения и выбора наиболее эффективных схем лекарственной терапии

Сигнальная система ИФР/ИФР-IR - один из ключевых ауто/паракринных регуляторов роста злокачественного новообразования.

Сигнальной функции белков посвящены активные экспериментальные и клинические исследования, начатые еще в конце прошлого столетия и нацеленные на подавление ее активности в качестве молекулярно-направленной противоопухолевой терапии.

Молекулярная диагностика проблемных госпитальных инфекций у детей

Молекулярная диагностика проблемных госпитальных инфекций у детей
посмотреть/скачать>>

Сегодня существует несколько классических подходов к решению данного вопроса:

  • снижение уровня и/или биологической активности циркулирующих факторов роста, в том числе и. с помощью ИФРСБ;
  • блокировка функции ИФР-IR при помощи специфических моноклональных антител или низкомолекулярных ингибиторов их внутренней тирозинкиназной активности;
  • применение антисмысловых РНК к различным компонентам системы.

Исследования и значимость анти-ИФР

Отмечено, что попытки оказать воздействие на уровень циркулирующих ИФР, используя аналоги соматостатина, проводившиеся у больных опухолями молочной железы, оказались безуспешными. При опухолях других органов этот подход применен не был.

Также не проявили клинически значимой активности в первой фазе клинических испытаний и нейтрализующие ИФР-I антитела MEDI-573, но сейчас они проходят вторую фазу испытаний – рассматривается их эффективность в сочетании с эндокринной терапией при опухолях молочной железы.

Наиболее востребованное сегодня направление анти-ИФР терапии - подавление активности факторов роста опухоли. К примеру, ранее было разработано несколько вариантов антител к рецепторному белку.

Препараты первого поколения были направлены только против ИФР-IR и не взаимодействовали с рецептором инсулина. Поколения анти-ИФР, созданные в более позднее время, вступали во взаимодействие с гибридным рецептором.

Читайте также в журнале «Справочник заведующего КДЛ»

Моноклональные антитела к ИФР-IR эффективно ингибируют действие ИФР-I в различных опухолях через усиление интернализации ИФР-IR и эффективного снижения количества ИФР-IR на клеточной поверхности.

Исследования показали возможность снижения скорости роста опухолей яичников при помощи моноклональных антител к ИФР-рецепторам.

Кроме того, не так давно обнаружено, что антитела к ИФР-IR существенно усиливать эффективность химиотерапевтических препаратов, входящих в стандартные схемы лечения, а также терапевтический эффект антиангиогенных препаратов - ингибиторов mTOR и бевацизумаба.

Поскольку ИФР-IR – это, по сути, тирозинкиназа, было высказано предположение, что низкомолекулярные ИТК, аналогичные тем, которые применяются при направленной анти-РЭФР- терапии, покажут свою эффективность также для нейтрализации действия ИФР в тканях злокачественного новообразования.

На различных культурах опухолевых клеток была продемонстрирована эффективность таких низкомолекулярных ингибиторов активности рецепторов ИФР, как:

  • NVP-AEW541;
  • BMS-536924;
  • BMS-554417;
  • BMS-536924,.

Действие этих ингибиторов связано, в первую очередь, с подавлением активации киназы Akt и индукцией апоптоза - эти эффекты не снижаются при добавлении в систему рекомбинантного ИФР-I.

Кроме того, эффект усиливается при сочетании ингибиторов ИФР-IR с лекарственными средствами, направленными против Akt и ERK-сигнальных путей - ингибиторов mTOR, анти-HER препаратов и ингибиторов PARP.

В клинических исследованиях 1 и 2 фазы принимали участие  8 анти-ИФР-IR антител:

  • AMG-479 — ganitumab;
  • IMC-A12 — cixutumumab;
  • SCH 717454 — robatumumab;
  • CP-751,871 — figitumumab;
  • MK-0646 — dalotuzumab;
  • AVE1642;
  • BIIB022,

а также  6 ингибиторов тирозинкиназы ИФР-IR:

  • INSM-18;
  • XL228;
  • PL225B;
  • KW-2450;
  • BMS-754807;
  • OSI-906 — linsitinib.

Эти лекарственные препараты показали относительную эффективность в предклинических испытаниях при таких формах онкологических патологий, как саркома Юинга, немелкоклеточный рак легкого, опухоли толстой кишки, солидных опухолях у детей, метастазирующем раке молочной железы и некоторых других формах этого заболевания.

В большей части клинических исследований препараты анти-ИФР-IR хорошо переносились пациентами, то есть без существенных побочных явлений со стороны различных органов и систем.  

Их значимый долговременный эффект в режиме монотерапии отмечен при некоторых саркомах, а сочетание figitumumab с препаратами платины и паклитакселом продемонстрировала хороший результат при немелкоклеточном раке легкого.

Однако более 50 протоколов клинических испытаний, проведенных до сегодняшнего времени, дали повод усомниться в возможностях анти-ИФР-IR препаратов в качестве противоопухолевых средств.

Специалисты выделяют, по крайней мере, две существенные проблемы:

  1. Несмотря на активные экспериментальные и клинико-лабораторные испытания, до сих пор не найдено ни одного значимого молекулярного маркера чувствительности к  анти-ИФР-IR препаратам ни на уровне экспрессии белков, ни на молекулярно-генетическом уровне.
  2. Сигнальная функция белков ИФР тесно связана с процессами, которые регулирует гормон инсулин, значит, в повышенном внимании нуждается метаболический синдром, которым нередко является спутником многих онкологических заболеваний.

Иными словами, несмотря на то, что стратегии, в основе которых лежит специфическое воздействие на ИФР-IR-рецепторную систему, должны ингибировать митогенный эффект ИФР, сегодня они сложны для применения в терапевтических целях, а ингибирование митогенных эффектов ИФР исключительно за счет направленного воздействия на ИФР-IR вряд ли возможно.

Больше возможностей дает сочетание анти-ИФР-стратегий с классическими цитостатическими или таргетными препаратами, нацеленными на подавление нижележащих сигнальных белков или альтернативных сигнальных путей.

Роль сигнальной функции белков в развитии лекарственной и гормональной резистентности злокачественных опухолей

Особую роль в регуляции пролиферации клеток и их апоптоза играет ядерный транскрипционный фактор NF-кВ - он регулирует экспрессию генов, участвующих в этих процессах. NF-кВ B — один из наиболее универсальных клеточных регуляторов.

Он является нижележащим эффектором обоих сигнальных путей факторов роста (PI3K/Akt и ras-raf) и, помимо пролиферации и апоптоза, влияет на регуляцию воспалительных и аутоиммунных реакций и некоторые другие жизненно важные процессы.

NF-кВ – это гетеродимерный комплекс белков семейства Rel, неактивных в большинстве покоящихся клеток. Они находятся в цитоплазме вместе со специфическими ингибиторами — IкВ. Стимуляция активности NF-кВ является ответом на целый ряд экзогенных стимулов.

В этом случае происходит фосфорилирование ингибиторного белка IкВ специфическими киназами (IKK), а затем его убиквитинация и полная деградация в протеасомах, в результате чего свободный и активный NF-кВ поступает в ядро и связывается со специфическими участками ДНК, регулируя транскрипцию целевых генов.

В большинстве опухолевых клеток NF-кВ постоянно активирован и находится в ядре. Именно эта активация препятствует «запрограммированной смерти» клеток – апоптозу.

Она же увеличивает их пролиферативную активность, а также инвазивный, метастатический и ангиогенный потенциал.

Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки в клинической онкологии

Уровень и соотношение экспрессии и степени активации промитогенных и антиапоптотических сигнальных белков в опухолевой ткани показывает пролиферативную активность опухоли и ее чувствительность или устойчивость к различным видам лечения.

Это биологически значимый фактор прогноза при самых разных видах раковых заболеваний.

Проведенные экспериментальные исследования дают повод предположить, что постоянная активация Akt и в целом PI3K/Akt сигнального пути - это один из основных механизмов резистентности HER2-положительных клеток к герцептину и другим химиопрепаратам, направленным против рецепторов семейства РЭФР.

Она также может рассматриваться как один из механизмов гормонорезистентности опухолей молочной железы, положительных по гормональным рецепторам.

В последние годы проведено множество исследований соматических мутаций в гене PIK3CA, кодирующем ее каталитическую субъединицу p110α.

Выдвинуто предположение, что они играют важную роль в патогенезе и прогрессии опухолей и часто встречаются при опухолях молочной железы у женщин, колоректальном раке, злокачественных новообразованиях эндометрия, мочевого пузыря, желудка, и др.

Одной из причин устойчивости рака молочной железы и некоторых других видов онкологических патологий к антиэстрогенам, химиотерапевтическим препаратам и лучевой терапии является гиперактивация NF-кВ.

Помимо этого, доказано, что NF-кВ стимулируют образование остеолитических метастазов в костях. Предполагается, что создание противоопухолевых агентов, блокирующих NF-кВ и вышележащие сигнальные пути, позволит повысить чувствительность клеток к лечению, что может иметь огромнейшее терапевтическое значение.

Клиническое значение исследований PI3K/Akt/NF-κВ и  других сигнальных белков в злокачественных новообразованиях молочной железы

Большая часть подтверждений определяющего значения PI3K/Akt/NF-кВ сигнального пути получена путем экспериментов, в то время как информации об экспрессии и активности этих белков в опухолях человека мало, она получена разными методами и требует дальнейшего подтверждения и развития.

Кроме того, для эффективного применения препаратов направленного действия на сигнальную функцию белков в клинической практике необходимо:

  • определить нозологические формы опухолей;
  • выделить группы пациентов, у которых можно ожидать максимального эффекта;
  • рассчитать соотношение содержания белка-мишени в опухоли и в окружающей ее здоровой ткани.

Показана возможность стратификации пациенток с положительной по рецепторам эстрогенов (РЭ) формой рака молочной железы на чувствительных и устойчивых к тамоксифену на основании показателей ДНК-связывающей активности NF-кВ В.

При использовании иммуногистохимического метода показано также, что экспрессия активированного NF-кВ B у РЭ у пациенток с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов имеет прогностическое значение: чем выше экспрессия активированного NF-кВ B в опухоли, тем меньше шансов на выход в ремиссию и общую пятилетнюю выживаемость женщины..

Одновременно была рассмотрена экспрессия других сигнальных белков:

  • phospho-Akt4;
  • фосфорилированный транскрипционный фактор STAT3;
  • РЭФР;
  • HER2/neu;
  • фосфатаза PTEN,
  • белок Ki-67.

Также показана положительная корреляционная взаимосвязь между уровнями экспрессии NF-кВ и phospho-Akt. Оба эти показателя, в свою очередь, связаны с гиперэкспрессией HER2/neu и степенью злокачественности опухоли молочной железы.

Эта информация может стать основой для предположения, что активация phospho-Akt/NF-кВ сигнального пути ухудшает прогноз эстрогенозависимого рака молочной железы c метастазами в лимфоузлах.

Сопоставление показателей в опухолевой и здоровой ткани дало возможность произвести расчет референсных значений, превышение которых говорит о неблагоприятном прогнозе:

  • NF-кВp65 > 30,2 нг/мг белка;
  • ДНК-связывающая активность NF-кВp65 > 118 Ед/мг белка;
  • ДНК-связывающая активность NF-кВp50 > 2300 Ед/мг белка;
  • Akt1 > 48,4 Ед/мг белка.

Повышение уровня phosphoAkt1в опухоли по сравнению со здоровой тканью считается неблагоприятным признаком.

Для того, чтобы подтвердить этот факт, специалисты в течение нескольких лет отслеживали судьбу трех десятков женщин, больных РМЖ, у которых ранее было определено содержание данного маркера и в опухоли, и неизмененной ткани.

В результате была выявлена тенденция к снижению безрецидивной выживаемости в группе больных РМЖ с повышенным уровнем phosphoAkt1 в опухоли по сравнению с теми, у которых уровень phosphoAkt1 в опухоли был ниже, чем в окружающей ткани.

Показана также тенденция к увеличению общей 9-летней выживаемости в группе пациенток с уровнем phosphoAkt1 в опухоли, не превышающем медианы.

Таким образом, результаты лабораторных исследований и оценка современных публикаций, посвященных сигнальной функции белков и роли NF-кВ в формировании гормональной и лекарственной резистентности опухоли молочной железы, доказывают перспективность применения этих показателей для выявления устойчивой к гормонам подгруппы среди больных РЭ-положительным РМЖ и другими формами злокачественных новообразований.

Дальнейшего подробного изучения требует вопрос о роли сигнальных белков в оценке и преодолении устойчивости опухолей к воздействию химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии, а также в определении показаний к клиническому применению модуляторов активности NF-кВ и общем прогнозе заболевания.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»

    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...



      Мероприятия


      Интервью

      ФФОМС Наталья Стадченко

      Председатель ФФОМС Наталья Стадченко в интервью журналу «Здравоохранение»:

      Для медработника страховой представитель – это и контролер, и юридический консультант, и помощник одновременно





      Наши продукты




















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль