text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки в клинической онкологии

  • 7 июля 2017
  • 165

Данные научной литературы и результаты исследований роли ауто/паракринных факторов роста, их рецепторов и некоторых нижележащих сигнальных белков доказали их значимость в клиническом течении, прогнозе и формировании гормональной и лекарственной резистентности различных опухолей.  

Анализ экспрессии рецепторов факторов роста, а также активности нижележащих сигнальных путей становится в настоящее время неотъемлемой составляющей комплексного обследования онкологического больного для разработки стратегии и тактики лечения и выбора наиболее эффективных схем лекарственной терапии

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Сигнальная система ИФР/ИФР-IR - один из ключевых ауто/паракринных регуляторов роста злокачественного новообразования.

Сигнальной функции белков посвящены активные экспериментальные и клинические исследования, начатые еще в конце прошлого столетия и нацеленные на подавление ее активности в качестве молекулярно-направленной противоопухолевой терапии.

Молекулярная диагностика проблемных госпитальных инфекций у детей

Молекулярная диагностика проблемных госпитальных инфекций у детей
посмотреть/скачать>>

Сегодня существует несколько классических подходов к решению данного вопроса:

  • снижение уровня и/или биологической активности циркулирующих факторов роста, в том числе и. с помощью ИФРСБ;
  • блокировка функции ИФР-IR при помощи специфических моноклональных антител или низкомолекулярных ингибиторов их внутренней тирозинкиназной активности;
  • применение антисмысловых РНК к различным компонентам системы.

Исследования и значимость анти-ИФР

Отмечено, что попытки оказать воздействие на уровень циркулирующих ИФР, используя аналоги соматостатина, проводившиеся у больных опухолями молочной железы, оказались безуспешными. При опухолях других органов этот подход применен не был.

Также не проявили клинически значимой активности в первой фазе клинических испытаний и нейтрализующие ИФР-I антитела MEDI-573, но сейчас они проходят вторую фазу испытаний – рассматривается их эффективность в сочетании с эндокринной терапией при опухолях молочной железы.

Наиболее востребованное сегодня направление анти-ИФР терапии - подавление активности факторов роста опухоли. К примеру, ранее было разработано несколько вариантов антител к рецепторному белку.

Препараты первого поколения были направлены только против ИФР-IR и не взаимодействовали с рецептором инсулина. Поколения анти-ИФР, созданные в более позднее время, вступали во взаимодействие с гибридным рецептором.


Моноклональные антитела к ИФР-IR эффективно ингибируют действие ИФР-I в различных опухолях через усиление интернализации ИФР-IR и эффективного снижения количества ИФР-IR на клеточной поверхности.

Исследования показали возможность снижения скорости роста опухолей яичников при помощи моноклональных антител к ИФР-рецепторам.

Кроме того, не так давно обнаружено, что антитела к ИФР-IR существенно усиливать эффективность химиотерапевтических препаратов, входящих в стандартные схемы лечения, а также терапевтический эффект антиангиогенных препаратов - ингибиторов mTOR и бевацизумаба.

Поскольку ИФР-IR – это, по сути, тирозинкиназа, было высказано предположение, что низкомолекулярные ИТК, аналогичные тем, которые применяются при направленной анти-РЭФР- терапии, покажут свою эффективность также для нейтрализации действия ИФР в тканях злокачественного новообразования.

На различных культурах опухолевых клеток была продемонстрирована эффективность таких низкомолекулярных ингибиторов активности рецепторов ИФР, как:

  • NVP-AEW541;
  • BMS-536924;
  • BMS-554417;
  • BMS-536924,.

Действие этих ингибиторов связано, в первую очередь, с подавлением активации киназы Akt и индукцией апоптоза - эти эффекты не снижаются при добавлении в систему рекомбинантного ИФР-I.

Кроме того, эффект усиливается при сочетании ингибиторов ИФР-IR с лекарственными средствами, направленными против Akt и ERK-сигнальных путей - ингибиторов mTOR, анти-HER препаратов и ингибиторов PARP.

В клинических исследованиях 1 и 2 фазы принимали участие  8 анти-ИФР-IR антител:

  • AMG-479 — ganitumab;
  • IMC-A12 — cixutumumab;
  • SCH 717454 — robatumumab;
  • CP-751,871 — figitumumab;
  • MK-0646 — dalotuzumab;
  • AVE1642;
  • BIIB022,

а также  6 ингибиторов тирозинкиназы ИФР-IR:

  • INSM-18;
  • XL228;
  • PL225B;
  • KW-2450;
  • BMS-754807;
  • OSI-906 — linsitinib.

Эти лекарственные препараты показали относительную эффективность в предклинических испытаниях при таких формах онкологических патологий, как саркома Юинга, немелкоклеточный рак легкого, опухоли толстой кишки, солидных опухолях у детей, метастазирующем раке молочной железы и некоторых других формах этого заболевания.

В большей части клинических исследований препараты анти-ИФР-IR хорошо переносились пациентами, то есть без существенных побочных явлений со стороны различных органов и систем.  

Их значимый долговременный эффект в режиме монотерапии отмечен при некоторых саркомах, а сочетание figitumumab с препаратами платины и паклитакселом продемонстрировала хороший результат при немелкоклеточном раке легкого.

Однако более 50 протоколов клинических испытаний, проведенных до сегодняшнего времени, дали повод усомниться в возможностях анти-ИФР-IR препаратов в качестве противоопухолевых средств.


Специалисты выделяют, по крайней мере, две существенные проблемы:

  1. Несмотря на активные экспериментальные и клинико-лабораторные испытания, до сих пор не найдено ни одного значимого молекулярного маркера чувствительности к  анти-ИФР-IR препаратам ни на уровне экспрессии белков, ни на молекулярно-генетическом уровне.
  2. Сигнальная функция белков ИФР тесно связана с процессами, которые регулирует гормон инсулин, значит, в повышенном внимании нуждается метаболический синдром, которым нередко является спутником многих онкологических заболеваний.

Иными словами, несмотря на то, что стратегии, в основе которых лежит специфическое воздействие на ИФР-IR-рецепторную систему, должны ингибировать митогенный эффект ИФР, сегодня они сложны для применения в терапевтических целях, а ингибирование митогенных эффектов ИФР исключительно за счет направленного воздействия на ИФР-IR вряд ли возможно.

Больше возможностей дает сочетание анти-ИФР-стратегий с классическими цитостатическими или таргетными препаратами, нацеленными на подавление нижележащих сигнальных белков или альтернативных сигнальных путей.

Роль сигнальной функции белков в развитии лекарственной и гормональной резистентности злокачественных опухолей

Особую роль в регуляции пролиферации клеток и их апоптоза играет ядерный транскрипционный фактор NF-кВ - он регулирует экспрессию генов, участвующих в этих процессах. NF-кВ B — один из наиболее универсальных клеточных регуляторов.

Он является нижележащим эффектором обоих сигнальных путей факторов роста (PI3K/Akt и ras-raf) и, помимо пролиферации и апоптоза, влияет на регуляцию воспалительных и аутоиммунных реакций и некоторые другие жизненно важные процессы.

NF-кВ – это гетеродимерный комплекс белков семейства Rel, неактивных в большинстве покоящихся клеток. Они находятся в цитоплазме вместе со специфическими ингибиторами — IкВ. Стимуляция активности NF-кВ является ответом на целый ряд экзогенных стимулов.

В этом случае происходит фосфорилирование ингибиторного белка IкВ специфическими киназами (IKK), а затем его убиквитинация и полная деградация в протеасомах, в результате чего свободный и активный NF-кВ поступает в ядро и связывается со специфическими участками ДНК, регулируя транскрипцию целевых генов.

В большинстве опухолевых клеток NF-кВ постоянно активирован и находится в ядре. Именно эта активация препятствует «запрограммированной смерти» клеток – апоптозу.

Она же увеличивает их пролиферативную активность, а также инвазивный, метастатический и ангиогенный потенциал.

Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки в клинической онкологии

Уровень и соотношение экспрессии и степени активации промитогенных и антиапоптотических сигнальных белков в опухолевой ткани показывает пролиферативную активность опухоли и ее чувствительность или устойчивость к различным видам лечения.

Это биологически значимый фактор прогноза при самых разных видах раковых заболеваний.

Проведенные экспериментальные исследования дают повод предположить, что постоянная активация Akt и в целом PI3K/Akt сигнального пути - это один из основных механизмов резистентности HER2-положительных клеток к герцептину и другим химиопрепаратам, направленным против рецепторов семейства РЭФР.

Она также может рассматриваться как один из механизмов гормонорезистентности опухолей молочной железы, положительных по гормональным рецепторам.

В последние годы проведено множество исследований соматических мутаций в гене PIK3CA, кодирующем ее каталитическую субъединицу p110α.

Выдвинуто предположение, что они играют важную роль в патогенезе и прогрессии опухолей и часто встречаются при опухолях молочной железы у женщин, колоректальном раке, злокачественных новообразованиях эндометрия, мочевого пузыря, желудка, и др.

Одной из причин устойчивости рака молочной железы и некоторых других видов онкологических патологий к антиэстрогенам, химиотерапевтическим препаратам и лучевой терапии является гиперактивация NF-кВ.

Помимо этого, доказано, что NF-кВ стимулируют образование остеолитических метастазов в костях. Предполагается, что создание противоопухолевых агентов, блокирующих NF-кВ и вышележащие сигнальные пути, позволит повысить чувствительность клеток к лечению, что может иметь огромнейшее терапевтическое значение.

Клиническое значение исследований PI3K/Akt/NF-κВ и  других сигнальных белков в злокачественных новообразованиях молочной железы

Большая часть подтверждений определяющего значения PI3K/Akt/NF-кВ сигнального пути получена путем экспериментов, в то время как информации об экспрессии и активности этих белков в опухолях человека мало, она получена разными методами и требует дальнейшего подтверждения и развития.

Кроме того, для эффективного применения препаратов направленного действия на сигнальную функцию белков в клинической практике необходимо:

  • определить нозологические формы опухолей;
  • выделить группы пациентов, у которых можно ожидать максимального эффекта;
  • рассчитать соотношение содержания белка-мишени в опухоли и в окружающей ее здоровой ткани.

Показана возможность стратификации пациенток с положительной по рецепторам эстрогенов (РЭ) формой рака молочной железы на чувствительных и устойчивых к тамоксифену на основании показателей ДНК-связывающей активности NF-кВ В.

При использовании иммуногистохимического метода показано также, что экспрессия активированного NF-кВ B у РЭ у пациенток с метастатическим поражением регионарных лимфоузлов имеет прогностическое значение: чем выше экспрессия активированного NF-кВ B в опухоли, тем меньше шансов на выход в ремиссию и общую пятилетнюю выживаемость женщины..

Одновременно была рассмотрена экспрессия других сигнальных белков:

  • phospho-Akt4;
  • фосфорилированный транскрипционный фактор STAT3;
  • РЭФР;
  • HER2/neu;
  • фосфатаза PTEN,
  • белок Ki-67.

Также показана положительная корреляционная взаимосвязь между уровнями экспрессии NF-кВ и phospho-Akt. Оба эти показателя, в свою очередь, связаны с гиперэкспрессией HER2/neu и степенью злокачественности опухоли молочной железы.

Эта информация может стать основой для предположения, что активация phospho-Akt/NF-кВ сигнального пути ухудшает прогноз эстрогенозависимого рака молочной железы c метастазами в лимфоузлах.

Сопоставление показателей в опухолевой и здоровой ткани дало возможность произвести расчет референсных значений, превышение которых говорит о неблагоприятном прогнозе:

  • NF-кВp65 > 30,2 нг/мг белка;
  • ДНК-связывающая активность NF-кВp65 > 118 Ед/мг белка;
  • ДНК-связывающая активность NF-кВp50 > 2300 Ед/мг белка;
  • Akt1 > 48,4 Ед/мг белка.

Повышение уровня phosphoAkt1в опухоли по сравнению со здоровой тканью считается неблагоприятным признаком.

Для того, чтобы подтвердить этот факт, специалисты в течение нескольких лет отслеживали судьбу трех десятков женщин, больных РМЖ, у которых ранее было определено содержание данного маркера и в опухоли, и неизмененной ткани.

В результате была выявлена тенденция к снижению безрецидивной выживаемости в группе больных РМЖ с повышенным уровнем phosphoAkt1 в опухоли по сравнению с теми, у которых уровень phosphoAkt1 в опухоли был ниже, чем в окружающей ткани.

Показана также тенденция к увеличению общей 9-летней выживаемости в группе пациенток с уровнем phosphoAkt1 в опухоли, не превышающем медианы.

Таким образом, результаты лабораторных исследований и оценка современных публикаций, посвященных сигнальной функции белков и роли NF-кВ в формировании гормональной и лекарственной резистентности опухоли молочной железы, доказывают перспективность применения этих показателей для выявления устойчивой к гормонам подгруппы среди больных РЭ-положительным РМЖ и другими формами злокачественных новообразований.

Дальнейшего подробного изучения требует вопрос о роли сигнальных белков в оценке и преодолении устойчивости опухолей к воздействию химиотерапевтических препаратов и лучевой терапии, а также в определении показаний к клиническому применению модуляторов активности NF-кВ и общем прогнозе заболевания.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
×
Журнал
Гость, Ваш бесплатный доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ» сгорает через

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.