Мониторинг действия антикоагулянтов при ортопедических операциях

51

Мониторинг действия антикоагулянтов при ортопедических операцияхОбширные хирургические вмешательства связаны с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Профилактика антикоагулянтными препаратами — приоритетное направление в предупреждении таких осложнений.

Мониторинг действия антикоагулянтов позволяет повысить эффективность антитромботической профилактики без увеличения геморрагического риска.

В обзоре даются современные представления о патогенезе развития гиперкоагуляционного состояния после крупных хирургических операций, приводится информация о механизмах действия антикоагулянтных препаратов, рекомендованных для использования в травматологии и ортопедии.

Указываются особенности влияния антикоагулянтов на результаты гемокоагуляционных тестов. Описаны основные методы мониторинга антикоагулянтной профилактики.

Факторы повышения коагуляционной активности

Обширные хирургические вмешательства в ортопедии сопряжены с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений во время операции и в послеоперационном периоде.

Согласно классической триаде Вирхова развитию тромбоза способствует изменение гемокоагуляционных свойств крови, венозный стаз, повреждение сосудистой стенки.

Ортопедические операцииВсе три фактора действуют при крупных ортопедических хирургических вмешательствах , что приводит к резкому повышению коагуляционной активности:

  1. Повреждение костной, мышечной ткани, сосудов индуцирует экспозицию тканевого фактора, активацию коагуляционного каскада и тромбоцитов, массивную продукцию тромбина, интенсивное образование фибрина.
  2. Иммобилизация, ограничение подвижности, ведет к нарушению циркуляции, гипоксии, эндотелиальной прокоагулянтной дисфункции, усилению образования тромбина, повышению активности фибринообразования.
  3. Повреждение эндотелия вследствие генерализованной воспалительной реакции сопровождается повышенной экспрессией тканевого фактора с одновременным снижением антикоагулянтной и антиагрегантной активности. Дополнительное высвобождение тканевого фактора активированным эндотелием стимулирует внешний путь свертывания крови и выработку тромбина во всем внутрисосудистом пространстве, индуцируя системную гиперкоагуляцию.

Высокая активность фибринообразования сопровождается интенсивным потреблением естественных антикоагулянтов, что может приводить к локальному истощению ингибиторов свертывания и формированию патологических тромбов.

Стандартные показатели коагуляции на фоне антикоагулянтной профилактики

Стандартные показатели коагуляции на фоне антикоагулянтной профилактики
посмотреть/скачать>>

Тромбоз развивается обычно в одной из глубоких вен нижних конечностей и ассоциирован с существенным увеличением заболеваемости и смертности. При отсутствии фармакологической профилактики тромбоз глубоких вен развивается у 42–57% пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, и у 41–85% пациентов после эндопротезирования коленного сустава; тромбоэмболию легочной артерии обнаруживают в 0,1–0,5% случаев.


Важность дисфункции коагуляционного звена в процессе формирования венозных тромбов обусловливает необходимость фармакологической антикоагулянтной поддержки для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений у хирургических больных.

Существует несколько направлений фармакологической коррекции коагуляционного гемостаза, основанных на различных механизмах антикоагулянтного действия.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после крупных ортопедических операций Российские клинические рекомендации предлагают использовать (в порядке приоритетности) следующие препараты:

  • низкомолекулярный гепарин.
  • прямые оральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, ривароксабан, апиксабан).
  • нефракционированные гепарины, антагонисты витамина К (варфарин).

На рисунке представлена схема коагуляционных путей, на которой отмечены точки приложения антикоагулянтных препаратов различного механизма действия.

Точки приложения препаратов

Схема коагуляции с точками приложения антикоагулянтов:

  1. ТФ — тканевой фактор;
  2. VII, VIII, IX, X, V, II — факторы свертывания;
  3. а — активированные факторы свертывания;
  4. АТIII — антитромбин III;
  5. АВК — антагонисты витамина К;
  6. НФГ — нефракционированный гепарин;
  7. НМГ — низкомолекулярный гепарин

Антагонисты витамина К (АВК),к которым относится варфарин, подавляют продукцию функционально активных факторов свертывания (II, VII, IX, X), формирование которых зависит от витамина К. Под действием варфарина в организме происходит постепенная замена гемостазиологически полноценных факторов свертывания на неактивные формы, что обеспечивает антикоагулянтный эффект.

Однако он не имеет прямой зависимости от дозы препарата, на его выраженность существенное влияние оказывают генетические факторы, особенности питания, взаимодействие с другими лекарственными средствами. В связи с этим АВК требуют обязательного лабораторного мониторинга.

Нефракционированный гепарин (НФГ) реализует свое действие через образование комплекса с одним из основных естественных антикоагулянтов — антитромбином III. Антитромбин в комплексе с гепарином изменяет свою конфигурацию, в результате чего многократно повышается скорость взаимодействия с активным центром тромбина и ингибирование этого ключевого фермента процесса свертывания.

Для ингибирования тромбина необходимо его одновременное взаимодействие с антитромбином III и гепарином, это может обеспечить только молекула НФГ не короче 18 пентасахаридных остатков. При использовании НФГ существенно ингибируется также X активированный (а) фактор.

Проявляется ингибирующая активность и в отношении факторов IXа, XIа, XIIа. В высоких дозах НФГ угнетает превращение фибриногена в фибрин. При использовании НФГ достаточно высок риск развития кровотечений и гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) образуют комплекс с антитромбином III, в котором последний резко повышает свою активность. Основное действие направлено не на тромбин, а на Ха фактор, поскольку для его ингибирования достаточно короткой молекулы НМГ.

Уменьшение длины молекулы дает возможность повысить эффективность препарата и снизить риск гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Низкомолекулярные гепарины преимущественно выводятся почками, поэтому при нарушении ренальной функции в организме может происходить накопление препарата, что повышает риск кровотечения. Мониторирование уровня и антикоагулянтного действия НМГ позволяет избежать геморрагических осложнений.

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) селективно ингибируют факторы свертывания и для реализации своего действия не нуждаются в связывании с антитромбином.

Дабигатрана этексилат — пролекарство, посредством фермента эстеразы быстро превращающееся в активный антикоагулянт дабигатран. Препарат специфически блокирует свободный и связанный с кровяным сгустком тромбин. При этом затормаживается не только превращение фибриногена в фибрин, но также активация тромбоцитов и факторов свертывания крови V, VIII и XI, т. е. ингибируется стадия усиления коагуляционного процесса.

Ривароксабан является высокоселективным ингибитором коагуляционного фактора Xa, который совместно с фактором Vа и ионами Ca2 участвует в формировании протромбиназного комплекса, катализирующего образование тромбина.

Препарат действует как на свободный, так и на связанный с тромбом Xa фактор, в результате чего происходит снижение активности тромбино- и фибринообразования. Апиксабан специфически ингибирует Xa фактор, предотвращая образование тромбина, кроме того, оказывает непрямое действие на тромбоциты, снижая их активность.

Влияние антикоагулянтных препаратов на основные коагуляционные тесты

Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ) и тромбиновое время (ТВ) характеризуют внутренний путь свертывания, внешний путь свертывания и превращение фибриногена в фибрин соответственно.

Оказывая существенное влияние на процесс коагуляции, большинство фармакологических антикоагулянтов в той или иной мере изменяют протекание рутинных коагуляционных тестов.

Гирудин – антикоагулянт выбора при взятии крови для импедансометрического теста агрегации тромбоцитов

Гирудин – антикоагулянт выбора при взятии крови для импедансометрического теста агрегации тромбоцитов
посмотреть/скачать>>

Варфарин слабо влияет на АЧТВ и существенно не изменяет длительность теста ТВ. Наиболее сильное влияниеварфарин оказывает наПТВ, что дает возможность использовать данный тест для мониторинга уровня снижения функционально активных факторов свертывания.

Введение в лабораторную практику расчетного показателя МНО (международное нормализованное отношение) позволило в значительной мере снизить зависимость результатов определения от применяемых реактивов.

Нефракционированный гепаринНефракционированный гепарин в терапевтических границах демонстрирует линейную связь с АЧТВ. Данный тест используют для мониторинга антикоагулянтного действия препарата. ТВ имеет очень высокую чувствительность к гепарину и может применяться для выявления препарата, но не подходит для мониторинга его действия. ПТВ не чувствительно к гепарину.

Низкомолекулярные гепарины оказывают влияние на АЧТВ, но чувствительность теста невелика, и он не может быть использован для мониторинга действия НМГ. Препараты данной группы не оказывают влияния на длительность ПТВ и ТВ.

Дабигатран наиболее сильное влияние оказывает на ТВ, тест обнаруживает даже следы дабигатрана в крови. Тест АЧТВ, как и ПТВ, имеет невысокую чувствительность к препарату. Дабигатран может занижать результаты клоттингового анализа отдельных факторов свертывания и уровень фибриногена при его определении по Клауссу.

Завышение результатов анализа может происходить при определении активности антитромбина III тромбин-зависимым методом, при определении активности протеинов С и S клоттинговым методом, при выявлении волчаночного антикоагулянта.

Ривароксабанне оказывает влияния на ТВ, но может удлинять тест АЧТВ. Наиболее чувствительно к действию ривароксабана ПТВ. Препарат снижает результаты определения факторов свертывания клоттинговым методом. Завышение же наблюдается при определении активности антитромбина III фактор Xа-зависимым методом, при хронометрическом определении протеинов С и S, в тестах на волчаночный антикоагулянт.

Апиксабан оказывает слабое влияние на АЧТВ и ПТВ. ТВ не чувствительно к данному антикоагулянту. Апиксабан оказывает слабое влияние на определение факторов свертывания, но может завышать уровень антитромбина III в. исследовании фактор Xа-зависимым методом, уровень протеинов С и S при хронометрическом определении, может приводить к ошибочным результатам при проведении тестов на волчаночный антикоагулянт.

Активируйте доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ» и читайте проверенные экспертами статьи:

Лабораторный мониторинг антикоагулянтной терапии

Различные типы антикоагулянтных препаратов имеют разную предсказуемость фармакологического эффекта, поэтому подходы к контролю безопасности их применения и мониторингу профилактического уровня также отличаются.

Антагонисты витамина К (варфарин) требуют контроля уровня полноценных факторов свертывания, поскольку критическое снижение последних может приводить к тяжелым кровотечениям.

Проводится определение ПТВ с расчетом международного нормализованного отношения (МНО) по формуле:

Расчетная формула

где МИЧ — международный индекс чувствительности, характеризующий чувствительность тромбопластина.

Как правило, значение МНО поддерживается в установленных пределах 2–3, но этот диапазон может быть изменен в зависимости от клинической ситуации.

Нефракционированный гепарин при неконтролируемом применении может вызвать глубокую гипокоагуляцию, ассоциированную с высоким риском геморрагий, поэтому обязательный лабораторный мониторинг при профилактике НФГ включает определение АЧТВ.

Безопасный (терапевтический) уровень АЧТВ в 1,5–2,5 раза превышает лабораторную норму. Кроме того, при использовании НФГ достаточно высок риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) 1-го или 2-го типа, поэтому необходим подсчет количества тромбоцитов каждые 2–3 дня с 4-х суток по 14-е.

Низкомолекулярные гепарины. Вероятность развития ГИТ существенно ниже при применении гепаринов низкого молекулярного веса, поскольку длина молекулы — одна из основных причин, способствующих взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4. Тем не менее мониторинг количества тромбоцитов необходим при использовании НМГ.

В профилактических дозахНМГ не связаны с существенным риском развития геморрагических осложнений, поэтому их применение не требует обязательного контроля коагуляции. В случае необходимости мониторинга уровня и антикоагулянтного действия НМГ прибегают к специальному методу — анти-фактор Xа анализу.

Прямые оральные антикоагулянты вклинических исследованиях продемонстрировали предсказуемую фармакокинетику и фармакодинамику, поэтому не нужен рутинный лабораторный мониторинг данных препаратов.

Вместе с тем в ряде клинических ситуаций может быть необходимо определение присутствия и действия антикоагулянта:

  • у пациента, поступившего в больницу с травмой;
  • перед срочной операцией;
  • в случае развития тромбоза;
  • для установления причины кровотечения;
  • при наличии у пациента нарушений функции печени или почек;
  • у лиц пожилого возраста или избыточной массы тела;
  • при переходе от одного антикоагулянта к другому;
  • при определении взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

Дабигатран. Стандартное тромбиновое время полезно для выявления присутствия препарата в крови, поскольку обнаруживает даже минимальные его количества. Для мониторинга дабигатрана разработан специальный тест с разведенным тромбином (Hemoclot, BioMed, Франция); результаты данного теста демонстрируют сильную корреляцию с терапевтическими концентрациями дабигатрана в крови.

При увеличении тромбинового времени при применении теста с разведенным тромбином более 65 с риск кровотечения считается повышенным.

Экарин представляет собой змеиный яд, который расщепляет протромбин с образованием мейзотромбина, нестабильного промежуточного соединения тромбина. Тест экариновое время свертывания коррелирует с терапевтической концентрацией дабигатрана и также используется для его мониторинга. При увеличении экаринового времени более чем в 2 раза относительно нормальных значений риск кровотечения предполагается повышенным.

Тест АЧТВ предлагают использовать в качестве ориентировочного метода при необходимости срочного хирургического вмешательства или при появлении признаков кровотечения. Отношение АЧТВ пациента/АЧТВ контрольной плазмы (АЧТВ отношение) имеет линейную зависимость от дозы дабигатрана в пределах от 30 (АЧТВ отношение = 1,2) до 600 нг/мл (АЧТВ отношение = 2,8). Таким образом, значение АЧТВ отношения в пределах 1,2–2,8 позволяет оценить концентрацию дабигатрана в крови пациента.

Анализ данных АЧТВ при профилактике дабигатраном показал, что увеличение времени теста более чем в 2 раза относительно лабораторной нормы может свидетельствовать о повышении риска кровотечения.

Вместе с тем при использовании теста АЧТВ необходимо учитывать, что концентрация дабигатрана может быть переоценена у пациентов с дефицитом факторов внутреннего пути свертывания либо имеющих волчаночный антикоагулянт.

Ривароксабан. Для количественного определения может использоваться ПТВ, калиброванное по концентрации препарата. Применение международного индекса чувствительности (ISI), специфичного для ривароксабана, позволяет снизить межлабораторную вариабельность, причем не допускается использование МНО, определяемого при профилактике варфарином. Значительное удлинение специально прекалиброванного ПТВ времени указывает на риск кровотечения.

Эффект ривароксабана на ингибирование активности Xа фактора с применением анти-фактор Xа анализа имеет линейную зависимость от дозы препарата в широком диапазоне концентраций. Стандартный анализ, используемый для определения НМГ слишком чувствителен, но использование специальных калибраторов и контрольных материалов позволяет провести анализ с достаточной точностью.

Апиксабан Анализ анти-фактор Xа активности позволяет определять концентрацию апиксабана в широких пределах, поэтому данный метод может считаться оптимальным для мониторинга антикоагулянтной профилактики апиксабаном.

Тромбоэластография — метод, позволяющий анализировать процессы образования и лизиса сгустка в условиях, когда плазменная коагуляционная система взаимодействует с тромбоцитами и эритроцитами, что дает возможность получать информацию о формировании общего коагуляционного потенциала крови не только в физиологических условиях, но также после хирургических воздействий и на фоне терапевтической коррекции гемостаза.

Есть данные о возможности использования тромбоэластографии для контроля варфарина, определения коагуляционного статуса на фоне применения ингибиторов Xa фактора. Обнаружено, что на фоне антитромботической профилактики дабигатраном у пациентов, перенесших операцию эндопротезирования коленного сустава, значительно удлиняется тромбоэластографический показатель R, характеризующий латентный период свертывания — время от запуска коагуляционного процесса до начала формирования первых нитей фибрина.

Результаты исследований позволяют предположить полезность тромбоэластографии для мониторинга действия антикоагулянтных препаратов. Вместе с тем использование тромбоэластографических данных требует дальнейшего изучения.

На фоне стандартной антитромботической профилактики частота тромбоэмболических осложнений при крупных ортопедических операциях остается достаточно высокой. Мониторинг уровня антикоагулянтных препаратов и их противосвертывающего действия позволяет индивидуализировать терапию.

Персонифицированный подход к применению антикоагулянтов дает возможность повысить эффективность антитромботической профилактики без увеличения геморрагического риска.

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка
      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...







      Наши продукты






















      © 2006–2018 ООО «МЦФЭР», медиагруппа «Актион-МЦФЭР»

      Журнал «Здравоохранение» –
      практический журнал для главного врача.

      Все права защищены. Полное или частичное копирование любых материалов сайта возможно только с письменного разрешения редакции журнала «Здравоохранение».
      Нарушение авторских прав влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством РФ.

      Зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)
      Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Когда вы посещаете страницы сайта, мы обрабатываем ваши данные и можем передать сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать документ на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 12 000 статей
      — 8 000 ответов на вопросы
      — 200 видеосеминаров
      — готовые формы и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные сервисы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!


      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Скачать файл может только медицинский работник!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Изображение предназначено для медицинских работников!


      Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

      Читайте экспертные
      материалы

      Скачивайте готовые
      формы и СОПы

      Смотрите
      бесплатные вебинары

      13 000 статей

      1 500 инструкций

      200 записей

      Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×