text
Портал для медицинских работников

Дифференциальная диагностика тромбоцитозов

  • 29 июня 2018
  • 92

Причины тромбоцитовВ статье даны краткие представления о тромбоцитопоэзе. Рассмотрим основные причины развития первичных и вторичных тромбоцитозов, в том числе эссенциальной тромбоцитемии.

Подробно опишем, различные варианты реактивного тромбоцитоза. Представлен алгоритм организации лабораторных исследований для дифференциальной диагностики различных тромбоцитозов.

Тромбоциты — это безъядерные клетки овальной, сферической или дискоидной формы, циркулирующие в периферической крови, диаметр которых порядка 2–4 мкм, а средний объем 7,5 фл, образующиеся из цитоплазмы мегакариоцитов.

Референтные пределы содержания тромбоцитов в периферической крови 180–320×109/л, или более широкие границы — 150–400×109/л.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Дифференцировка и созревание клеток мегакариоцитарного ряда происходит в костном мозге, где из клеток-предшественников, которые морфологически не идентифицируются, формируются колонии мегакариоцитарных клеточных элементов.

При созревании клетки мегакариоцитарной линии проходят три основных морфологически распознаваемых стадии: мегакариобласт, промегакариоцит и мегакариоцит.

Межлабораторный контроль качества гематологических исследований

Опыт создания в Челябинской области системы межлабораторного контроля качества, которая дает возможность оценить правильность выполнения гематологических исследований, описали в статье журнала «Справочник заведующего КДЛ».

На базе клинической лаборатории ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница» межлабораторный гематологический контроль качества (МГКК) организован для всех лабораторий Челябинской области как консультативно-методическая работа по улучшению качества подсчета лейкоцитарной формулы.

Статья доступна подписчикам журнала и пользователям демодоступа >>

Тромбопоэтин (ТПО) — основной физиологический регулятор тромбопоэза . Продукция ТПО в основном происходит в гепатоцитах, а также имеет место в клетках почек, костного мозга.

Ген тромбопоэтина (THPO) располагается на длинном плече 3-й хромосомы, в локусе 3q26.3–27. ТПО способствует выживанию, пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников мегакариоцитов, действуя на всех стадиях их развития .

Установлено, что число и средний объем тромбоцитов имеют обратную зависимость. При концентрации тромбоцитов 450×109/л и более обратная корреляция нарушается, поскольку размер тромбоцитов не может снижаться ниже определенного минимального.

Поэтому, начиная с количества тромбоцитов 450×109/л и выше, растет тромбоцитарная масса, а с ее увеличением повышается риск развития тромбоза.

Тромбоцитоз — это увеличение числа тромбоцитов в периферической крови более 450×109/л, или, согласно другим авторам, более 320×109/л.

Число тромбоцитов 450–700×109/л рассматривается как слабо выраженный тромбоцитоз, 700–900×109/л — как умеренно выраженный; более 900×109/л — как резко выраженный; а свыше 1000×109/л — это экстремальный уровень числа тромбоцитов .

Основные причины развития тромбоцитоза

Виды и причины развитияТромбоцитозы разделяют на первичные и вторичные. Первичные тромбоцитозы связаны с гематологическими заболеваниями, при которых наблюдается усиленная пролиферация мегакариоцитарного ростка вследствие различных мутаций в стволовых кроветворных клетках.

Первичные тромбоцитозы делятся на наследственные и приобретенные. Наследственные обусловлены мутациями в ТНПО или в гене рецептора к ТПО (MPL).

Первичные приобретенные тромбоцитозы связаны с развитием хронических миелопролиферативных опухолей (эссенциальной тромбоцитемии, эритремии, хронического миелолейкоза и др.).

Вторичные приобретенные тромбоцитозы

Вторичные тромбоцитозы связаны с действием на предшественники мегакариоцитов в костном мозге различных соединений, стимулирующих их пролиферацию и созревание мегакариоцитов.

Вторичные тромбоцитозы очень распространены и составляют 85 процентов всех тромбоцитозов. Встречаются они на фоне бактериальных и вирусных инфекций, при оперативных вмешательствах, травмах, острой кровопотере, наличии злокачественных опухолей, после удаления селезенки, при дефиците железа или витамина Е, на фоне гемолитической анемии и при аллергических реакциях, а также при приеме ряда лекарств (табл. 1).

Вторичный приобретенный тромбоцитоз бывает транзиторным:

  • на фоне острой кровопотери;
  • «рикошетным» при выходе больного из состояния тромбоцитопении;
  • на фоне острой инфекции или воспаления;
  • после интенсивной физической нагрузки.

Причины вторичного тромбоцитоза

Причина Клинические ситуации, заболевания, примечания
Бактериальные и вирусные инфекции Туберкулез, остеомиелит
Воспалительный процесс (неинфекционной природы) Ожоги, ревматоидный артрит, целиакия, неспецифический язвенный колит и др.
Оперативные вмешательства Любые
Травмы, острая кровопотеря Любые
Злокачественные опухоли Рак яичников и другие
Удаление селезенки Обычно в течение 3–6 мес.
Дефицит железа, витамина Е Железодефицитная анемия
Гемолитическая анемия В период острого гемолиза
Аллергические реакции Любые
Лекарства Винкристин, адреналин, кортикостероиды, галоперидол, третиноин, миконазол, антибиотики (особенно β-лактамы), низкомолекулярные гепарины, у новорожденных при употреблении матерью кокаина или морфина

Также вторичный приобретенный тромбоцитоз может быть длительно наблюдаемым (устойчивым), что встречается:

  1. При дефиците железа.
  2. При гемолитических анемиях.
  3. После удаления селезенки.
  4. При наличии раковой опухоли.
  5. На фоне хронической инфекции или воспалительного очага.
  6. При приеме ряда лекарств (винкристина, полностью трансретиноевой кислоты, цитокинов и ростовых факторов).

Механизм вторичного тромбоцитоза на фоне воспалительных или инфекционных заболеваний связывают с увеличением продукции ТПО, главным образом в печени.

Повышение уровня интерлейкина-6, концентрация которого растет при практически любом характере воспалительного процесса, ведет к повышению концентрации ТПО в плазме крови и увеличению экспрессии мРНК ТПО.

Также наблюдается положительная корреляция между уровнями интерлейкина-6, ТПО в плазме крови и С-реактивного белка. В исследовании Tefferi и соавт. установлено, что уровень С-реактивного белка выше 1 мг/дл отмечен у 76% пациентов с реактивным тромбоцитозом и только у 10% пациентов с клональным тромбоцитозом .

Наиболее частыми причинами (75%) реактивного тромбоцитоза у взрослых становятся инфекции — как бактериальные, так и вирусные, острые и хронические; злокачественные опухоли и повреждение тканей .

Описан тромбоцитоз после проведения различных оперативных вмешательств, например после коронарного шунтирования, операций в брюшной полости.

Приблизительно у половины пациентов после проведения операций на крупных суставах наблюдается тромбоцитоз на этапе перевода в реабилитационные центры. Выраженное увеличение числа тромбоцитов после оперативных вмешательств наблюдается на 7-12-й день, по данным одних исследователей, а других авторов — в промежутке между 9-м и 22-м днем (14 ± 3 дня) .

Тромбоцитоз после оперативных вмешательств более характерен для пациентов молодого и среднего возраста, что, вероятно, связано со снижением функционального резерва и реактивности у лиц пожилого и старческого возраста.

Уровни исследованийБыл выполнен ряд исследований, в которых пытались установить связь между уровнем числа тромбоцитов и увеличением риска развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций.

Были получены противоречивые данные, однако в большинстве работ отсутствовала положительная корреляция между тромбоцитозом и неблагоприятными событиями в виде тромбоза и тромбоэмболий.

Риск тромботических осложнений при реактивных тромбоцитозах низкий — 1,6%. В основном наблюдаются венозные тромбозы у пациентов, которые имеют дополнительные факторы риска, например злокачественную опухоль. При экстремальных реактивных тромбоцитозах риск развития тромбоза составляет 4–6 процентов.

При клональных тромбоцитозах (эссенциальная тромбоцитемия, эритремия и др.) такой риск очень высок; часто это основная причина развития тяжелых осложнений или же смерти пациентов.

При повышении уровня содержания тромбоцитов свыше 1500×109/л угроза тромбозов исчезает и возникает геморрагический синдром — «тромбоцитемический парадокс».

После прекращения приема алкоголя у лиц, злоупотребляющих им, развивается «рикошетный» тромбоцитоз.

Описан реактивный тромбоцитоз после удара электрическим током: у 45-летнего мужчины через 15 дней после электрической травмы увеличилось число тромбоцитов до 1570×109 /л, которое в ходе лечения снизилось до нормального уровня.

Реактивный тромбоцитоз после получения электрической травмы связывают с повреждением тканей, воспалением и прямым отрицательным действием электрического тока на клеточные мембраны и гладкую мускулатуру сосудов.

Число людей, получивших небольшие удары током, неизвестно, поскольку они не обращаются за медицинской помощью; поэтому последствия влияния электротравмы на изменение числа тромбоцитов изучены недостаточно.

После спленэктомии число тромбоцитов увеличивается от 30 до 100 процентов от исходного у 75 процентов пациентов без миелопролиферативных заболеваний.

Пик подъема тромбоцитов приходится на период с 7-го по 20-й день после удаления селезенки. Тромбоцитоз осложняется венозным тромбозом приблизительно в 5 процентах случаев, чаще — если количество тромбоцитов составляет 600–800×109/л.

Гораздо реже постспленэктомический тромбоцитоз ведет к артериальному тромбозу. Подъем числа тромбоцитов обычно длится 3–6 мес., реже дольше.

Дефицит железа — частая причина реактивного тромбоцитоза. Патофизиология этого процесса до сих пор до конца не изучена. Уровень интерлейкинов-6 и -11, ТПО не повышается при железодефицитной анемии, их концентрация не изменяется при лечении железодефицитной анемии.

Единственным цитокином, повышение уровня которого отмечают у пациентов с дефицитом железа, — эритропоэтин.

Предполагается, что гомология между рецептором к эритропоэтину и MPL лежит в основе повышения числа тромбоцитов при железодефицитной анемии, но в исследованиях in vitro было показано, что эритропоэтин прямо не взаимодействует с MPL. Возможно, имеет место синергичное действие эритропоэтина и ТПО в стимулировании тромбопоэза у этих больных.

Тромбоцитоз — универсальный маркер неблагоприятного прогноза для большинства карцином. Злокачественные опухоли активно используют тромбоциты для своего роста и метастазирования, а также способны усиливать их продукцию и активировать тромбоциты.

Повышение продукции интерлейкина-6 наблюдается при большинстве злокачественных опухолей (рак желудочно-кишечного тракта, почки, простаты, яичников, легких и др.). Интерлейкин-6 увеличивает продукцию ТПО в гепатоцитах.

ТПО стимулирует тромбопоэз в костном мозге, что ведет к повышению уровня тромбоцитов в периферической крови. Часто тромбоцитоз проявляется за месяцы, а иногда и годы до клинического проявления злокачественной опухоли.

Циркулирующие клетки опухоли могут использовать тромбоциты как щит от клеток иммунной системы, а также для прикрепления к эндотелиальным клеткам и переходу в ткань (метастазирование). Клетки опухоли активируют тромбоциты различными способами: генерируют тромбин — мощный активатор тромбоцитов, секретируют АДФ — еще один активатор этих клеток.

При достижении опухолью размеров 2 мм и более начинается процесс создания собственного сосудистого русла. При контакте активированного тромбоцита со злокачественной клеткой происходит высвобождение из α-гранул тромбоцитов факторов, способствующих ангиогенезу (сосудистый эндотелиальный фактор роста и др.) .

Активируйте доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ» и читайте проверенные экспертами статьи:

Первичные наследственные тромбоцитозы

В основе наследственных тромбоцитозов лежат мутации в гене тромбопоэтинового рецептора или рецептора к тромбопоэтину.

У наследственных тромбоцитозов есть ряд общих черт: во-первых, это очень редкие заболевания — в мире наблюдаются в единичных семьях (семья в Японии, Голландии и других местах); во-вторых, наследуются они обычно аутосомно-доминантным путем, может быть с неполной пенетрантностью; клинические проявления варьируют — зависят от уровня тромбоцитов в периферической крови; и последнее — часто у пациентов повышен уровень ТПО в крови.

В основе семейного тромбоцитоза 1 (тромбоцитемия 1) — мутации в гене THPO (3q27.1): замена гуанина на цитозин (G-C) 3 интроне гена THPO; замена гуанина на тимин 516 G-T; делеция гуанина 3552 G в 5’нетранслируемой области гена THPO.

Развитие семейного тромбоцитоза 2 (тромбоцитемия 2) связано с мутациями в гене MPL (1p34.2): замена гуанина на аденин (1073G-A) в экзоне 10 MPL гена, что ведет к замене серина на аспарагин в положении 505 (S505N); замена гуанина на тимин (1238G-T) в гене MPL, что ведет к замене лизина на аспарагин в положении 39 (K39N).

Точечная мутация в гене MPL, за которой следует замена серина на аспарагин в положении 505, была обнаружена в трех поколениях семьи в Японии, у 8 из 16 ее членов был выявлен тромбоцитоз (число тромбоцитов более 600×109/л) . Тип наследования — аутосомно-доминантный.

Данная мутация определяет постоянную активацию рецептора, причем и в отсутствие лиганда (ТПО).

Точечная мутация в гене MPL, которая ведет к замене лизина на аспарагин в положении 39, была обнаружена у 7 процентов афроамериканцев, у которых число тромбоцитов выше по сравнению с контрольной популяцией.

Мутация влечет нарушение экспрессии рецептора на клетках мегакариоцитарного ряда. Наследование аутосомно-доминантное с неполной пенетрантностью.

Первичные приобретенные тромбоцитозы

Клональный (опухолевый) тромбоцитоз может наблюдаться при большинстве миелопролиферативных опухолей, из которых наиболее часто встречаются хронический миелолейкоз, эссенциальная тромбоцитемия, эритремия.

Если у пациента тромбоцитоз, а другие показатели периферической крови не изменены или изменены незначительно, в первую очередь в круг заболеваний для дифференциальной диагностики включается эссенциальная тромбоцитемия.

Диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии согласно рекомендациям ВОЗ 2016 года:

  1. Постоянное число тромбоцитов более 450×109/л.
  2. В костном мозге пролиферация в основном мегакариоцитарной линии с повышенным числом увеличенных зрелых гиперлобулярных мегакариоцитов. Нет значительного повышения или сдвига влево нейтрофильного гранулоцитопоэза или эритропоэза. Редко незначительный фиброз.
  3. Не отвечает критериям ВОЗ для эритремии, первичного миелофиброза, хронического миелолейкоза, миелодиспластического синдрома и других миелоидных опухолей.
  4. Присутствие мутации в гене янус-киназы 2-го типа (Jak2V617F) мутаций в гене CALR, MPL или других клональных маркеров либо отсутствие данных о реактивном тромбоцитозе.

Для постановки диагноза необходимо наличие у пациента всех четырех критериев. В периферической крови при эссенциальной тромбоцитемии чаще всего отмечают умеренный лейкоцитоз, возможна незначительная эозинофилия/базофилия; число эритроцитов в пределах референтных интервалов; выраженный тромбоцитоз.

Продукция тромбоцитов в среднем в 6,2 раза превышает нормальную. Могут быть гигантские тромбоциты причудливых форм. Увеличивается средний объем тромбоцитов и показатель анизоцитоза тромбоцитов. В крови могут циркулировать фрагменты ядер мегакариоцитов.

В костном мозге при эссенциальной тромбоцитемии выявляют легкую или умеренную гиперклеточность; выраженную гиперплазию мегакариоцитарного ростка со скоплениями мегакариоцитов в виде кластеров и наслоений. Мегакариоциты увеличены в размерах по объему и площади, ядра с относительно высокой степенью зрелости.

Основные отличия между клональным тромбоцитозом и реактивным представлены в таблице 2.

Отличия проявления клонального тромбоцитоза и вторичного приобретенного тромбоцитоза

Симптомы, морфологические особенности Клональный тромбоцитоз Вторичный тромбоцитоз
Наличие системных заболеваний соединительной ткани Нет Часто
Цереброваскулярные нарушения Характерны Нет
Тромбоз крупных артериальных и венозных сосудов Повышен риск Нет
Кровотечения Повышен риск Нет
Увеличение селезенки Приблизительно у 40% пациентов Нет
Морфология тромбоцитов в мазках периферической крови Характерен анизоцитоз тромбоцитов: часто макротромбоциты Обычно нормальная морфология тромбоцитов
Функция тромбоцитов Могут быть нарушения функциональной активности тромбоцитов Обычно не нарушена
Число мегакариоцитов в костном мозге Увеличено Увеличено
Морфология мегакариоцитов костного мозга Изменена — часто увеличенные в размере мегакариоциты с диспластическими явлениями Без особенностей

Особенности тромбоцитоза у детей

Реактивный тромбоцитозТромбоцитоз весьма часто отмечают у детей; обычно это временное явление, связанное в большинстве случаев с заболеваниями воспалительного характера.

Нередко наблюдается реактивный тромбоцитоз у детей младшего возраста, что, вероятно, связано с незрелостью иммунной системы в этом периоде, а также с тем, что в этом возрасте дети часто болеют различными инфекционными заболеваниями как вирусной, так и бактериальной природы.

Реактивный тромбоцитоз имеется у 6–15 процентов госпитализированных детей.

У детей первого года жизни особенно легко развивается значительный тромбоцитоз на фоне любой инфекции.

Дефицит железа также ведет к тромбоцитозу; железодефицитное состояние — это весьма частая проблема детского возраста, поэтому при выяснении этиологии тромбоцитоза следует исследовать у детей основные биохимические показатели, характеризующие обмен железа.

Первичный тромбоцитоз у детей встречается гораздо реже, чем у взрослых, по данным С. Dame и A. H. Sutor, эссенциальная тромбоцитемия встречается в 60 раз чаще у взрослых. У детей реже встречается мутация Jak2V617F и мутации в гене MPL .

Таким образом, природа существенной части случаев эссенциальной тромбоцитемии у детей остается неясной. Имеется также существенная разница в клиническом течении эссенциальной тромбоцитемии в детском возрасте: у детей значительно ниже риск тромбозов, чем у взрослых, также реже наблюдается трансформация заболевания в острый лейкоз и фиброз костного мозга.

Нет ясности в подходах к терапии эссенциальной тромбоцитемии у детей. Всем ли детям необходима профилактика аспирином, какие дозы, кому назначать препараты гидроксимочевины — все эти вопросы пока не имеют четкого ответа.

Диагностический алгоритм поиска причины тромбоцитозов

Поскольку наиболее часто встречаются приобретенные вторичные тромбоцитозы на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний, дифференциальную диагностику тромбоцитозов следует начать с исключения у пациента заболеваний, которые могут привести к наличию реактивного тромбоцитоза. Необходимо исследовать у больного уровень белков острой фазы.

Если концентрация реактантов острой фазы повышена, повторное исследование числа тромбоцитов рекомендуется повторять не ранее чем через 3–4 нед. после завершения воспалительного процесса.

Вторая частая причина тромбоцитоза — дефицит железа, поэтому, прежде чем рассматривать возможность наличия клонального тромбоцитоза у пациента, следует исключить нарушение обмена железа. Повторное исследование числа тромбоцитов проводится после восполнения дефицита железа.

Безусловно, важен анамнез пациента, поскольку могут обнаружиться более редкие причины для реактивного тромбоцитоза: удаление селезенки, гемолитическая анемия или электротравма.

Измерение числа тромбоцитов необходимо проводить несколько раз, чтобы убедиться, что тромбоцитоз длительный и стойкий. Если наиболее распространенные причины для вторичного тромбоцитоза исключены, наиболее вероятно, у пациента опухолевый тромбоцитоз.

Необходимо выполнить исследование пунктата костного мозга и трепанобиоптата и в зависимости от полученных данных и клинических проявлений заболевания провести необходимые молекулярно-генетические исследования.

Вероятность наличия у пациента семейного тромбоцитоза очень низка, поскольку частота встречаемости наследственных тромбоцитозов крайне невелика.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!


Чтобы подтвердить ваш статус, зарегистрируйтесь, и:

Читайте экспертные
материалы

Скачивайте готовые
формы и СОПы

Смотрите
бесплатные вебинары

13 000 статей

1 500 инструкций

200 записей

Абонемент в электронную медицинскую библиотеку в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×

Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.