Биологические маркеры болезни печени – тест ELF (Enhanced Liver Fibrosis)

5515
Биологические маркеры болезни печени – тест ELF (Enhanced Liver Fibrosis)

Существующий риск ошибок при интерпретации биопсии печени обусловил необходимость поиска альтернативных методов оценки тяжести фиброза печени. Особый интерес в этом плане представляют маркеры, присутствующие в сыворотке крови, благодаря возможности стандартизации и автоматизации их определения. Тест ELF™ – обычный анализ крови по определению биологических маркеров, позволяющий точно диагностировать серьезные заболевания печени.Фиброз печени

Фиброз печени – это процесс образования соединительной ткани в печени вследствие ее повреждения. Аналогично процессу заживления повреждений кожи печень восстанавливается за счет депонирования коллагена и других компонентов матрикса, а также ремоделирования ткани. С течением времени этот процесс может привести к циррозу, при котором нарушаются функции печени, возникает портальная гипертензия, печеночная недостаточность и рак печени. С развитием цирроза, который следует рассматривать как предраковое состояние, риск рака печени резко возрастает. В настоящее время цирроз и рак печени входят в первую десятку причин смерти во всем мире, а во многих развитых странах патология печени является одной из пяти главных причин смерти пациентов среднего возраста [1, 2].Патогенез фиброза печени

Фибротический неоматрикс в печени образуется в звездчатых клетках (клетках Ито). В нормальной печени резидентная популяция этих клеток существует в покоящемся состоянии и является основным депо витамина А в организме. При активации звездчатые клетки трансформируются в миофибробласты, способные секретировать коллаген. Далее происходит изменение этой фиброзной ткани за счет расщепления матрикса матричными металлопротеиназами (MMP). Расщепление матрикса, в свою очередь, регулируется ингибированием MMP тканевыми ингибиторами ММР (TIMP), среди которых особую роль играет TIMP-1. Фиброз печени, ранее считавшийся исключитель но скоплением рубцовой ткани, сейчас признается динамическим процессом, который может прогрессировать или регрессировать в считанные месяцы [3].

Причины возникновения фиброза печени

Фиброз печени может быть вызван любой хронической болезнью печени (ХБП). Многие годы основными причинами ХБП являлись хронический вирусный гепатит В (ХГВ) и алкогольная болезнь печени (АБП). Наряду со снижением уровня алкоголизма и АБП в большинстве стран, в ряде государств Северной Европы наблюдается угрожающий рост АБП вследствие злоупотребления алкоголем среди молодежи [4, 5]. В последние несколько десятилетий появились две другие болезни, значительно увеличивающие бремя ХБП. Установлено, что на распространенность ХБП сильно повлияли хронический гепатит C (ХГC) и стеатогепатит (НАСГ).

Вирус гепатита C (HCV) передается через кровь и препараты крови при небезопасных инъекциях и терапии инфицированными препаратами крови. Согласно оценкам, примерно 200 млн чел. во всем мире заражены HCV [6, 7].

Вследствие резкого увеличения уровней ожирения в развитых странах мира, НАСГ признан одной из главных причин возникновения выраженного фиброза. По всей видимости, выраженный фиброз развивается лишь у небольшого процента пациентов с НАСГ (возможно, 20%), однако из-за большой численно сти лиц с избыточным весом это заболевание может об условить эпидемический характер фиброза печени [8, 9].Биопсия печени

Традиционно абдоминальная пункционная биопсия печени считается стандартной методикой выявления и оценки фиброза печени. Во время этой процедуры вводится полая игла в печень для забора 1/50 000-й органа для последующего гистологического анализа. В силу малого размера образца и неоднородности распространения патологических тканей печени этот метод отличается значительной погрешностью исследования. При этом процедура может быть болезненной (почти в 30% случаев) и опасной (возможно возникновение кровотечений в одном на 1 тыс. случаев и даже смерть – в одном на 10 тыс. случаев). Гистологический анализ биоптата требует времени и может по-разному трактоваться разными исследователями [10].

Недостатки методики биопсии печени:
болезненность;
ошибка взятия образца (25–35%);
единичное исследование для оценки развивающегося биологического процесса;
дорогостоящая и трудоемкая процедура, требующая посещения больницы и привлечения специалиста высокой квалификации;
вариабельность результатов.

Кроме того, повторный забор образца ткани печени в целях исследования считается неприемлемым и поэтому не может использоваться для определения течения болезни или эффекта терапии, направленной на сам фиброзный процесс или на первопричину ХБП, например антивирусного лечения. Столь многие проблемы в получении и интерпретации биоптатов печени обусловили необходимость поиска альтернативных методов оценки тяжести фиброза печени. Особый интерес в этом плане представляют маркеры, присутствующие в сыворотке крови, благодаря возможности стандартизации и автоматизации их определения.

Маркеры фиброза печени 

Маркеры фиброза, определяемые в сыворотке крови, можно разде лить на прямые и непрямые. Прямые маркеры представляют собой фрагменты компонентов печеночного матрикса, вырабатываемых звездчатыми клетками печени в ходе фиброгенеза, и молекул, уча ствующих в регулировании прогресса и регресса фиброза. К их числу относятся гиалуроновая кислота (HA), коллагены IV и VI, N-концевые фрагменты проколлагена III (P3NP), а также MMP и TIMP-1.

Непрямые маркеры фиброза включают в себя молекулы, выделяющиеся в кровь при воспалении печени (например, аминотрансферазы АлАТ и АсАТ), молекулы, синтезируемые, регулируемые или выделяемые печенью (например, факторы свертывания крови, холестерин и билирубин), и процессы, нарушающиеся при ухудшении функции печени, такие как резистентность к инсулину.Маркеры ELF

В 1997 г. группа европейских исследователей, собранная профессором Майклом Артуром (Michael Arthur), приступила к работе над проектом (руководитель – профессор Уильямом Розенбергом (William Rosenberg) при финансовой поддержке компании Bayer Healthcare) по определению сывороточных маркеров фиброза печени. Итогом данной программы исследований, длившейся непрерывно в течение почти десяти лет, стало определение панели прямых маркеров, которая была валидирована, получила маркировку CE и реализуется в Европе компанией iQur Limited (Великобритания) (тест Enhanced Liver Fibrosis, или ELF™).

В первоначальном Европейском про екте изучения фиброза печени приняли участие свыше 1 тыс. пациентов в 13 центрах по всей Европе, прошедших обследование с биопсией печени. У участников был обнаружен широкий спектр ХБП, более 40% участников страдали ХГС или ХГВ. У всех пациентов были взяты образцы сыворотки крови натощак одновременно с биопсией. Эти образцы были направлены в лабораторию для определения прямых и непрямых маркеров. Для каждого из прямых маркеров был разработан сэндвич-метод иммуноферментного анализа. Было установлено, что сочетание HA, P3NP и TIMP-1, объединенных в алгоритм, первоначально учитывавший возраст, можно использовать для определения тяжести фиброза печени с высокой точностью. Впоследствии группа установила возможность исключения возраста из алгоритма для разработки теста ELF™.

После первоначального исследования во многих странах были проведены валидационные исследования в независимых популяциях в целях дальнейшей оценки эффективности маркеров. Все исследования у пациентов с ХГС, НАСГ и первичным билиарным циррозом (ПБЦ) подтвердили, что маркеры точно отражают тяжесть фиброза, установленную при биопсии печени.

Также были проведены исследования маркеров для прогнозирования долгосрочных клинических исходов развития ХБП, включая развитие портальной гипертензии, декомпенса цию ХБП, развитие печеночно-клеточного рака, пересадку печени и смерть от болезней печени, а также смертность по любым причинам. Даже незаконченный промежуточный анализ семилетнего последующего наблюдения за 500 паци ентами показал, что в прогнозировании клинического исхода маркеры ELF как минимум не уступают результатам гистологического исследования печени. Аналогичная работа проведена с группой пациентов с ПБЦ.Преимущества комплексного определения маркеров

Анализ литературы неизменно показывает, что отдельные маркеры фиброза могут выявлять цирроз с определенной точностью. Большой потенциал маркеров ELF особо проявляется в скрининге и ведении пациентов с ХБП.

Возможность выявления пациентов с легкой или умеренной формой фиброза (как правило, протекающей бессимптомно) имеет большое значение. Это позволяет внести изменения в образ жизни или курс лечения, прежде чем повреждение печени примет необратимый характер. Несмотря на хорошую эффективность использования многих непрямых маркеров, большинство из них дает ненадежные результаты при обследовании пациентов, проходящих лечение от вирусного гепатита, при котором меняется активность трансаминаз, или при возможном повышении уровня билирубина (например, при приеме рибавирина) или холестаза.

Применение в клинической практике

В ряде стран тест ELF уже внедрен в клиническую практику, и его влияние на качество диагностики пациентов оценено по достоинству. Возможность использования обычного анализа крови для точного выявления пациентов с серьезным заболеванием печени оказывает большую помощь в постановке диагноза и соответствующем назначении терапевтических мер.

Тест ELF не заменяет биопсию печени при детальной оценке воспалительных и структурных патологических изменений. Тем не менее он может применяться для определения приоритетности обследования пациентов, тяжести фиброза у пациентов, которые не желают или не могут пройти биопсию, а также в дополнение к биопсии, минимизируя погрешности гистологического исследования.

После постановки диагноза ХБП большинство пациентов проходят определенный курс лечения с долгосрочным последующим наблюдением. Для подавляющего большинства пациентов дальнейшая повторная биопсия недопустима, но дополнительное знание о тяжести фиброза, его прогрессе или регрессе имеет особую ценность как для пациента, так и для врача. Тест ELF позволит получать эти сведения путем простого анализа крови, который можно повторять через короткие промежутки времени.Перспективы развития

Новые направления исследований, например метабономика, протеомика и транскриптомика, в ходе которых устанавливается связь отдельных молекул с патологическими процессами, могут открыть новые маркеры, дополняющие или усовершенствующие существующие панели. Диагностическая визуализация печени с использованием самых разных методов, включая ультразвуковое исследование, эластографию и магнитно-резонансную томографию, развивается параллельно с неинвазивным анализом маркеров. Объединение этих взаимодополняющих методик еще больше расширит возможности диагностики, доступные клиницистам, однако определение оптимального сочетания методик и их пригодности для диагностики конкретных ХБП будет нелегкой задачей.

Открытие маркеров ELF знаменует собой начало новой эры раннего выявления болезней печени и эффективного мониторинга ХБП для оценки влияния терапевтического воз действия и течения болезни.

Список использованной литературы опубликован в бумажной версии журнала

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×