Антикоагулянтная терапия

15242

Антикоагулянтная терапия Антикоагулянтная терапия относится к одному из наиболее востребованных в практической медицине подходов.

Антикоагулянты (АК; антитромбины, антитромбопластины) – высокоэффективные препараты, которые показаны в самых разных клинических ситуациях, от неотложных лечебных вмешательств до длительной поддерживающей и профилактической терапии.

Их эффект проявляется в улучшении реологических свойств крови и антитромботическом действии, поэтому целью антикоагулянтной терапии является ограничение начавшегося тромбоза и профилактика тромбоэмболических осложнений.

Если тромбоэмболические осложнения уже возникли, то данная терапия способствует их ликвидации, уменьшает число рецидивов данного осложнения.

Показания к АК-терапии

В последние годы показания к антикоагулянтной терапии стремительно расширяются. В значительной мере это обусловлено результатами международных многоцентровых исследований, появлением новых АК и созданием более безопасных и надежных тест-систем контроля уровня гипокоагуляции.

АК являются важнейшей составляющей базисной терапии:

  • острого коронарного синдрома,
  • острых нарушений мозгового кровообращения,
  • тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА),
  • тромбозов глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК),
  • пороков сердца, мерцательной аритмии и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Широко используются в общей хирургии для профилактики тромбозов в послеоперационном периоде, в гематологии и нефрологии для использования с устройствами экстракорпоральной детоксикации и автоматического плазмафереза, для заготовки компонентов крови человека.

Классификация АК

АК делят на 2 группы: прямые и непрямые

Прямые антикоагулянты

Прямые АК – это препараты быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo. Они оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания.

Общим свойством применяющихся в настоящее время прямых АК является их способность тормозить ферментативную активность тромбина (или фактора IIа), который играет ключевую роль в тромбообразовании.

Поэтому по основному механизму антитромботического действия все прямые АК можно рассматривать как ингибиторы тромбина. Различают две основные группы прямых АК в зависимости от того, каким образом они тормозят активность тромбина (табл. 1).

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия

В первую группу входят гепарин, его производные и некоторые другие гликозаминогликаны (гепаран и дерматан), которые способны тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов, и особенно антитромбина III. Это так называемые зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина, или непрямые ингибиторы тромбина.

Другую группу прямых АК составляют гирудин, его синтетические аналоги (гируген, гирулог и др.) и некоторые олигопептиды (аргатробан, ривароксабан, дабигатран), которые нейтрализуют тромбин, непосредственно связываясь с его активным центром. Эту группу прямых АК называют независимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, или прямыми (селективными, специфическими) ингибиторами тромбина.

Гепарин

Гепарин был открыт американским студентом-медиком J. McLean в 1916 г. Он представляет собой гликозаминогликан, состоящий из нескольких цепей сульфатированных мукополисахаридов различной длины и молекулярной массы. Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками (мастоцитами), расположенными во всех тканях организма: наибольшая его концентрация имеется в легких, кишечнике и печени.

Существуют различные соли гепарина (натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая). Наиболее широко используются натриевая и кальциевая соли гепарина.

Антикоагулянтная терапияВ связи с тем что коммерческие препараты обычного гепарина различаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, дозы их должны выражаться не в миллиграммах, а в международных единицах (ЕД).

Механизм антикоагулянтного действия гепарина хорошо изучен и заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин и некоторые другие реакции в системе гемостаза.

Кроме инактивации тромбина и других сериновых протеаз, гепарин оказывает гиполипидемическое действие, тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Подавляя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, гепарин потенциально может замедлять прогрессирование атеросклеротических поражений, т. е. при длительном применении оказывать антиатерогенное действие.

Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами (помимо тромбина).

В настоящее время существуют три способа введения обычного гепарина: подкожное, внутривенное прерывистое и внутривенное непрерывное.

Подкожное введение гепарина в малых или средних дозах, как правило, используется с профилактической целью. Малые дозы гепарина (10 000–15 000 ЕД/сут.) назначаются для профилактики ТГВНК, а следовательно, и тромбоэмболических осложнений у больных общехирургического профиля.

Первая доза гепарина (5000 ЕД) вводится за 2 ч до операции, затем он назначается по 5000 ЕД каждые 8 или 12 ч на период до 7 дней, причем желательно захватить и первые 2 дня от начала полного восстановления двигательной активности больного. Некоторые хирурги ограничиваются подкожным введением 3500 ЕД гепарина 3 раза в день.

Антикоагулянтная терапияКонтроль над антикоагулянтной терапией малыми дозами гепарина не требуется, если только у больного нет указаний на геморрагический диатез в анамнезе.

Подкожное введение средних доз гепарина (10 000– 15 000 ЕД каждые 12 ч или 7000–10 000 ЕД каждые 8–10 дней) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) обычно применяется с профилактической целью у ортопедических, гинекологических или урологических больных с высоким риском развития ТГВНК.

Средние дозы гепарина назначаются таким больным после операции, однако некоторые хирурги рекомендуют ввести 5000 ЕД гепарина подкожно за 2 ч до операции (табл. 2).

Антикоагулянтная терапия

В целях профилактики тромбоэмболических осложнений средние дозы гепарина назначают в виде 3–10-дневного курса после венозного тромбоза или в остром периоде инфаркта миокарда.

С лечебной целью гепарин рекомендуется, как правило, вводить в/в под контролем АЧТВ, которое следует увеличить не менее чем в 1,5–2 раза по сравнению с нормальными значениями, равными 25–38 с. При невозможности регулярного определения АЧТВ гепаринотерапию в/в проводят под контролем времени свертывания крови, которое должно быть увеличено в 2–2,5 раза по сравнению с нормой, соответствующей 11–14 с.

При назначении терапевтических (“высоких”) доз гепарина следует отдавать предпочтение в/в непрерывному способу ведения, который позволяет поддерживать оптимальные значения АЧТВ на протяжении суток. Для точной дозировки препарата удобнее пользоваться автоматической капельницей (инфузоматом).

В начале 5000 ЕД гепарина вводят в/в в виде болюса, затем начинают непрерывную инфузию со средней скоростью 1000 ЕД/ч. Скорость инфузии изменяют в зависимости от значений АЧТВ, которое определяют до введения гепарина, а в дальнейшем через 6 и 12 ч после болюсного введения в 1-е сутки, затем не менее 1 раза в день.

Из-за отсутствия инфузоматов нередко используется прерывистое в/в введение гепарина, когда препарат назначается в виде болюса каждые 4–6 ч. Такой способ введения гепарина вызывает резкие колебания его концентрации в крови на протяжении суток: АКэффект препарата значительнее выражен непосредственно после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения.

Внутривенный прерывистый способ назначения гепарина таит в себе более высокий риск возникновения кровотечений по сравнению с непрерывной инфузией, с одной стороны, и, по-видимому, не обеспечивает необходимого антитромботического лечебного эффекта, с другой стороны.

При нестабильной стенокардии непрерывная инфузия гепарина с успехом предупреждает развитие инфаркта миокарда и смерти, в то время как в/в прерывистая терапия, по данным большинства исследований, оказывается неэффективной. По некоторым наблюдениям, колебания концентрации гепарина в крови менее выражены, если его назначают по 5000 ЕД каждые 4 ч, чем по 100 000 ЕД каждые 6 ч.

Иногда рекомендуют выбирать дозу гепарина для в/в прерывистого введения таким образом, чтобы непосредственно перед следующей инъекцией АЧТВ было увеличено в 1,5 раза по сравнению с нормой, однако в повседневной практике редко придерживаются таких рекомендаций. Таким образом, по современным представлениям, наиболее эффективным способом введения гепарина с лечебной целью является в/в непрерывная инфузия препарата.

Непрямые антикоагулянты

Непрямые АК (антагонисты витамина К) – препараты длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), эффективные только in vivo и после латентного периода.

Непрямые АК нарушают образование в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых других факторов свертывания (факторы VII, IX и X).

По механизму действия непрямые АК являются конкурентными антагонистами витамина К1.

Среди непрямых АК различают две группы препаратов – производные кумарина и производные индандиона

Кумарины обладают безусловными преимуществами перед производными индандиона: реже вызывают аллергические реакции и дают более стабильный антикоагулянтный эффект. Из особенностей различных АК непрямого действия наибольшее значение имеет Т1/2 в плазме крови, т. к. именно он определяет частоту приема препарата.

Сравнительная характеристика некоторых непрямых АК приведена в табл. 3.

Антикоагулянтная терапия

Механизм антикоагулянтного действия варфарина, других кумаринов, а также производных индандиона хорошо изучен. Он заключается в конкурентном антагонизме непрямых АК с витамином K1. Скорость, с которой снижаются в плазме концентрации зависимых от витамина К факторов свертывания после начала антикоагулянтной терапии, зависит от их Т1/2.

После латентного периода, разного для каждого из непрямых АК, протромбиновое время (ПТВ), которое используют для контроля за антикоагулянтной терапией, начинает увеличиваться. Это происходит из-за снижения концентрации фактора VII, имеющего наименьший Т1/2. Концентрация других зависимых от витамина К факторов свертывания в плазме крови снижается медленнее, т. к. их Т1/2 больше.

Через 3–7 дней снижение концентрации всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания достигает практически одинакового уровня, что важно для эффективной антикоагулянтной терапии тромбозов.

Существуют два подхода к назначению непрямых АК, в частности варфарина. Ранее рекомендуемая начальная доза варфарина составляла 30–50 мг/сут., но она часто вызывала кровотечения.

Антикоагулянтная терапияСледует помнить, что различие между концентрациями фактора VII и других зависимых от витамина К факторов свертывания не отражается на результатах определения ПТВ.

Поэтому при переходе от гепаринотерапии к лечению непрямыми АК их всегда нужно назначать за несколько дней от отмены гепарина, чтобы концентрации всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания достигли примерно одинакового уровня.

Считается, что гепарин можно отменять только тогда, когда непрямые АК обеспечивают увеличение ПТВ до терапевтических пределов в течение не менее 2 дней подряд, чтобы исключить риск развития тромбоэмболических осложнений.

Если нет экстренной необходимости в антикоагулянтной терапии (например, при постоянной форме мерцания предсердий), варфарин назначают в средней поддерживающей дозе (4–5 мг/сут.), что обеспечивает достижение стабильного АК-эффекта в течение 4–7 дней.

В начале терапии непрямыми АК ПТВ рекомендуется определять ежедневно до увеличения его до терапевтического уровня, затем 3 раза в неделю в течение 1–2 нед. или даже реже. Если ПТВ более или менее стабильно остается в терапевтических пределах, в дальнейшем достаточно определять его 1–2 раза в месяц.

Результаты определения ПТВ обычно выражают в виде протромбинового индекса (коэффициента), т. е. отношения ПТВ больного к среднему ПТВ нормальной плазмы, приблизительно равному 11–14 с.

Принято считать, что для предупреждения венозного тромбоза ПТВ необходимо увеличить в 1,5–2,5 раза, а для профилактики артериального тромбоза – в 2,5–4,5 раза. По современным представлениям, ПТВ не может считаться достаточно надежным показателем эффективности антикоагулянтной терапии непрямыми АК.

Антикоагулянтная терапияНепрямые АК более эффективны, чем антиагреганты, при венозных тромбозах, поэтому основная область их применения – это профилактика и лечение ТГВНК и связанных с ним тромбоэмболических осложнений (обычно после гепаринотерапии). Непрямые АК остаются препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений после протезирования клапанов сердца и у больных с постоянной формой мерцания предсердий.

Профилактическое назначение непрямых АК показано больным с пароксизмальной формой мерцания предсердий, у которых планируется электроимпульсная терапия.

Непрямые АК в настоящее время применяются в основном для:

  • первичной профилактики ТГВНК и ТЭЛА у больных с высоким риском;
  • вторичной профилактики венозного тромбоза у больных, перенесших острую ТЭЛА и/или ТГВНК (после гепаринотерапии);
  • профилактики артериальных и венозных эмболий кардиогенного происхождения у больных с мерцанием предсердий, после протезирования клапанов сердца, после обширного трансмурального инфаркта миокарда у больных с доказанным или предполагаемым пристеночным тромбозом левого желудочка.

При длительной антикоагулянтной терапии непрямыми АК следует учитывать, что индивидуальная чувствительность к ним весьма различна и может изменяться под влиянием многообразных факторов.

Факторы, усиливающие эффект непрямых АК:

  1. эндогенные:
  • гипертермия;
  • коллагенозы;
  • гипертиреоз;
  • заболевания печени;
  • дефицит витамина К;
  • злокачественные новообразования;
  • синдром нарушенного всасывания;
  • хроническая сердечная недостаточность;
  1. экзогенные:
  • аллопуринол;
  • амиодарон;
  • анаболические стероиды;
  • аминогликозиды;
  • пенициллины;
  • тетрациклины;
  • фторхинолоны;
  • цефалоспорины;
  • НПВС;
  • вакцина вируса гриппа;
  • витамин Е (токоферол);
  • гепарины и гепариноиды;
  • гиполипидемические препараты;
  • статины;
  • фибраты;
  • декстраны;
  • дипиридамол;
  • ингибиторы моноаминоксидазы;
  • метилдопа;
  • метронидазол;
  • омепразол;
  • пентоксифиллин;
  • производные сульфонилмочевины;
  • бигуаниды;
  • пропафенон;
  • тиклопидин;
  • тиреоидные гормоны;
  • трициклические антидепрессанты;
  • хинидин;
  • хинин;
  • циклофосфамид;
  • циметидин; 
  • эстрогены;
  • этакриновая кислота.

Факторы, ослабляющие эффект непрямых АК:

1) эндогенные:

  • наследственная резистентность;
  • синдром нарушенного всасывания;
  • гипотиреоз (микседема);
  • гиперлипидемия;
  • отечный синдром;

2) экзогенные:

  • антациды;
  • колестипол (колестид);
  • витамин С;
  • кортикостероиды;
  • витамины К1 и К2;
  • пероральные контрацептивы;
  • рифампицин;
  • барбитураты;
  • сукральфат;
  • гризеофульвин;
  • хлордиазепоксид;
  • карбамазепин;
  • холестирамин.

Факторы, способные повышать как чувствительность, так и резистентность к действию антагонистов витамина К:

  • алкоголь;
  • ранитидин;
  • диуретики;
  • фенитоин;
  • морицизин;
  • хлоралгидрат.

Непрямые АК – эффективный, но не самый безопасный способ профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев доза непантагонистов витамина К подбирается таким образом, чтобы поддерживать МНО* в пределах 2,0–3,0 (табл. 4).

Антикоагулянтная терапия

Побочные эффекты АК

Основное осложнение гепаринотерапии – кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином зависти от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Так, например, риск возникновения кровотечений при лечении гепарином повышен у пожилых лиц, больных с почечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами.

Антикоагулянтная терапияДругое серьезное осложнение гепаринотерапии – тромбоцитопения, которая обычно развивается между 3-м и 15-м днем после начала лечения. Частота тромбоцитопении составляет в среднем 2,4% при терапевтическом применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью. Примерно у 0,4% больных индуцированная гепарином тромбоцитопения сопровождается артериальными или венозными тромбозами.

Чтобы снизить риск развития кровотечений и тромбоцитопении при гепаринотерапии в средних или высоких дозах, нужно учитывать противопоказания к назначению гепарина и до начала плановой терапии определить АЧТВ, ПТВ и число тромбоцитов.

Читайте бесплатно в системе «Главный врач»:

Кровотечения – главное осложнение, в т. ч. и терапии непрямыми АК. Частота кровотечений зависит от интенсивности антикоагулянтной терапии (она тем выше, чем больше величина МНО), характера основного заболевания и одновременного назначения лекарственных препаратов, влияющих на чувствительность больных к действию антивитаминов К.

При лечении непрямыми АК редко встречаются желудочно-кишечные расстройства, синдром “пурпурных пальцев”, геморрагические некрозы кожи и гепатит. При развитии серьезного кровотечения во время лечения непрямыми АК после прекращения терапии в/в введение витамина К в дозе 10–50 мг обеспечивает возвращение ПТВ к нормальным значениям в течение 6 ч.

В последующие дни витамин К1 назначают по 5 мг (рекомендовано медленное в/в введение 1 мг/мин). При массивном кровотечении или у больных с тяжелой дисфункцией печени, когда витамин К1 не может восстановить полноценный гемостаз, вводят свежезамороженную плазму. Если уровень гемоглобина снижается ниже 70 г/л, показано введение эритроцитной массы.

Противопоказания к назначению антикоагулянтной терапии

Антикоагулянтная терапияАбсолютными противопоказаниями к назначению АК являются церебральное, субарахноидальное или торакоабдоминальное кровотечение, повреждение печени, селезенки, почек или артерий, недавняя биопсия печени или почек, недавние операции на головном и спинном мозге (включая поясничную пункцию и эпидуральную анестезию), на глазах, тяжелые дефекты гемостаза, тяжелая тромбоцитопения.

Кроме того, из-за тератогенного действия в течение I триместра беременности противопоказаны непрямые АК. Однако если во время беременности обязательна антитромботическая терапия (например, у женщин с протезами клапанов сердца), то назначают нефракционированные или низкомолекулярные гепарины.

Читайте в ближайших номерах журнала «Заместитель главного врача»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×