Здравоохранение

Антикоагулянтная терапия

  • 10 августа 2012
  • 15753

Антикоагулянтная терапия Антикоагулянтная терапия относится к одному из наиболее востребованных в практической медицине подходов.

Антикоагулянты (АК; антитромбины, антитромбопластины) – высокоэффективные препараты, которые показаны в самых разных клинических ситуациях, от неотложных лечебных вмешательств до длительной поддерживающей и профилактической терапии.

Больше статей в журнале «Заместитель главного врача» Активировать доступ

Их эффект проявляется в улучшении реологических свойств крови и антитромботическом действии, поэтому целью антикоагулянтной терапии является ограничение начавшегося тромбоза и профилактика тромбоэмболических осложнений.

Если тромбоэмболические осложнения уже возникли, то данная терапия способствует их ликвидации, уменьшает число рецидивов данного осложнения.

Показания к АК-терапии

В последние годы показания к антикоагулянтной терапии стремительно расширяются. В значительной мере это обусловлено результатами международных многоцентровых исследований, появлением новых АК и созданием более безопасных и надежных тест-систем контроля уровня гипокоагуляции.

АК являются важнейшей составляющей базисной терапии:

  • острого коронарного синдрома,
  • острых нарушений мозгового кровообращения,
  • тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА),
  • тромбозов глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК),
  • пороков сердца, мерцательной аритмии и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Широко используются в общей хирургии для профилактики тромбозов в послеоперационном периоде, в гематологии и нефрологии для использования с устройствами экстракорпоральной детоксикации и автоматического плазмафереза, для заготовки компонентов крови человека.

Классификация АК

АК делят на 2 группы: прямые и непрямые

Прямые антикоагулянты

Прямые АК – это препараты быстрого действия (гепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин натрия и др.), эффективные in vitro и in vivo. Они оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания.

Общим свойством применяющихся в настоящее время прямых АК является их способность тормозить ферментативную активность тромбина (или фактора IIа), который играет ключевую роль в тромбообразовании.

Поэтому по основному механизму антитромботического действия все прямые АК можно рассматривать как ингибиторы тромбина. Различают две основные группы прямых АК в зависимости от того, каким образом они тормозят активность тромбина (табл. 1).

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия

В первую группу входят гепарин, его производные и некоторые другие гликозаминогликаны (гепаран и дерматан), которые способны тормозить активность тромбина лишь в присутствии плазменных кофакторов, и особенно антитромбина III. Это так называемые зависимые от антитромбина III ингибиторы тромбина, или непрямые ингибиторы тромбина.

Другую группу прямых АК составляют гирудин, его синтетические аналоги (гируген, гирулог и др.) и некоторые олигопептиды (аргатробан, ривароксабан, дабигатран), которые нейтрализуют тромбин, непосредственно связываясь с его активным центром. Эту группу прямых АК называют независимыми от антитромбина III ингибиторами тромбина, или прямыми (селективными, специфическими) ингибиторами тромбина.

Гепарин

Гепарин был открыт американским студентом-медиком J. McLean в 1916 г. Он представляет собой гликозаминогликан, состоящий из нескольких цепей сульфатированных мукополисахаридов различной длины и молекулярной массы. Гепарин вырабатывается в основном тучными клетками (мастоцитами), расположенными во всех тканях организма: наибольшая его концентрация имеется в легких, кишечнике и печени.

Существуют различные соли гепарина (натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая). Наиболее широко используются натриевая и кальциевая соли гепарина.

Антикоагулянтная терапияВ связи с тем что коммерческие препараты обычного гепарина различаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды, дозы их должны выражаться не в миллиграммах, а в международных единицах (ЕД).


Механизм антикоагулянтного действия гепарина хорошо изучен и заключается в торможении активности тромбина, который катализирует превращение фибриногена в фибрин и некоторые другие реакции в системе гемостаза.

Кроме инактивации тромбина и других сериновых протеаз, гепарин оказывает гиполипидемическое действие, тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Подавляя пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, гепарин потенциально может замедлять прогрессирование атеросклеротических поражений, т. е. при длительном применении оказывать антиатерогенное действие.

Влияние гепарина на агрегацию тромбоцитов неоднозначно. С одной стороны, инактивируя тромбин, он может уменьшать или предупреждать агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, гепарин способен усиливать агрегацию тромбоцитов, вызванную другими индукторами (помимо тромбина).

В настоящее время существуют три способа введения обычного гепарина: подкожное, внутривенное прерывистое и внутривенное непрерывное.

Подкожное введение гепарина в малых или средних дозах, как правило, используется с профилактической целью. Малые дозы гепарина (10 000–15 000 ЕД/сут.) назначаются для профилактики ТГВНК, а следовательно, и тромбоэмболических осложнений у больных общехирургического профиля.

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к системе «Главный врач».
Активировать доступ


Первая доза гепарина (5000 ЕД) вводится за 2 ч до операции, затем он назначается по 5000 ЕД каждые 8 или 12 ч на период до 7 дней, причем желательно захватить и первые 2 дня от начала полного восстановления двигательной активности больного. Некоторые хирурги ограничиваются подкожным введением 3500 ЕД гепарина 3 раза в день.

Антикоагулянтная терапияКонтроль над антикоагулянтной терапией малыми дозами гепарина не требуется, если только у больного нет указаний на геморрагический диатез в анамнезе.

Подкожное введение средних доз гепарина (10 000– 15 000 ЕД каждые 12 ч или 7000–10 000 ЕД каждые 8–10 дней) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) обычно применяется с профилактической целью у ортопедических, гинекологических или урологических больных с высоким риском развития ТГВНК.

Средние дозы гепарина назначаются таким больным после операции, однако некоторые хирурги рекомендуют ввести 5000 ЕД гепарина подкожно за 2 ч до операции (табл. 2).

Антикоагулянтная терапия

В целях профилактики тромбоэмболических осложнений средние дозы гепарина назначают в виде 3–10-дневного курса после венозного тромбоза или в остром периоде инфаркта миокарда.

С лечебной целью гепарин рекомендуется, как правило, вводить в/в под контролем АЧТВ, которое следует увеличить не менее чем в 1,5–2 раза по сравнению с нормальными значениями, равными 25–38 с. При невозможности регулярного определения АЧТВ гепаринотерапию в/в проводят под контролем времени свертывания крови, которое должно быть увеличено в 2–2,5 раза по сравнению с нормой, соответствующей 11–14 с.

При назначении терапевтических (“высоких”) доз гепарина следует отдавать предпочтение в/в непрерывному способу ведения, который позволяет поддерживать оптимальные значения АЧТВ на протяжении суток. Для точной дозировки препарата удобнее пользоваться автоматической капельницей (инфузоматом).

В начале 5000 ЕД гепарина вводят в/в в виде болюса, затем начинают непрерывную инфузию со средней скоростью 1000 ЕД/ч. Скорость инфузии изменяют в зависимости от значений АЧТВ, которое определяют до введения гепарина, а в дальнейшем через 6 и 12 ч после болюсного введения в 1-е сутки, затем не менее 1 раза в день.

Из-за отсутствия инфузоматов нередко используется прерывистое в/в введение гепарина, когда препарат назначается в виде болюса каждые 4–6 ч. Такой способ введения гепарина вызывает резкие колебания его концентрации в крови на протяжении суток: АКэффект препарата значительнее выражен непосредственно после каждой инъекции и снижается ниже терапевтического уровня к моменту следующего введения.

Внутривенный прерывистый способ назначения гепарина таит в себе более высокий риск возникновения кровотечений по сравнению с непрерывной инфузией, с одной стороны, и, по-видимому, не обеспечивает необходимого антитромботического лечебного эффекта, с другой стороны.

При нестабильной стенокардии непрерывная инфузия гепарина с успехом предупреждает развитие инфаркта миокарда и смерти, в то время как в/в прерывистая терапия, по данным большинства исследований, оказывается неэффективной. По некоторым наблюдениям, колебания концентрации гепарина в крови менее выражены, если его назначают по 5000 ЕД каждые 4 ч, чем по 100 000 ЕД каждые 6 ч.

Иногда рекомендуют выбирать дозу гепарина для в/в прерывистого введения таким образом, чтобы непосредственно перед следующей инъекцией АЧТВ было увеличено в 1,5 раза по сравнению с нормой, однако в повседневной практике редко придерживаются таких рекомендаций. Таким образом, по современным представлениям, наиболее эффективным способом введения гепарина с лечебной целью является в/в непрерывная инфузия препарата.

Непрямые антикоагулянты

Непрямые АК (антагонисты витамина К) – препараты длительного действия (варфарин, фениндион, аценокумарол и др.), эффективные только in vivo и после латентного периода.

Непрямые АК нарушают образование в печени активной формы витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых других факторов свертывания (факторы VII, IX и X).

По механизму действия непрямые АК являются конкурентными антагонистами витамина К1.

Среди непрямых АК различают две группы препаратов – производные кумарина и производные индандиона

Кумарины обладают безусловными преимуществами перед производными индандиона: реже вызывают аллергические реакции и дают более стабильный антикоагулянтный эффект. Из особенностей различных АК непрямого действия наибольшее значение имеет Т1/2 в плазме крови, т. к. именно он определяет частоту приема препарата.

Сравнительная характеристика некоторых непрямых АК приведена в табл. 3.

Антикоагулянтная терапия

Механизм антикоагулянтного действия варфарина, других кумаринов, а также производных индандиона хорошо изучен. Он заключается в конкурентном антагонизме непрямых АК с витамином K1. Скорость, с которой снижаются в плазме концентрации зависимых от витамина К факторов свертывания после начала антикоагулянтной терапии, зависит от их Т1/2.

После латентного периода, разного для каждого из непрямых АК, протромбиновое время (ПТВ), которое используют для контроля за антикоагулянтной терапией, начинает увеличиваться. Это происходит из-за снижения концентрации фактора VII, имеющего наименьший Т1/2. Концентрация других зависимых от витамина К факторов свертывания в плазме крови снижается медленнее, т. к. их Т1/2 больше.

Через 3–7 дней снижение концентрации всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания достигает практически одинакового уровня, что важно для эффективной антикоагулянтной терапии тромбозов.

Существуют два подхода к назначению непрямых АК, в частности варфарина. Ранее рекомендуемая начальная доза варфарина составляла 30–50 мг/сут., но она часто вызывала кровотечения.

Антикоагулянтная терапияСледует помнить, что различие между концентрациями фактора VII и других зависимых от витамина К факторов свертывания не отражается на результатах определения ПТВ.

Поэтому при переходе от гепаринотерапии к лечению непрямыми АК их всегда нужно назначать за несколько дней от отмены гепарина, чтобы концентрации всех четырех зависимых от витамина К факторов свертывания достигли примерно одинакового уровня.

Считается, что гепарин можно отменять только тогда, когда непрямые АК обеспечивают увеличение ПТВ до терапевтических пределов в течение не менее 2 дней подряд, чтобы исключить риск развития тромбоэмболических осложнений.

Если нет экстренной необходимости в антикоагулянтной терапии (например, при постоянной форме мерцания предсердий), варфарин назначают в средней поддерживающей дозе (4–5 мг/сут.), что обеспечивает достижение стабильного АК-эффекта в течение 4–7 дней.

В начале терапии непрямыми АК ПТВ рекомендуется определять ежедневно до увеличения его до терапевтического уровня, затем 3 раза в неделю в течение 1–2 нед. или даже реже. Если ПТВ более или менее стабильно остается в терапевтических пределах, в дальнейшем достаточно определять его 1–2 раза в месяц.

Результаты определения ПТВ обычно выражают в виде протромбинового индекса (коэффициента), т. е. отношения ПТВ больного к среднему ПТВ нормальной плазмы, приблизительно равному 11–14 с.

Принято считать, что для предупреждения венозного тромбоза ПТВ необходимо увеличить в 1,5–2,5 раза, а для профилактики артериального тромбоза – в 2,5–4,5 раза. По современным представлениям, ПТВ не может считаться достаточно надежным показателем эффективности антикоагулянтной терапии непрямыми АК.

Антикоагулянтная терапияНепрямые АК более эффективны, чем антиагреганты, при венозных тромбозах, поэтому основная область их применения – это профилактика и лечение ТГВНК и связанных с ним тромбоэмболических осложнений (обычно после гепаринотерапии). Непрямые АК остаются препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений после протезирования клапанов сердца и у больных с постоянной формой мерцания предсердий.

Профилактическое назначение непрямых АК показано больным с пароксизмальной формой мерцания предсердий, у которых планируется электроимпульсная терапия.

Непрямые АК в настоящее время применяются в основном для:

  • первичной профилактики ТГВНК и ТЭЛА у больных с высоким риском;
  • вторичной профилактики венозного тромбоза у больных, перенесших острую ТЭЛА и/или ТГВНК (после гепаринотерапии);
  • профилактики артериальных и венозных эмболий кардиогенного происхождения у больных с мерцанием предсердий, после протезирования клапанов сердца, после обширного трансмурального инфаркта миокарда у больных с доказанным или предполагаемым пристеночным тромбозом левого желудочка.

При длительной антикоагулянтной терапии непрямыми АК следует учитывать, что индивидуальная чувствительность к ним весьма различна и может изменяться под влиянием многообразных факторов.

Факторы, усиливающие эффект непрямых АК:

  1. эндогенные:
  • гипертермия;
  • коллагенозы;
  • гипертиреоз;
  • заболевания печени;
  • дефицит витамина К;
  • злокачественные новообразования;
  • синдром нарушенного всасывания;
  • хроническая сердечная недостаточность;
  1. экзогенные:
  • аллопуринол;
  • амиодарон;
  • анаболические стероиды;
  • аминогликозиды;
  • пенициллины;
  • тетрациклины;
  • фторхинолоны;
  • цефалоспорины;
  • НПВС;
  • вакцина вируса гриппа;
  • витамин Е (токоферол);
  • гепарины и гепариноиды;
  • гиполипидемические препараты;
  • статины;
  • фибраты;
  • декстраны;
  • дипиридамол;
  • ингибиторы моноаминоксидазы;
  • метилдопа;
  • метронидазол;
  • омепразол;
  • пентоксифиллин;
  • производные сульфонилмочевины;
  • бигуаниды;
  • пропафенон;
  • тиклопидин;
  • тиреоидные гормоны;
  • трициклические антидепрессанты;
  • хинидин;
  • хинин;
  • циклофосфамид;
  • циметидин; 
  • эстрогены;
  • этакриновая кислота.

Факторы, ослабляющие эффект непрямых АК:

1) эндогенные:

  • наследственная резистентность;
  • синдром нарушенного всасывания;
  • гипотиреоз (микседема);
  • гиперлипидемия;
  • отечный синдром;

2) экзогенные:

  • антациды;
  • колестипол (колестид);
  • витамин С;
  • кортикостероиды;
  • витамины К1 и К2;
  • пероральные контрацептивы;
  • рифампицин;
  • барбитураты;
  • сукральфат;
  • гризеофульвин;
  • хлордиазепоксид;
  • карбамазепин;
  • холестирамин.

Факторы, способные повышать как чувствительность, так и резистентность к действию антагонистов витамина К:

  • алкоголь;
  • ранитидин;
  • диуретики;
  • фенитоин;
  • морицизин;
  • хлоралгидрат.

Непрямые АК – эффективный, но не самый безопасный способ профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В большинстве случаев доза непантагонистов витамина К подбирается таким образом, чтобы поддерживать МНО* в пределах 2,0–3,0 (табл. 4).

Антикоагулянтная терапия

Побочные эффекты АК

Основное осложнение гепаринотерапии – кровотечение. Частота кровотечений при лечении гепарином зависти от дозы препарата, способа его введения и некоторых других факторов. Так, например, риск возникновения кровотечений при лечении гепарином повышен у пожилых лиц, больных с почечной или печеночной недостаточностью и при одновременном назначении с аспирином или тромболитическими препаратами.

Антикоагулянтная терапияДругое серьезное осложнение гепаринотерапии – тромбоцитопения, которая обычно развивается между 3-м и 15-м днем после начала лечения. Частота тромбоцитопении составляет в среднем 2,4% при терапевтическом применении гепарина и 0,3% при назначении его с профилактической целью. Примерно у 0,4% больных индуцированная гепарином тромбоцитопения сопровождается артериальными или венозными тромбозами.

Чтобы снизить риск развития кровотечений и тромбоцитопении при гепаринотерапии в средних или высоких дозах, нужно учитывать противопоказания к назначению гепарина и до начала плановой терапии определить АЧТВ, ПТВ и число тромбоцитов.

Кровотечения – главное осложнение, в т. ч. и терапии непрямыми АК. Частота кровотечений зависит от интенсивности антикоагулянтной терапии (она тем выше, чем больше величина МНО), характера основного заболевания и одновременного назначения лекарственных препаратов, влияющих на чувствительность больных к действию антивитаминов К.

При лечении непрямыми АК редко встречаются желудочно-кишечные расстройства, синдром “пурпурных пальцев”, геморрагические некрозы кожи и гепатит. При развитии серьезного кровотечения во время лечения непрямыми АК после прекращения терапии в/в введение витамина К в дозе 10–50 мг обеспечивает возвращение ПТВ к нормальным значениям в течение 6 ч.

В последующие дни витамин К1 назначают по 5 мг (рекомендовано медленное в/в введение 1 мг/мин). При массивном кровотечении или у больных с тяжелой дисфункцией печени, когда витамин К1 не может восстановить полноценный гемостаз, вводят свежезамороженную плазму. Если уровень гемоглобина снижается ниже 70 г/л, показано введение эритроцитной массы.

Противопоказания к назначению антикоагулянтной терапии

Антикоагулянтная терапияАбсолютными противопоказаниями к назначению АК являются церебральное, субарахноидальное или торакоабдоминальное кровотечение, повреждение печени, селезенки, почек или артерий, недавняя биопсия печени или почек, недавние операции на головном и спинном мозге (включая поясничную пункцию и эпидуральную анестезию), на глазах, тяжелые дефекты гемостаза, тяжелая тромбоцитопения.

Кроме того, из-за тератогенного действия в течение I триместра беременности противопоказаны непрямые АК. Однако если во время беременности обязательна антитромботическая терапия (например, у женщин с протезами клапанов сердца), то назначают нефракционированные или низкомолекулярные гепарины.

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту:)

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
×
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.