Нежелательные эффекты лекарственных средств

9837

В связи с ростом фармацевтического рынка нежелательные эффекты лекарственных средств становятся все более серьезной проблемой здравоохранения и общества в целом. Это связано с недостатком надлежащего регулирования, включая неполную регистрацию побочных эффектов, наличием фальсифицированной продукции, недостатком независимой информации и нерациональным использованием лекарственных средств.

В течение последних десятилетий осложнения лекарственной терапии стали одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. Так, нежелательные эффекты лекарственных средств занимают 4–6-е место среди причин смертности в США и приводят к летальному исходу у 100–200 тыс. пациентов ежегодно, т. ч. частота нежелательных эффектов составляет 6,7%. Число больных, госпитализированных по поводу побочного действия лекарств, в США составляет от 3,5 до 9 млн чел. ежегодно. В западноевропейских странах оно достигает 10–20% от общего числа пациентов стационаров. В период стационарного лечения побочные эффекты от приема лекарств возникают у 1,5–35% больных и в 0,3% случаев приводят к смерти. Кроме того, лечение последствий побочного действия лекарств требует дополнительных финансовых затрат. Некоторые страны тратят на устранение осложнений, связанных с употреблением лекарств, от 5,5 до 20% своих расходов на здравоохранение. К проблемам, вызванным употреблением лекарственных средств, относятся также отравления, нежелательное взаимодействие, самолечение и злоупотребление лекарствами, токсикомания и врачебные ошибки.

В России пока существует крайне ограниченная информация о характере и частоте побочных эффектов лекарств. Так, приводились следующие данные: частота побочных эффектов при амбулаторном лечении составляет 10–20% и 0,5–5% больных нуждаются в госпитализации для лечения осложнений, вызванных лекарственными средствами. В настоящее время отмечено возрастание частоты развития нежелательных эффектов лекарственных средств до 30%, в 5% случаев это является причиной летального исхода (в США – в 2%). Однако следует учесть как относительно меньшее потребление лекарств в нашей стране, так и неотлаженный мониторинг их побочных эффектов. В последние годы число зарегистрированных медикаментозных препаратов и объемы продаж лекарств в России значительно возросли, это способствует усугублению проблемы их безопасности.

Необходимость пострегистрационного мониторинга нежелательных эффектов

Информация о возможных нежелательных эффектах, собранная во время доклинических и клинических исследований до выхода лекарственного средства на фармацевтический рынок, является неизбежно неполной. Это главным образом связано с тем, что:

  • в опытах на животных не всегда воспроизводятся нежелательные эффекты, возникающие у человека;
  • пациенты, включенные в клинические испытания, отбираются в ограниченном количестве и по строгим критериям;
  • условия применения лекарственного средства в клинических испытаниях I–III фаз отличаются от естественных;
  • продолжительность испытаний ограничена;
  • необходимо использовать лекарственный препарат при лечении по меньшей мере 30 тыс. чел. для уверенности в том, что не пропущено, по крайней мере, ни одного пациента с побочным эффектом лекарства, который встречается с частотой 1 : 10 000 чел.;
  • информация о редких, но серьезных нежелательных эффектах, хронической токсичности, риске применения в уязвимых группах (дети, пожилые больные, беременные или кормящие женщины) часто неполна или недоступна;
  • информация о нежелательном взаимодействии, как правило, может быть получена только при использовании лекарства в реальных условиях клинической практики.

Известно, что примерно в 25% случаев новые лекарственные средства, появившиеся на рынке, проявляли серьезные побочные эффекты, которые не были замечены до их регистрации. Так, прошло около 40 лет, прежде чем ульцерогенное действие аспирина было доказано, и почти столько же времени, прежде чем было установлено, что длительное употребление фенацетина может вызывать почечный папиллярный некроз. Лишь через 35 лет присутствия амидопирина на фармацевтическом рынке стало ясно, что он может вызывать агранулоцитоз. Потребовалось несколько лет для того, чтобы стала очевидной взаимосвязь фокомелии с талидомидом (кантерганом). В результате пострегистрационного мониторинга нежелательных эффектов некоторые лекарственные препараты были отозваны с рынка (табл. 1).

В отношении многих других лекарств были изменены инструкции по их применению в разделах о побочных эффектах, противопоказаниях, взаимодействиях и режиме дозирования у разных категорий больных. Так, после того как циклофосфамид применялся уже в течение нескольких лет во многих странах, в январе 2001 г. были обнаружены его новые побочные эффекты, включенные затем в аннотации: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Лозартан был допущен к клиническому использованию в США в 1995 г., а после этого были зарегистрированы и включены в аннотации некоторые из неописанных ранее побочных реакций этого препарата, в частности – васкулит и анафилактический шок. Новейший гиполипидемический препарат церивастатин (байкол, липобай) в 2001 г. был добровольно изъят фирмой “Байер” из аптечной сети по всему миру в связи с накопившимися данными, что частота смертельного рабдомиолиза при приеме этого препарата примерно в 10 раз превосходит наблюдавшуюся при приеме других статинов. Рофекоксиб (виокс) недавно был отозван с рынка в связи с доказанным в рандомизированном исследовании увеличением вдвое частоты сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. Согласно официальному заявлению Food and Drug Administration (FDA) от 30 сентября 2004 г., фирма “Мерк” добровольно изъяла виокс из продажи после рассмотрения предварительных результатов исследования, которое было приостановлено из-за повышения частоты сердечных приступов и мозговых инсультов у больных, получавших препарат. Таким образом, постмаркетинговый мониторинг важен для определения редко встречающихся и иногда очень серьезных побочных эффектов лекарств.

Таблица 1

Примеры удаления с рынка в результате добровольной регистрации нежелательных эффектов лекарственных средств1

Лекарственные средства

Причина удаления

Год выхода на рынок

Год удаления с рынка

Bromfenac (duract)

Серьезный гепатотоксический эффект

1997

1998

Encainide (enkaid)

Повышенная смертность

1991

1997

Flosequinan (manolpax)

Повышенная смертность

1992

1993

emafloxacin (omnifox)

Гемолитическая анемия

1992

1992

Benoxaprofen (oraflex)

Некроз печени

1982

1982

Mibefradil (posicor)

Множественное лекарственное взаимодействие

1997

1998

erfenadine (seldane)

Сердечная аритмия

1985

1998

1 Safety of Medicines. A guide detecting and reporting adverse drug reactions. – WHO/EDM/QSM. – Geneva, 2002.

Простое, механическое заимствование данных о побочных эффектах лекарств, полученных в других странах, не всегда позволяет с достоверностью судить о вероятности развития тех или иных побочных эффектов в России. Это объясняется существующими различиями между странами (и между регионами внутри страны) и, в частности, связано со следующими факторами:

  • преобладанием заболеваний, для лечения которых применяется препарат, особенностями их течения;
  • генетическими отличиями, диетами, традициями народов;
  • неодинаковым процессом производства лекарственных препаратов, условиями их хранения;
  • назначением различных схем лечения, включая режим дозирования, и различных комбинаций лекарственных средств;
  • распространением тех или иных лекарственных препаратов и различной их доступностью для населения;
  • применением традиционных и дополнительных лекарственных средств (в т. ч. природного происхождения) и биологически активных добавок, которые могут вызывать специфические проблемы при использовании в комбинации с другими препаратами.

Помимо этого, при использовании воспроизведенных (дженериковых) препаратов частота и выраженность побочных эффектов могут различаться, могут регистрироваться побочные эффекты, которые не описаны при предшествующем применении инновационного лекарственного средства.

Мониторинг побочных эффектов способствует обеспечению населения безопасными и эффективными фармакологическими препаратами.

В процессе выявления новых побочных эффектов большое значение имеет их добровольная регистрация врачами и фармацевтическими фирмами. Эффективность национальной программы постмаркетингового наблюдения непосредственно зависит от активного участия медицинских работников, проводящих регулярное обследование пациентов. Для специалистов в области здравоохранения регистрация побочных эффектов лекарств является частью их профессиональной ответственности, даже если они сомневаются в четкой связи нежелательного действия с приемом конкретного препарата.

В Памятке Всемирной организации здравоохранения о национальной стратегии безопасности лекарственных средств и их правильном использовании указывается, что заболеваемость и смертность, вызванные применением фармакологических препаратов, могут быть существенно уменьшены при помощи выработки стратегии мониторинга безопасности лекарственных средств. Хорошо организованное обеспечение безопасности фармакотерапии является необходимым условием для раннего определения рисков применения лекарственных средств, предотвращения их нежелательных эффектов и оценки врачами и пациентами пользы/риска их применения для рациональной фармакотерапии.

Термины и определения

Читайте также в журнале «Заместитель главного врача»

По определению Б.Е. Вотчала (1965), “любое действие лекарственного препарата, которое не отвечает задачам лечения, называется его побочным эффектом”. Токсическое действие развивается при абсолютной или относительной передозировке.

Всемирная организация здравоохранения (далее – ВОЗ) определила неблагоприятную побочную реакцию на лекарственное средство как любую непреднамеренную и вредную для организма человека реакцию, возникающую при использовании лекарственного препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологических функций.

Критерии определения причинно-следственной связи “лекарственное средство – нежелательный эффект” делятся на 6 видов по мере убывания степени достоверности.

Достоверный – клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема препарата, которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления нежелательного эффекта регрессируют после отмены лекарства и возникают при его повторном назначении.

Вероятный – клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом лекарства, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна.

Возможный – клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительный – клинические проявления и нарушения лабораторных показателей при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; имеются другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения.

Условный – клинические проявления и нарушения лабораторных показателей, отнесенные к “побочным реакциям”, которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются.

Не поддающийся оценке – сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, т. к. нет достаточной информации или же она противоречива.

Классификация побочных эффектов

На сегодняшний день основная классификация по механизму развития нежелательных эффектов, применяемая большинством специалистов во всем мире, предполагает разделение нежелательных эффектов лекарств на 4 типа:

тип А – дозозависимые нежелательные (побочные и токсические) эффекты, нарушение иммунобиологической защиты;

тип В – дозонезависимые реакции (аллергия, псевдоаллергия, идиосинкразия);

тип С – эффекты длительного применения (толерантность, лекарственная зависимость, синдром отмены);

тип D – отсроченные эффекты (нарушение фертильности, эмбриотоксический и тератогенный эффекты, канцерогенный эффект).

Около 75% всех нежелательных эффектов относятся к типу А, более 20% – к типу В, менее 5% – к типам С и D.

ВОЗ была предложена классификация нежелательных эффектов по механизму их развития для анализа спонтанных сообщений национальными центрами, которая предусматривает деление на 3 типа: тип А – дозозависимые, тип В – дозонезависимые, тип С – увеличение частоты неблагоприятных событий у пациентов, получавших тот или иной препарат. Использование этой классификации рационально при интенсивности спонтанных сообщений более 15 тыс. в год.

Другая распространенная классификация (ВОЗ, 2000) принимает во внимание поражение определенной системы органов:

1. Поражения кожи и ее производных.

2. Поражения костно-мышечной системы.

3. Диффузные поражения соединительной ткани.

4. Поражения нервной системы:

  • нарушения функции центральной и периферической нервной системы;
  • нарушения функции вегетативной нервной системы;
  • расстройства зрения;
  • вестибулярные расстройства и нарушения слуха;
  • нарушения осязания, обоняния, вкуса.

5. Психические расстройства.

6. Поражения желудочно-кишечного тракта.

7. Поражения печени и желчевыводящих путей.

8. Нарушения питания и обмена веществ.

9. Эндокринные нарушения.

10. Поражения сердечно-сосудистой системы:

  • сердечно-сосудистые нарушения в целом;
  • поражения миокарда, эндокарда, перикарда, клапанов сердца;
  • нарушения частоты и ритма сердечных сокращений;
  • экстракардиальные сосудистые нарушения.

11. Поражения дыхательной системы.

12. Поражения системы крови:

  • нарушения со стороны красной крови;
  • нарушения со стороны лейкоцитов и ретикуло-эндотелиальной системы;
  • нарушения со стороны тромбоцитов и системы гемостаза.

13. Поражения мочевыводящей системы.

14. Нарушения репродуктивной функции:

  • у мужчин;
  • у женщин.

15. Поражение эмбриона и плода.

16. Нарушения у новорожденного и грудного ребенка.

17. Новообразования.

18. Эффекты, не отличающиеся органной специфичностью:

  • поражение организма в целом;
  • локальные эффекты в месте введения лекарства;
  • поражения иммунной системы.

19. Вторичные эффекты.

20. Токсические эффекты (отравления).

Большое значение имеет разделение побочных эффектов по тяжести и последствиям на несерьезные и серьезные. К серьезным нежелательным эффектам относятся следующие:

  • летальные или угрожающие жизни;
  • вызывающие стойкую потерю или значительное снижение трудоспособности;
  • требующие госпитализации или продления ее сроков;
  • вызывающие врожденные дефекты развития.

Нежелательные эффекты лекарств делятся также на ожидаемые (описанные в медицинской литературе, инструкциях по медицинскому применению лекарств, фармакопеях и материалах ВОЗ) и неожиданные (недоказанные).

Регистрация побочных эффектов

В соответствии с рекомендациями ВОЗ национальными центрами должны регистрироваться следующие нежелательные эффекты лекарств:

  • все нежелательные эффекты новых лекарственных средств, включая незначительные (во многих странах лекарственные средства считаются “новыми” в течение 5 лет после регистрации на рынке);
  • все серьезные или необычные нежелательные эффекты хорошо известных лекарств;
  • случаи учащения ранее описанных нежелательные эффектов;
  • все нежелательные эффекты, связанные с взаимодействием лекарства с другими лекарствами, пищевыми добавками и продуктами питания;
  • все нежелательные эффекты при беременности и кормлении грудью;
  • нежелательные эффекты, связанные с прекращением приема лекарств;
  • нежелательные эффекты, связанные с передозировкой или врачебной ошибкой;
  • недостаточная эффективность или предполагаемые фармацевтические дефекты.

Формы регистрации нежелательных эффектов разработаны национальными органами, занимающимися регулированием обращения лекарственных средств. Существуют различные формы регистрации побочных эффектов в разных странах. Но все они состоят по меньшей мере из 4 разделов, которые могут быть дополнены (табл. 2).

Таблица 2

Рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения содержание формы регистрации нежелательных эффектов

Информация о пациенте

Фамилия, имя, отчество Возраст или дата рождения Пол

Масса тела

Нежелательный эффект

Описание

Дата появления

Дата регистрации

Тесты; лаборатория, их выполнившая; дата

Другая информация о пациенте (история болезни) Исход побочного действия

Лекарственное средство, которое могло вызвать наблюдаемый нежелательный эффект

Название

Доза, частота и способ применения

Дата начала терапии

Диагноз Номер партии Срок годности

Эффект, наблюдаемый после отмены препарата или снижения дозы

Эффект, наблюдаемый после возобновления применения препарата

Специалист, зарегистрировавший нежелательный эффект

Фамилия, имя, отчество, адрес, телефон

Специальность и должность

В России функционируют 30 региональных центров по изучению побочного действия лекарств, по организации деятельности которых разработаны соответствующие методические рекомендации. Роль национального центра в нашей стране выполняет ФГУ “Научный центр экспертизы средств медицинского применения” Росздравнадзора (далее – ФГУ НЦЭСМП). За последние годы наиболее часто регистрировались побочные эффекты в результате применения антибактериальных препаратов и нестероидных противовоспалительных средств. Однако объем информации о побочных эффектах, поступающей из регионов РФ, явно недостаточен и в полной мере не отражает реальную ситуацию.

Между тем п. 1 ст. 41 Федерального закона от 22.06.98 № 86-ФЗ “О лекарственных средствах” (с изм. и доп.) определяет обязанность субъектов обращения лекарственных средств “сообщать федеральному органу исполнительной власти в сфере здравоохранения, органам исполнительной власти субъектов Российской Федерации в сфере здравоохранения, федеральному органу контроля качества лекарственных средств и территориальным органам контроля качества лекарственных средств о всех случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению”. В п. 2 этой же статьи отмечается, что “за несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных п. 1 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации”. В соответствии с этим законом разработаны Рекомендации по предоставлению информации о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств, включая и иммунобиологические препараты, зарегистрированные в Российской Федерации, утвержденные Минздравом России от 26.01.04 (далее – Рекомендации), и форма Извещения о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции лекарственного средства, утвержденная письмом Минздрава России от 26.07.01 № 291-22/91.

Данные Рекомендации предусматривают, что после регистрации лекарственного средства в Российской Федерации производитель должен представлять в ФГУ НЦЭСМП сводный отчет обо всех зарегистрированных в различных странах, включая Россию, побочных эффектах этого лекарства. После регистрации оригинального препарата отчет должен представляться в течение первых 3 лет каждые 6 месяцев, а затем – каждые 2,5 года. После регистрации воспроизведенного лекарственного препарата отчет должен представляться с периодичностью в 2,5 года. При перерегистрации лекарственного средства производитель обязан представлять сводный отчет обо всех новых зарегистрированных побочных эффектах данного лекарственного средства.

Сводный отчет должен содержать следующие пункты:

  • торговое и международное непатентованное названия лекарственного средства;
  • лекарственная форма, дозировка, активные ингредиенты, состав вспомогательных веществ;
  • режим дозирования (разовая и суточная дозы, частота приема);
  • способ введения;
  • продолжительность лечения;
  • описание побочного действия;
  • меры коррекции побочного действия;
  • исход побочного действия;
  • заключение, отражающее возможную причинно-следственную связь.

Форма извещения (табл. 3) в целом не противоречит форме регистрации побочных эффектов, рекомендуемой ВОЗ. Извещение о серьезном побочном эффекте должно быть направлено в ФГУ НЦЭСМП не позднее 7 календарных дней с того момента, как стало о нем известно. В случае регистрации серьезного побочного эффекта за пределами РФ фирма-производитель обязана сообщить об этом, используя форму извещения, разработанную международными организациями. Информация должна быть предоставлена на русском языке.

Кроме того, в Рекомендациях предусмотрено, что производители лекарственных средств должны сообщать обо всех ограничительных или запрещающих мерах в отношении использования лекарственного средства, принятых в других странах, с указанием причин их применения, в течение 2 недель со дня принятия административного решения, а также об изменениях инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с обоснованием внесенных исправлений или дополнений – в течение 8 недель с момента их утверждения. В случае необходимости соответствующие структуры контрольно-разрешительной системы РФ могут запросить у фармацевтической фирмы любую дополнительную информацию относительно безопасности производимых ею лекарственных препаратов.

Таблица 3

ИЗВЕЩЕНИЕ о подозреваемой неблагоприятной побочной реакции (НПР) лекарственного средства (ЛС)

Наименование медицинского учреждения и имя отправителя (почтовый адрес, тел., факс)

I. ИНФОРМАЦИЯ О БОЛЬНОМ

Исход НПР (отметить I)

Ф.и.о./или инициалы

возраст

пол

А – выздоровление без последствий

С – без перемен

Е – смерть, возможно, связанная с ЛС

В – выздоровление с последствиями

D– смерть в результате приема ЛС

F – причина смерти неизвестна

ОПИСАНИЕ НПР (включая данные лабораторных и др. исследований)

II. ИНФОРМАЦИЯ О ПОДОЗРЕВАЕМОМ ЛС

ПОДОЗРЕВАЕМОЕ ЛС (торговое название, международное непатентованное название, название ингредиентов, фирма-производитель)

Разоваядоза

Суточнаядоза

Частота приема

Способ введения

Сопровождалась ли отмена ЛС исчезновением НПР (отметить I)

Да

Нет

Неизвестно

Отмечено ли повторение НПР после повторного назначения ЛС

Да

Нет

Неизвестно

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ПЛС

Дата назначения (с / до)

Продолжительность терапии до начала НПР

день

месяц

год

день

месяц

год

III. СОПУТСТВУЮЩИЕ ЛС И АНАМНЕЗ

Другие данные анамнеза и факторы риска (заболевания, аллергия, беременность, вредные привычки)

Сопутствующие ЛС и показания к их назначению (исключая ЛС для коррекции НПР). Названия ЛС, дозы, сроки назначения

IV. МЕРЫ КОРРЕКЦИИ НПР

Отмена ПЛС

Снижение дозы ПЛС

Без коррекции

Лекарственная терапия НПР (какие лекарства применялись)

Отмена сопутствующих

ЛС (какие ЛС отменены)

V. ДРУГИЕ ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ЛЕЧЕНИЯ, ИСХОД

Таким образом, нежелательные эффекты лекарственных средств в связи c ростом фармацевтического рынка становятся все более серьезной проблемой здравоохранения и общества в целом. Для ее решения требуется совершенствование активного мониторинга побочных эффектов с проведением их научного анализа и организацией широкой информационно-образовательной работы с использованием международного опыта. Представляется необходимым также повышение роли государственных органов фармаконадзора в части принятия решений, регулирующих обращение лекарственных средств.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Критерии качества 2017: готовимся к оценке по-новому

Интервью

Обновить руководящий состав медорганизаций

Есть задача – обновить руководящий состав медорганизаций

Федот ТУМУСОВ: журналу «Здравоохранение». «Есть задача – обновить руководящий состав медорганизаций»





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль