Лабораторная диагностика неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников.

16018

В последнее десятилетие значительно взрос интерес к неклассическим формам врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) и их влиянию на репродуктивную функцию человека. Распространенность классических форм ВДКН в различных популяциях варьирует в широких пределах: от 1 : 280 у эскимосов Аляски до 1 : 18 000 в Японии. «Общемировая» частота классических форм ВДКН признана равной 1 : 14 199 новорожденных. В странах Европы среди белого населения встречаемость неклассической формы ВДКН признана равной 1 : 1 000.

Неклассическая врожденная дисфункция коры надпочечниковВДКН (адреногенитальный синдром, врожденная гиперплазия надпочечников) – группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающих вследствие дефицита одного из шести ферментов, необходимых для синтеза кортизола в надпочечниках. Наиболее частый (в 95% случаев) ферментативный дефект стероидогенеза – дефицит 21-гидроксилазы.

Фермент 21-гидроксилаза катализирует как преобразование 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП) в 11-дезоксикортизол, предшественник кортизола, так и преобразование прогестерона в дезоксикортикостерон, предшественник альдостерона. Заболевание вызвано мутациями в гене CYP21, кодирующем фермент 21-гидроксилазу. Низкая активность 21-гидроксилазы приводит к недостаточному синтезу кортизола.

В результате недостатка кортизола кора надпочечников стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ), что приводит к увеличению и накоплению предшественников – 17-ОНП, 17-гидроксипрегненолона и направление последнего на синтез андрогенов (рис. 1). Избыток андрогенов приводит к вирилизации и формированию бисексуального строения половых органов у новорожденных девочек и ускоренному росту у детей обоего пола – вирильная форма.

При полной потере активности 21-гидроксилазы нарушается синтез кортизола и альдостерона, что приводит к формированию тяжелой сольтеряющей формы с развитием сольтеряющего криза (гипонатриемия, гиперкалиемия, ацидоз и потеря жидкости). Помимо классических вирильной и сольтеряющей форм заболевания при частичном снижении активности фермента возникает неклассическая форма, которая может быть бессимптомной или проявляться симптомами избытка андрогенов.

Обратно пропорциональная связь между активностью 21-гидроксилазы и уровнем 17-ОНП позволяет считать этот стероид патогенетическим маркером 21-гидроксилазной недостаточности. Существование надежного маркера ВДКН и наличие эффективного метода лечения послужили предпосылками для проведения неонатального скрининга заболевания, который начал внедряться с 80-х годов во многих странах мира.

С 2006 года проведение неонатального скрининга 21-гидроксилазной недостаточности рекомендовано приказом №185 Минздравсоцразвития от 22 марта 2006 г «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания». Ранняя диагностика классических форм заболевания позволяет при сольтеряющей форме начать лечение на 10-20 – е сутки жизни, до развития тяжелых клинических проявлений сольтеряющего криза, избежать ошибок в выборе половой принадлежности у новорожденных девочек с высокой степенью вирилизации, вовремя поставить диагноз вирильной формы заболевания у мальчиков.

Пациентам с классическими формами ВДКН назначается лечение глюкокортикоидами и при необходимости минералокортикоидами с целью ингибирования чрезмерной секреции АКТГ и соответственно снижения уровней надпочечниковых андрогенов. Подбирается наименьшая доза глюкокортикоида, позволяющая подавлять надпочечниковые андрогены и поддерживать нормальный рост.

Для оценки эффективности лечения необходимо мониторирование уровней 17-ОНП и андрогенов андростендиона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) и тестостерона, а также ежегодное определение костного возраста и линейного роста. Приемлемыми уровнями 17-ОНП считается диапазон 3-30 нмоль/л, значения андрогенов должны соответствовать возрасту и половой принадлежности.

У пациентов с неклассической формой ВДКН за счет увеличения секреции АКТГ вырабатывается достаточное количество кортизола и альдостерона при умеренном повышении 17-ОНП и андрогенов. Неклассическая форма может быть пропущена при проведении неонатального скрининга из-за невысоких начальных уровней 17-ОНП и выявляться только в детском или молодом возрасте симптомами избытка андрогенов.

Наиболее ранним изменением при неклассической форме заболевания является преждевременное адренархе (раннее лобковое оволосение), связанное с избыточным накоплением ДГЭА-С у детей, еще не вступивших в половое созревание. В дальнейшем клинические проявления заболевания могут ограничиться гиперандрогенной дерматопатией (гирсутизм, себорея, угревая сыпь, алопеция). Возможны нарушения менструально-овариальной функции: позднее менархе у девочек (в 14 – 16 лет), гипоолигоменорея с постепенным переходом в аменорею у молодых женщин.

Избыток андрогенов подавляет рост и развитие фолликулов в яичнике и образования желтого тела, тормозит выработку гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к хронической ановуляции, в дальнейшем возможно формирование синдрома поликистозных яичников и, как следствие, – первичное или вторичное бесплодие.

У большинства женщин с неклассической формой ВДКН беременность наступает самостоятельно без предварительной медицинской коррекции. В период беременности может выявляться скрытая неполноценность ферментных систем стероидогенеза. Избыток андрогенов в организме беременной женщины препятствует полноценной секреции эндометрия, нарушая имплантацию плодного яйца, вызывает нарушение кровообращения в матке, склероз сосудов миометрия и хориона, что приводит к развитию таких осложнений, как прерывание беременности, истмико-цервикальная недостаточность и хроническая маточно-плацентарная недостаточность.

Неклассическая форма ВДКН может являться причиной бесплодия у мужчин. Гетерозиготное носительство аллели мутантного гена может выявляться при проведении биохимического исследования, но клинических проявлений не имеет.Определение 17-ОНП входит в комплекс лабораторных обследований при преждевременном половом развитии у детей, нарушениях репродуктивной функции. Уровень 17-ОНП в сыворотке крови остается низким до периода полового созревания и отражает надпочечниковую секрецию.

В период менархе яичники начинают синтезировать стероидные гормоны и уровень 17-ОНП нарастает. Со стадии формирования овуляторных циклов и на протяжении репродуктивного периода секреция 17-ОНП приобретает циклический характер. Повышение уровня 17-ОНП в лютеиновую фазу менструального цикла обусловлено выработкой стероидов желтым телом.

Определение 17-ОНП в фолликулиновую фазу позволяет оценить стероидогенез в надпочечниках, в лютеиновую фазу – в яичниках, хотя такое подразделение условно. При имплантации оплодотворенной яйцеклетки желтое тело продолжает секретировать 17-ОНП. С периода формирования плаценты высокие уровни 17-ОНП отражают активность стероидогенеза в системе мать-плацента-плод. Секреция 17-ОНП в период менопаузы снижается до препубертатных значений и в дальнейшем остается на одном уровне.

Референтные интервалы 17-ОНП различаются в зависимости от лабораторных технологий, реактивов, измерительного оборудования (табл. 1). В соответствии с правилами GLP («хорошей лабораторной практики») рекомендуется каждой лаборатории разрабатывать и накапливать собственные данные о референтных интервалах. Для выявления дефицита 21-гидроксилазы определение 17-ОНП должно производиться в раннюю фолликулиновую фазу (5 – 7 день от начала менструации) и в утренние часы.

У пациентов с неклассической формой заболевания при случайных измерениях серологические уровни 17-ОНП часто не увеличены, таким образом наиболее надежным будет измерение уровней стероида после стимуляции надпочечников АКТГ. Проба с введением АКТГ является «золотым стандартом» диагностики как классических, так и неклассических форм дефицита 21-гидроксилазы.

В большинстве стран проба с АКТГ является заключительным этапом подтверждения ВДКН и исключения других нарушений стероидного синтеза при проведении неонатального скрининга. Проба включает в себя определение базальных (до введения АКТГ) и стимулируемых (через 60 минут после введения препарата) уровней 17-ОНП. В зависимости от результатов пробы заболевание исключают либо диагностируют классическую или неклассическую форму ВДКН, или гетерозиготное носительство. Пациенты с сольтеряющей формой имеют самые высокие уровни 17-ОНП после стимулирования АКТГ: до 3000 нмоль/л, пациенты с простой вирильной формой имеют уровни 300 – 1000 нмоль/л, пациенты с неклассической формой - 50 – 300 нмоль/л. В РФ из препаратов АКТГ зарегистрирован только тетракозактид (коммерческое название «Синактен-депо») – аналог АКТГ пролонгированного действия, в связи с чем у новорожденных стимуляционная проба не проводиться.

Диагностика неклассических форм ВДКН должна проводиться на этапе планирования беременности среди женщин с ранним адренархе в анамнезе, нарушением менструальной функции, первичным бесплодием. В период беременности стимуляционную пробу не выполняют.Не выполняют пробу в период беременности. Взрослым препарат «Синактен-депо» вводится в дозе 1 мг внутримышечно, детям до 3 лет – 250 мкг, от 3 до 7 лет - 250-500 мкг, старше 7 лет – 500-1000 мкг, стимулированные уровни 17-ОНП определяются через 24 часа или (в модификации пробы) через 9 часов. Оцениваются уровни стероида так же, как и в пробе с АКТГ быстрого действия.

Нет возрастных различий в критериях для диагноза дефицита 21-гидроксилазы на основании АКТГ-стимулированных уровней 17-ОНП (за исключением недоношенных и маловесных новорожденных). Параллельно в пробах определяется кортизол. Стимулированные уровни кортизола в норме превышают базальные в 2-3 раза. Алгоритм диагностики представлен на рис. 2. Методы молекулярной генетики, вошедшие в клиническую практику не так давно, уже имеют широкое клиническое применение: выявление известных мутаций гена CYP21 позволяет уточнить причину ВДКН, однако ничего не меняет в лечебных подходах.

Таким образом, скринирование 17-ОНП на 2-3 день жизни новорожденных используется для выявления классических форм ВДКН. Определение базальных и АКТГ-стимулированных уровней 17-ОНП при нарушениях полового развития в детском возрасте, клинических проявлениях гиперандрогении, нарушениях репродуктивной функции как у женщин, так и у мужчин позволяет выявить или исключить неклассическую форму дефицита 21-гидроксилазы, как одну из причин развития патологического процесса.

Наталья Юрьевна Южакова, Заведующая КДЛ Многопрофильной клиники ТюмГМА, к.м.н.

Ольга Борисовна Макарова, Врач эндокринолог консультативной поликлиники ГЛПУ ТОКБ,

Врожденная дисфункция коры надпочечников диагностика

Репродуктивные нарушения при ВДКН

ВДКН неклассичесая форма: сравнительные данные возрастных референтных интервалов у женщин
 

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×