Ассоциированный с беременностью плазменный протеин А в оценке повреждения миокарда

3532

Ассоциированный с беременностью плазменный протеин А (pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A) впервые был описан в 1974 г. как высокомолекулярная белковая фракция (около 800 кДа) сыворотки крови, выявляемая на поздних сроках беременности. По химическому строению он представляет собой цинксодержащий металлогликопротеин.

Структура РАРР-А окончательно не установлена. Ранее считалось, что он является тетрамером, состоящим из субъединиц с молекулярной массой около 200 кДа. Но в 1993 г. датские биохимики показали, что в сыворотке крови беременных РАРР-А находится в комплексе с проформой главного основного протеина эозинофилов (proeosinophil major basic protein), причем две его субъединицы связаны с двумя цепями последнего дисульфидными мостиками. Данный лейкоцитарный белок способен оказывать повреждающее воздействие на ткани, он синтезируется плацентой, и его уровень резко увеличивается при беременности.

Во время беременности РАРР-А вырабатывается синцитиотрофобластом (тканью, являющейся наружным слоем плаценты) и экстраворсинным цитотрофобластом (островками клеток плода в толще слизистой оболочки матки) и поступает в кровоток матери.

На С-концевом отделе РАРР-А имеются участки, гомологичные белкам системы комплемента и селектинам. Еще три фрагмента его цепи обнаруживают сходство с факторами, регулирующими раннюю тканевую дифференцировку.

Биологическое значение этого белка не до конца изучено. Было показано, что он связывает гепарин и является ингибитором эластазы гранулоцитов, поэтому предполагается, что РАРР-А модулирует иммунный ответ материнского организма и является одним из факторов, который обеспечивает развитие и выживание плаценты. Кроме того, было установлено, что он является протеазой, расщепляющей протеин 4, связывающий инсулиноподобный фактор роста. Также некоторые авторы считают, что РАРР-А ингибирует активность широкого круга протеиназ подобно a2-макрогло-булину. Однако в целом доминирует представление об отсутствии у него какой-либо антипротеиназной активности.

РАРР-А in vitro дозозависимо ингибирует пролиферативную активность лимфоцитов, индуцированную лектинами или аллогенными клетками, поэтому он входит в группу белков-иммуносупрессоров, к которым относятся хорионический гонадотропин, трофобластический b1-глобулин, альфа-фетопротеин и ассоциированный с беременностью а2-гликопротеин (pregnancy zone protein, PZP). Предполагают, что эти белки in vivo обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся зародышу (плоду). Определенное сходство ряда физико-химических и биологических свойств этих протеинов и РАРР-А послужило основанием для включения последнего в семейство а2-макроглобулинов.

Считается, что РАРР-А является одним из факторов паракринной регуляции не только в плаценте, но и в некоторых других тканях, в частности в атеросклеротических бляшках.

Поэтому РАРР-А может быть использован как один из биомаркеров риска неблагоприятных событий при ишемической болезни сердца.

Повышенные концентрации РАРР-А были обнаружены в нестабильных атеросклеротических бляшках у пациентов, которые внезапно умерли от нарушения сердечной деятельности. Также установлено, что у больных с подозрением на острый коронарный синдром увеличение РАРР-А было независимым предиктором будущих ишемических событий, требовавших проведения или хирургической реваскуляризации миокарда, или чрескожных коронарных вмешательств. Так как корреляция между уровнем РАРР-А и активностью МВ-фракцией креатинкиназы является слабой, считается, что повышенный уровень РАРР-А не может быть связан непосредственно с некрозом миокарда, т. е. увеличение содержания в крови РАРР-А отражает события, которые предшествуют некрозу. Более высокие уровни РАРР-А обнаружены также у пациентов с нормальной концентрацией сердечного тропонина I, что указывает на повышенный риск развития неблагоприятных коронарных событий.

В исследовании Khosravi J. и соавт. (2002) уровень РАРР-А в сыворотке крови был значительно увеличен у пациентов с повышенным содержанием МВ-фракции креатинкиназы или тропонина Т по сравнению с больными, имеющими нормальные значения этих кардиомаркеров. При этом, в отличие от данных Lund J. и соавт. (2003), авторами выявлена значимая корреляционная связь между уровнями РАРР-А и тропонина Т (r = 0,59, р < 0,001).

Интересно, что хотя Bayes‐Genis A. и соавт. (2001) выявили значимое увеличение уровня РАРР-А у пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, этот уровень не коррелирует с количеством коронарных стенозов, выявленных на ангиографии. Это может свидетельствовать о том, что повышение уровня РАРР-А в крови позволяет выявить "мягкие" атеросклеротические бляшки, которые являются наиболее уязвимыми к разрыву или эрозии. Эти бляшки, вероятно, проходят ремоделирование практически без развития артериального стеноза, ответственного за развитие острого коронарного синдрома.

Laterza O.F. и соавт. (2004) в проспективном когортном наблюдении 346 пациентов, обратившихся в отделение неотложной кардиологии с подозрением на острый коронарный синдром, исследовали уровень РАРР-А, тропонина Т при поступлении и развитие нарушений сердечной деятельности в ближайшие 30 дней. Было установлено, что концентрация в крови РАРР-А была значимо выше у больных с острым инфарктом миокарда. Чувствительность РАРР-А составила 66,7%, специфичность - 51,1%, положительная диагностическая значимость была 12,6%, отрицательная -93,6%. При этом из 100 пациентов, которые были выписаны на основании отсутствия инфаркта миокарда при обследовании, но имели повышенный уровень РАРР-А, у 3 пациентов в ближайший месяц развились нарушения сердечной деятельности.

В ретроспективном когортном исследовании Heeschen С. и соавт. (2005) изучали взаимосвязь уровня РАРР-А и тропонина Т у пациентов с острым коронарным синдромом и коронарным стенозом свыше 70% по данным ангиографии. Была установлена слабая связь между этими биомаркерами (г = 0,11) также через 24 ч после развития болевого синдрома (г = 0,69), однако последующий инфаркт миокарда значительно чаще развивался через 72 ч (р = 0,019), 30 дней (р = 0,008) и 6 месяцев (р = 0,004) у лиц с повышенным уровнем РАРР-А. Больные с уровнем РАРР-А свыше 12,6 мМЕ/л имели больше нарушений сердечной деятельности, чем при нормальном содержании РАРР-А в крови (16,9 против 7,9%, скорректированное отношение шансов - 2,32, р = 0,008).

Dominguez-Rodriguez A. и соавт. (2004) попытались использовать определение концентрации РАРР-А в крови для диагностики инфаркта миокарда. Определение проводили у 80 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и 80 здоровых людей без признаков инфаркта миокарда при поступлении их в стационар до начала какой-либо терапии. Не было выявлено какой-либо связи между уровнем РАРР-А и тропонина Т (г = 0,04, р = 0,82) или МВ-фракции креатинкиназы (г = 0,06, р = 0,78).

Bayes-Genis A. и соавт. (2001) изучили возможность применения РАРР-А как биомаркера острого коронарного синдрома. Они обследовали 17 пациентов с острым инфарктом миокарда, 20 пациентов с нестабильной стенокардией и 19 пациентов со стабильной стенокардией. Контрольную группу составили 13 пациентов без клинических и ангиографических признаков коронарного атеросклероза. Выявлено, что концентрация РАРР-А в крови у больных со стабильной стенокардией оказалась выше (в среднем 8,4 мМЕ/л), чем у лиц контрольной группы (в среднем 7,4 мМЕ/л), однако это различие не было статистически достоверным (р = 0,07). У больных с нестабильной стенокардией уровень РАРР-А был значительно выше (в среднем 14,9 мМЕ/л), чем при стабильной стенокардии, и еще более высоким при остром инфаркте миокарда (в среднем 20,6 мМЕ/л). Чувствительность данного биомаркера при инфаркте миокарда составила 94,1%, при нестабильной стенокардии - 85,0%. В целом только 8% лиц контрольной группы и 26% пациентов со стабильной стенокардией имели показатели РАРР-А свыше 10,0 мМЕ/л.

Считается, что РАРР-А при беременности отличается от РАРР-А при остром коронарном синдроме. В настоящее время иммунологические диагностические наборы для определения РАРР-А во время беременности не тестированы для изменения РАРР-А как маркера поражения и функции миокарда.

Хотя РАРР-А и уступает в специфичности и чувствительности тропонинам в диагностике инфаркта миокарда, однако он является перспективным биомаркером для выявления ишемической болезни сердца, нестабильной стенокардии и может иметь большой потенциал в качестве прогностического критерия, особенно при включении его в мультимаркерные стратегии и панели. Также для решения вопроса о возможности использования РАРР-А в качестве сердечного биомаркера требуются не только проведение исследований пациентов с различной сердечно-сосудистой патологией и функциональным состоянием миокарда, но и стандартизация анализа определения РАРР-А у пациентов кардиологического профиля.

Список использованной литературы

1. Зорин Н.А., Зорина P.M., Горин B.C. и др. Семейство макроглобулинов (обзор литературы) // Клиническая лабораторная диагностика. 1993. № 1. С. 52–56.

2. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Козинца Г.И., Макарова В.А. // М.: Медицина, 1997. 480 c.

3. Мальцева Н.В., Горин B.C., Жабин С.Г., Зорин Н.А. Сравнительное изучение иммуносупрессорных свойств ассоциированного с беременностью протеина А и a2-гликопротеина, а также a2-макроглобулина // Акушерство и гинекология. 1991. № 5. С. 27–30.

4. Мусатов М.И., Жабин С.Г., Протопопов Б.В. и др. Влияние ассоциированного с беременностью протеина А на первичную аллогенную смешанную культуру лимфоцитов человека // Иммунология. 1992. № 3. С. 59–60.

5. Apple F.S, Wu A.H, Mair J. et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome // Clin. Chem. 2005. Vol. 51. № 5. P. 810–824.

6. Bayes‐Genis A. Conover C.A., Overgaard M.T. et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 1022–1029.

7. Dominguez-Rodriguez A., Abreu-Gonzalez P., Garcia-Gonzalez M. et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein A is not an early marker of acute myocardial infarction // Clin. Biochim. 2005. Vol. 38. P. 180–182.

8. Heeschen C., Cimmeler S., Hamm C.W. et al. Pregnancy-associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes // J. Am. Col. Cardiol. 2005. Vol. 45. № 2. P. 229–237.

9. Khosravi J., Diamandi A., Krishna R.G. et al. Pregnancy associated plasma protein-A: ultrasensitive immunoassay and determination in coronary heart disease // Clin. Biochem. 2002. Vol. 35. № 7. P. 531–538.

10. Kristensen Т., Oxvig С., Sand О. et al. Amino acid sequence of human pregnancy-associated plasma protein-A derived from cloned cDNA // Biochemistry. 1994. Vol. 33. P. 1572–1598.

11. Laterza O.F., Cameron S.J., Chappell D. et al. Evaluation of pregnancy-associated plasma protein A as a prognostic indicator in acute coronary syndrome patients // Сlin. Chim. Acta. 2004. Vol. 348. P. 163–169.

12. Little W.C., Constantinescu M., Applegate R.J. et al. Can coronary angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? // Circulation. 1988. Vol. 78. P. 1157–1166.

13. Lund J., Qin Q.P., Ilva T. et al. Circulating pregnancy-associated plasma protein a predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation // Circulation. 2003. Vol. 108. № 16. P. 1924–1926.

14. Oxvig С., Sand O., Kristensen T. et al. Circulating human pregnancy-associated plasma protein-A is disulfide-bridged to the proform of eosinophil major basic protein // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 12243–12246.

15. Sinosich M.J. Molecular characterization of pregnancy-associated plasma protein-A by electrophoresis // Electrophoresis. 1990. Vol. 11. P. 70–78.

16. Sinosich M.J., Davey M.W., Ghosh P., Grudzinskas J.G. Specific inhibition of human granulocyte elastase by human pregnancy-associated plasma protein-A //

Biochem. Int. 1982. Vol. 5. P. 777–786.

17. Sutcliffe R.G., Kukulska-Langlands B.M., Coggins J. et al. Studies on human pregnancy-associated plasma protein-A. Purification by affinity chromatography and structural comparisons with a2-macroglobulin // Biochem. J. 1980. Vol. 191. P. 799–809.

18. Zorin N.A., Zhabin S.G., Semenkov N.N. Interaction of human pregnancy-associated plasma protein-A with serineproteinases // Clin. Chem. Acta. 1995. Vol. 239. P. 47–55.

Ю.А. Морозов,
канд. мед. наук, ведущий науч. сотр. лаборатории экспресс-диагностики
Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, г. Москва



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Критерии качества 2017: готовимся к оценке по-новому

Интервью

Обновить руководящий состав медорганизаций

Есть задача – обновить руководящий состав медорганизаций

Федот ТУМУСОВ: журналу «Здравоохранение». «Есть задача – обновить руководящий состав медорганизаций»





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль