Клинические перспективы исследования опухоль-ассоциированных протеаз у онкологических больных

1029
Клинические перспективы исследования опухоль-ассоциированных протеаз у онкологических больных

…Клиническое значение определения компонентов системы активации плазминогена в опухолях различных локализаций

Уровень и соотношение экспрессии компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани может служить показателем метастатической и инвазивной активности опухоли, являясь вследствие этого биологически значимым фактором прогноза. В частности, в репрезентативных и многочисленных исследованиях продемонстрирована высокая прогностическая значимость uPA и PAI-1 при раке молочной железы (РМЖ): риск рецидивирования или метастазирования, даже на ранних стадиях заболевания, возрастает в 1,5–3 раза, если уровень этих белков превышает определенные пороговые значения.

Многофакторный анализ свидетельствует о том, что они являются независимыми факторами прогноза, причем уже имеется доказательная база первого уровня: проспективное рандомизированное кооперированное исследование, включавшее около 600 больных ранними стадиями РМЖ [9], и объединенный многофакторный анализ данных 18 исследовательских групп, включавший в целом 8377 больных [10].

Оба исследования показали, что высокие уровни uPA и PAI-1 являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза, более значимыми, чем размер, степень злокачественности и рецепторный статус опухоли и возраст пациенток.

В связи с этим определение uPA и PAI-1 у больных с ранними стадиями РМЖ уже могло бы быть рекомендовано для выявления подгрупп с повышенным риском рецидивирования и метастазирования, требующих более интенсивного лечения и наблюдения, и в некоторых клиниках Германии определение uPA и PAI-1 в опухоли входит в комплекс прогностических тестов. Тем не менее в настоящее время проводится кооперированное многоцентровое исследование NNBC 3-Europe. В исследование планировалось вовлечь около 6 тыс. пациенток, и по его результатам будет сделан окончательный вывод о целесообразности включения uPA и/ или PAI-1 в схему обязательного обследования первичных больных РМЖ без метастазов в лимфатические узлы [11].

В некоторых клинико-лабораторных исследованиях, выполненных преимущественно иммуногистохимическим методом, продемонстрированы экспрессия uPA и PAI-1 в клетках рака толстой кишки (РТК), а также присутствие растворимого рецептора uPA в сыворотке крови больных РТК. Показано, что uPA участвует в формировании сети новых сосудов в опухолях толстой кишки. Имеются также указания на то, что наличие положительного окрашивания или высокая концентрация PAI-1 или uPA при количественном определении являются факторами неблагоприятного прогноза. В одной из ранних работ показано, что наиболее значимым прогностическим фактором при РТК является отношение концентраций uPA в опухоли к концентрации tPA в окружающей слизистой толстой кишки. Повышение экспрессии компонентов системы активации плазминогена, в большей или меньшей степени взаимосвязанное с клиническими особенностями заболевания, отмечено и при некоторых других опухолях.

Целью большого исследования, проведенного в лаборатории клинической биохимии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с 1999 по 2005 г., была оценка роли uPA, PAI-1 и tPA при опухолях различных локализаций и их потенциального значения в качестве прогностических факторов и мишеней для новых схем противоопухолевой терапии.

Для определения концентрации изучаемых компонентов в цитозолях тканей использовали иммуноферментный метод «сэндвичевого» типа на основе четырех антител, разработанный в лаборатории эндокринологии Университета г. Наймеген (Нидерланды). Всего было обследовано 917 больных злокачественными и доброкачественными опухолями различных локализаций: 102 больных РМЖ, 40 больных раком и 82 больных доброкачественными заболеваниями яичников, 58 больных немелкоклеточным раком легкого, 81 больной РТК, 97 больных раком желудка, 121 больная раком и 18 больных с гиперпластическими изменениями эндометрия, 44 больных раком пищевода, а также 65 больных опухолями и опухолеподобными поражениями костей различного гистологического строения, 40 больных раком слизистой оболочки полости рта, 44 больных меланомой и 19 больных доброкачественными пигментными заболеваниями кожи, 44 больных раком и 102 пациента с аденомой и другими заболеваниями щитовидной железы. В большинстве случаев параллельно с опухолью была исследована гомологичная гистологически неизмененная ткань [4].

Детальный анализ взаимосвязи изучаемых показателей с клиническими и морфологическими факторами прогноза для каждой локализации выявил как общие закономерности, так и специфические особенности различных заболеваний. В качестве важнейшей общей закономерности отмечен тот факт, что значительное увеличение тканевой концентрации uPA является практически универсальным свойством всех исследованных нами злокачественных опухолей. Причем не только в среднем, но и у каждого конкретного больного содержание uPA в опухоли, как правило, в несколько раз выше, чем в окружающей неизмененной ткани.

Аналогичные закономерности наблюдались и для PAI-1. Эти данные подтверждают теоретические представления о том, что усиление активации плазминогена по урокиназному типу способствует инвазивному росту, характерному для злокачественных опухолей, при этом опухолевые клетки эффективно защищают себя от саморазрушения за счет увеличения экспрессии ингибитора 1-го типа. Доброкачественные новообразования имели, как правило, промежуточные (между злокачественными опухолями и нормальными тканями) показатели концентрации uPA и PAI-1. Более сложная картина наблюдалась для tPA. Хотя средние концентрации этого белка, как правило, в опухолевой ткани были ниже, чем в окружающей ткани, что соответствует его предполагаемой роли протектора нормальной ткани от прорастающих в нее опухолевых клеток, у отдельных больных достаточно часто может наблюдаться и противоположное соотношение [4]…

Соотношение изучаемых показателей со стадией заболевания и отдельными, формирующими ее индексами системы TNM (Tumor Nodules Metastases – индексы международной классификации) оказалось весьма разнообразным и неоднозначным. Но в целом анализ взаимосвязи содержания компонентов системы активации плазминогена в опухолях с клинико-морфологическими особенностями заболевания подтверждал противоположную направленность изменений внутриопухолевой концентрации uPA и PAI-1, с одной стороны, и tPA –с другой. При некоторых локализациях наибольшей инвазивностью и метастатическим потенциалом, если судить по уровню и соотношению изученных компонентов системы активации плазминогена, обладают опухоли на ранних этапах метастазирования.

Отсутствие четкой взаимосвязи исследованных показателей с основными клинико-морфологическими факторами, характеризующими их инвазивную и метастатическую активность, не исключало их потенциальной роли в качестве независимых факторов прогноза выживаемости больных.

Действительно, сопоставив безрецидивную и общую выживаемость больных раком яичников с уровнем uPA в опухоли больше и меньше медианного значения (0,45 нг/мг белка), мы показали, что выживаемость больных с высоким уровнем uPA достоверно хуже, чем у больных с низким уровнем этого маркера [2].

Показатель uPA сохранил свое прогностическое значение и при многофакторном анализе. Таким образом, uPA является важным прогностическим фактором для рака яичников: риск рецидива при его высокой концентрации в опухоли возрастает в 2,4 раза. Продемонстрировано также достоверное ухудшение общей выживаемости больных раком желудка при высоком содержании uPA или PAI-1 в опухоли.

Более значимым маркером оказался PAI1: при пороговом уровне белка 1,61 нг/мг медиана выживаемости пациентов с высоким уровнем PAI-1 составила всего 10 мес., а у пациентов с низким уровнем маркера – 17 мес.

Наиболее репрезентативные данные о прогностическом значении компонентов системы активации плазминогена получены нами для больных РТК, которые были прослежены в течение более 10 лет после операции [4]. В общей группе пациентов достоверного влияния на выживаемость ни для одного из исследуемых маркеров не обнаружено, однако выявлена выраженная тенденция к улучшению выживаемости пациентов с уровнем PAI-1 в опухоли ниже верхнего квартиля: 10-летняя выживаемость в этой группе составила 55,0%, а у пациентов с более высоким уровнем маркера – 27,0% (p = 0,065). Достоверные различия были выявлены при анализе подгрупп больных на разных стадиях РТК. В прослеженную группу вошли всего 2 пациента с I стадией заболевания и 4 пациента со II стадией, все они оставались живы в течение всего периода наблюдения. Пятилетняя выживаемость больных с III стадией составила 65,0%, 10-летняя – 52,0% (медиана не достигнута). У больных с IV стадией как 5-, так и 10-летняя выживаемость составляла 30,0%, медиана – 25 мес.

Достоверное влияние на выживаемость больных с III стадией оказывал только уровень PAI-1 в опухоли: при содержании этого маркера, равном или выше верхнего квартиля, 10-летняя выживаемость пациентов была более чем вдвое меньше, чем у пациентов с меньшим уровнем PAI-1.

При этом если во всех остальных подгруппах медиана выживаемости либо не была достигнута за весь период наблюдения, либо превышала 100 мес., то в подгруппе больных с III стадией с уровнем PAI-1 ≥ 3,17 нг/мг белка она составила всего 63 мес. Выживаемость больных с IV стадией достоверно не зависела от уровней экспрессии компонентов системы активации плазминогена в опухоли [4].

Клинические перспективы исследования опухоль-ассоциированных протеаз у онкологических больныхДополнительно была проанализирована выживаемость пациентов с использованием в качестве пороговых значений уровней uPA и PAI-1, соответствующих верхней границе нормы (95,0% показателей неизмененной слизистой; в обоих случаях – 4,0 нг/мг белка). Достоверных различий в зависимости от уровней uPA и в этом случае выявлено не было, а для PAI-1 выживаемость больных с высоким и низким уровнем маркера в опухоли различалась еще больше, чем при пороговом значении 3,17 нг/мг белка. При III стадии РТК 10-летняя выживаемость в подгруппе с низким уровнем PAI-1 составила 63,0%, а в подгруппе с высоким содержанием маркера в опухоли – всего 12,0%, медиана – 42 мес. (рис. 3; p = 0,004). При многофакторном анализе, включавшем основные клинико-морфологические характеристики РТК и исследованные биохимические показатели, прогностическое значение PAI-1 не сохранилось, независимыми прогностическими факторами оказались только стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли.

Анализ собственных данных и данных литературы свидетельствует о том, что наиболее перспективным для оценки прогноза различных онкологических заболеваний компонентом системы активации плазминогена является PAI-1.

При этом важно отметить, что уровень PAI-1 практически при всех исследованных локализациях достоверно повышен в опухолях по сравнению с окружающими гистологически неизмененными тканями. Кроме того, высокий уровень этого ингибитора в опухолевой ткани не только не снижает ее агрессивность, но и ухудшает течение заболевания у больных РТК, раком желудка и РМЖ. Эти клинические наблюдения подтверждают гипотезу о том, что при опухолевом росте PAI-1 защищает опухолевые клетки от саморазрушения под действием ассоциированных с ними протеаз. 

Продолжение следует...

*Статья приведена с сокращениями

Перейти к другим публикациям

Узнать о подписке на журнал 

Читайте в ближайших номерах журнала «Справочник заведующего КДЛ»
    Читать >>


    Ваша персональная подборка

      Подписка на статьи

      Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

      Рекомендации по теме

      Мероприятия

      Мероприятия

      Повышаем квалификацию

      Посмотреть

      Самое выгодное предложение

      Самое выгодное предложение

      Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

      Живое общение с редакцией

      А еще...








      Наши продукты






















      © МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

      Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

      Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
      Свидетельство о регистрации средства массовой информации ПИ № ФС77-64203 от 31.12.2015.

      Политика обработки персональных данных

      
      • Мы в соцсетях
      Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×
      Сайт предназначен для медицинских работников!

      Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
      Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

      — 9400 статей
      — 4000 ответов на вопросы
      — 80 видеосеминаров
      — множество форм и образцов документов
      — бесплатная правовая база
      — полезные калькуляторы

      Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

      У меня есть пароль
      напомнить
      Пароль отправлен на почту
      Ввести
      Я тут впервые
      И получить доступ на сайт Займет минуту!
      Введите эл. почту или логин
      Неверный логин или пароль
      Неверный пароль
      Введите пароль
      ×