text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Клинические перспективы исследования опухоль-ассоциированных протеаз у онкологических больных

  • 11 ноября 2013
  • 1041
Клинические перспективы исследования опухоль-ассоциированных протеаз у онкологических больных

…Клиническое значение определения компонентов системы активации плазминогена в опухолях различных локализаций

Уровень и соотношение экспрессии компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани может служить показателем метастатической и инвазивной активности опухоли, являясь вследствие этого биологически значимым фактором прогноза. В частности, в репрезентативных и многочисленных исследованиях продемонстрирована высокая прогностическая значимость uPA и PAI-1 при раке молочной железы (РМЖ): риск рецидивирования или метастазирования, даже на ранних стадиях заболевания, возрастает в 1,5–3 раза, если уровень этих белков превышает определенные пороговые значения.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Многофакторный анализ свидетельствует о том, что они являются независимыми факторами прогноза, причем уже имеется доказательная база первого уровня: проспективное рандомизированное кооперированное исследование, включавшее около 600 больных ранними стадиями РМЖ [9], и объединенный многофакторный анализ данных 18 исследовательских групп, включавший в целом 8377 больных [10].

Оба исследования показали, что высокие уровни uPA и PAI-1 являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза, более значимыми, чем размер, степень злокачественности и рецепторный статус опухоли и возраст пациенток.

В связи с этим определение uPA и PAI-1 у больных с ранними стадиями РМЖ уже могло бы быть рекомендовано для выявления подгрупп с повышенным риском рецидивирования и метастазирования, требующих более интенсивного лечения и наблюдения, и в некоторых клиниках Германии определение uPA и PAI-1 в опухоли входит в комплекс прогностических тестов. Тем не менее в настоящее время проводится кооперированное многоцентровое исследование NNBC 3-Europe. В исследование планировалось вовлечь около 6 тыс. пациенток, и по его результатам будет сделан окончательный вывод о целесообразности включения uPA и/ или PAI-1 в схему обязательного обследования первичных больных РМЖ без метастазов в лимфатические узлы [11].

В некоторых клинико-лабораторных исследованиях, выполненных преимущественно иммуногистохимическим методом, продемонстрированы экспрессия uPA и PAI-1 в клетках рака толстой кишки (РТК), а также присутствие растворимого рецептора uPA в сыворотке крови больных РТК. Показано, что uPA участвует в формировании сети новых сосудов в опухолях толстой кишки. Имеются также указания на то, что наличие положительного окрашивания или высокая концентрация PAI-1 или uPA при количественном определении являются факторами неблагоприятного прогноза. В одной из ранних работ показано, что наиболее значимым прогностическим фактором при РТК является отношение концентраций uPA в опухоли к концентрации tPA в окружающей слизистой толстой кишки. Повышение экспрессии компонентов системы активации плазминогена, в большей или меньшей степени взаимосвязанное с клиническими особенностями заболевания, отмечено и при некоторых других опухолях.

Целью большого исследования, проведенного в лаборатории клинической биохимии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН в период с 1999 по 2005 г., была оценка роли uPA, PAI-1 и tPA при опухолях различных локализаций и их потенциального значения в качестве прогностических факторов и мишеней для новых схем противоопухолевой терапии.

Для определения концентрации изучаемых компонентов в цитозолях тканей использовали иммуноферментный метод «сэндвичевого» типа на основе четырех антител, разработанный в лаборатории эндокринологии Университета г. Наймеген (Нидерланды). Всего было обследовано 917 больных злокачественными и доброкачественными опухолями различных локализаций: 102 больных РМЖ, 40 больных раком и 82 больных доброкачественными заболеваниями яичников, 58 больных немелкоклеточным раком легкого, 81 больной РТК, 97 больных раком желудка, 121 больная раком и 18 больных с гиперпластическими изменениями эндометрия, 44 больных раком пищевода, а также 65 больных опухолями и опухолеподобными поражениями костей различного гистологического строения, 40 больных раком слизистой оболочки полости рта, 44 больных меланомой и 19 больных доброкачественными пигментными заболеваниями кожи, 44 больных раком и 102 пациента с аденомой и другими заболеваниями щитовидной железы. В большинстве случаев параллельно с опухолью была исследована гомологичная гистологически неизмененная ткань [4].

Детальный анализ взаимосвязи изучаемых показателей с клиническими и морфологическими факторами прогноза для каждой локализации выявил как общие закономерности, так и специфические особенности различных заболеваний. В качестве важнейшей общей закономерности отмечен тот факт, что значительное увеличение тканевой концентрации uPA является практически универсальным свойством всех исследованных нами злокачественных опухолей. Причем не только в среднем, но и у каждого конкретного больного содержание uPA в опухоли, как правило, в несколько раз выше, чем в окружающей неизмененной ткани.

Аналогичные закономерности наблюдались и для PAI-1. Эти данные подтверждают теоретические представления о том, что усиление активации плазминогена по урокиназному типу способствует инвазивному росту, характерному для злокачественных опухолей, при этом опухолевые клетки эффективно защищают себя от саморазрушения за счет увеличения экспрессии ингибитора 1-го типа. Доброкачественные новообразования имели, как правило, промежуточные (между злокачественными опухолями и нормальными тканями) показатели концентрации uPA и PAI-1. Более сложная картина наблюдалась для tPA. Хотя средние концентрации этого белка, как правило, в опухолевой ткани были ниже, чем в окружающей ткани, что соответствует его предполагаемой роли протектора нормальной ткани от прорастающих в нее опухолевых клеток, у отдельных больных достаточно часто может наблюдаться и противоположное соотношение [4]…

Соотношение изучаемых показателей со стадией заболевания и отдельными, формирующими ее индексами системы TNM (Tumor Nodules Metastases – индексы международной классификации) оказалось весьма разнообразным и неоднозначным. Но в целом анализ взаимосвязи содержания компонентов системы активации плазминогена в опухолях с клинико-морфологическими особенностями заболевания подтверждал противоположную направленность изменений внутриопухолевой концентрации uPA и PAI-1, с одной стороны, и tPA –с другой. При некоторых локализациях наибольшей инвазивностью и метастатическим потенциалом, если судить по уровню и соотношению изученных компонентов системы активации плазминогена, обладают опухоли на ранних этапах метастазирования.

Отсутствие четкой взаимосвязи исследованных показателей с основными клинико-морфологическими факторами, характеризующими их инвазивную и метастатическую активность, не исключало их потенциальной роли в качестве независимых факторов прогноза выживаемости больных.

Действительно, сопоставив безрецидивную и общую выживаемость больных раком яичников с уровнем uPA в опухоли больше и меньше медианного значения (0,45 нг/мг белка), мы показали, что выживаемость больных с высоким уровнем uPA достоверно хуже, чем у больных с низким уровнем этого маркера [2].

Показатель uPA сохранил свое прогностическое значение и при многофакторном анализе. Таким образом, uPA является важным прогностическим фактором для рака яичников: риск рецидива при его высокой концентрации в опухоли возрастает в 2,4 раза. Продемонстрировано также достоверное ухудшение общей выживаемости больных раком желудка при высоком содержании uPA или PAI-1 в опухоли.

Более значимым маркером оказался PAI1: при пороговом уровне белка 1,61 нг/мг медиана выживаемости пациентов с высоким уровнем PAI-1 составила всего 10 мес., а у пациентов с низким уровнем маркера – 17 мес.

Наиболее репрезентативные данные о прогностическом значении компонентов системы активации плазминогена получены нами для больных РТК, которые были прослежены в течение более 10 лет после операции [4]. В общей группе пациентов достоверного влияния на выживаемость ни для одного из исследуемых маркеров не обнаружено, однако выявлена выраженная тенденция к улучшению выживаемости пациентов с уровнем PAI-1 в опухоли ниже верхнего квартиля: 10-летняя выживаемость в этой группе составила 55,0%, а у пациентов с более высоким уровнем маркера – 27,0% (p = 0,065). Достоверные различия были выявлены при анализе подгрупп больных на разных стадиях РТК. В прослеженную группу вошли всего 2 пациента с I стадией заболевания и 4 пациента со II стадией, все они оставались живы в течение всего периода наблюдения. Пятилетняя выживаемость больных с III стадией составила 65,0%, 10-летняя – 52,0% (медиана не достигнута). У больных с IV стадией как 5-, так и 10-летняя выживаемость составляла 30,0%, медиана – 25 мес.

Достоверное влияние на выживаемость больных с III стадией оказывал только уровень PAI-1 в опухоли: при содержании этого маркера, равном или выше верхнего квартиля, 10-летняя выживаемость пациентов была более чем вдвое меньше, чем у пациентов с меньшим уровнем PAI-1.

При этом если во всех остальных подгруппах медиана выживаемости либо не была достигнута за весь период наблюдения, либо превышала 100 мес., то в подгруппе больных с III стадией с уровнем PAI-1 ≥ 3,17 нг/мг белка она составила всего 63 мес. Выживаемость больных с IV стадией достоверно не зависела от уровней экспрессии компонентов системы активации плазминогена в опухоли [4].

Клинические перспективы исследования опухоль-ассоциированных протеаз у онкологических больныхДополнительно была проанализирована выживаемость пациентов с использованием в качестве пороговых значений уровней uPA и PAI-1, соответствующих верхней границе нормы (95,0% показателей неизмененной слизистой; в обоих случаях – 4,0 нг/мг белка). Достоверных различий в зависимости от уровней uPA и в этом случае выявлено не было, а для PAI-1 выживаемость больных с высоким и низким уровнем маркера в опухоли различалась еще больше, чем при пороговом значении 3,17 нг/мг белка. При III стадии РТК 10-летняя выживаемость в подгруппе с низким уровнем PAI-1 составила 63,0%, а в подгруппе с высоким содержанием маркера в опухоли – всего 12,0%, медиана – 42 мес. (рис. 3; p = 0,004). При многофакторном анализе, включавшем основные клинико-морфологические характеристики РТК и исследованные биохимические показатели, прогностическое значение PAI-1 не сохранилось, независимыми прогностическими факторами оказались только стадия заболевания и степень дифференцировки опухоли.

Анализ собственных данных и данных литературы свидетельствует о том, что наиболее перспективным для оценки прогноза различных онкологических заболеваний компонентом системы активации плазминогена является PAI-1.

При этом важно отметить, что уровень PAI-1 практически при всех исследованных локализациях достоверно повышен в опухолях по сравнению с окружающими гистологически неизмененными тканями. Кроме того, высокий уровень этого ингибитора в опухолевой ткани не только не снижает ее агрессивность, но и ухудшает течение заболевания у больных РТК, раком желудка и РМЖ. Эти клинические наблюдения подтверждают гипотезу о том, что при опухолевом росте PAI-1 защищает опухолевые клетки от саморазрушения под действием ассоциированных с ними протеаз. 

Продолжение следует...

*Статья приведена с сокращениями

Перейти к другим публикациям

Узнать о подписке на журнал 

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
×
Журнал
Гость, Ваш бесплатный доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ» сгорает через

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.