text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Новые биомаркеры острого почечного повреждения

  • 16 декабря 2013
  • 2271
Новые биомаркеры острого почечного повреждения

Выявление острого почечного повреждения (ОПП) и мониторинг за течением хронической болезни почек (ХБП) становится все более актуальной проблемой в экономически и промышленно развитых странах.

… Ретинол-связывающий протеин

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

Ретинол-связывающий протеин (РСП) – низкомолекулярный (21 кДа) липокалин, специфически связывающий витамин А. РСП свободно фильтруется почечными клубочками и катаболизируется в почечных канальцах после резорбции клетками проксимального отдела. При повреждении канальцев почек РСП не реабсорбируется и появляется в повышенных количествах в моче.

Установлено, что при сахарном диабете 2-го типа уровень РСП был выше у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2, чем при более высоких значениях СКФ или у лиц без диабета [24]. В исследовании M. Takayuki и др. (2008) было определено, что концентрация РСП в плазме крови была в 1,4 и 3,3 раза выше у пациентов с макроальбуминурией и 3–4-й стадиями ХБП, чем у лиц с нормальной ренальной функцией [23]. Также содержание РСП в крови коррелировало с суточным клиренсом креатинина, независимо от функции почек. Аналогичные данные о высокой корреляции уровней в крови РСП и креатинина (r = 0,80) и клиренса креатинина (r = 0,77) были получены ранее J.O. Ayatse и др. (1991) [2].

При изучении диагностической роли РСП в моче у пациентов с идиопатическим интерстициальным нефритом, S.T. Ball и др. (2003) установили, что соотношение «РСП/креатинин» мочи было повышено в 100% случаев развития нефрита, тогда как соотношение «альбумин/креатинин» – только в 63% [3]. Поэтому было рекомендовано исследование уровня РСП в моче как дополнение к выраженности альбуминурии, особенно при скрининговом исследовании функции почек в популяциях.

Кластерин

Кластерин (аполипопротеин J, SP-40, TRPM-2, ADHC-9) – гетеродимерный гликопротеин с молекулярной массой 75–80 кДа. Он конститутивно секретируется многими клетками организма и принимает участие в разнообразных физиологических процессах, включая созревание спермы, рециклинг мембран, липидный транспорт, ремоделирование ткани, ингибирование комплемента и межклеточные взаимодействия. Его концентрация увеличивается при дегенеративных процессах, поэтому считается, что кластерин является маркером апоптоза клеток.

В раннем экспериментальном исследовании S. Hidaka и др. (2002) установили, что при моделировании ишемического ОПП у мышей экскреция кластерина с мочой коррелировала со степенью повреждения почек [13]. При этом у самцов уровень кластерина в моче был значимо выше, чем у самок того же возраста. При фокальном гломерулосклерозе не было выявлено повышения кластерина в моче. Поэтому авторы заключили, что кластерин мочи является ценным маркером тяжести тубулярного повреждения. Кроме того, кластерин может помочь в дифференциальной диагностике между канальцевой и клубочковой протеинурией.

Однако в дальнейшем эти положения были подвергнуты критике. В работе P. Solichova и др. (2007) было установлено, что уровень кластерина в моче коррелирует с величиной протеинурии (r = 0,28, р = 0,018) и соотношением «общий белок/креатинин» (r = 0,26, р = 0,02) [20]. Однако не было выявлено корреляции между этим показателем и СКФ, возрастом, содержанием в моче α1-микроглобулина, альбумина, ионов натрия и калия, соотношения «альбумин/креатинин». Авторы заключили, что измерение уровня кластерина в моче не дает никаких преимуществ перед другими маркерами почечного повреждения.

При гломерулярной патологии (активный мембранозный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулосклероз, нефротический синдром у детей) со значительной протеинурией уровень кластерина в крови ниже, чем у пациентов без протеинурии [10]. При этом степень снижения концентрации кластерина в крови коррелировала с выраженностью гиперхолестеринемии, а уровень кластерина в моче был обратно пропорционален степени протеинурии. Полагают, что низкое содержание кластерина в крови у больных с гломерулопатиями является фактором неблагоприятного исхода заболевания.

В целом работ, посвященных исследованию клинического значения кластерина как биомаркера повреждения почек, очень немного. Неясна также диагностическая роль кластерина при тубулярных и гломерулярных патологиях.

Остеопонтин

Остеопонтин человека был впервые выделен и идентифицирован в 1985 г. А. Franzen и др. Остеопонтин представляет собой секретируемый фосфорилированный гликопротеин, который производится макрофагами, лимфоцитами и натуральными киллерами непосредственно после их активации. Он действует как провоспалительный цитокин и стимулирует Th 1-фазу иммунного ответа [16].

В почках остеопонтин присутствует главным образом в клетках петли Генле и дистальных отделах нефронов. После поражения почек уровень остеопонтина значительно повышается, что способствует макрофагальной инфильтрации и может играть роль в опосредованном макрофагами повреждении почек [26]. С другой стороны, остеопонтин оказывает ренопротективное действие при остром почечном повреждении, т. к. увеличивает толерантность к острой ишемии путем ингибирования индуцибельной NO-синтазы и подавления синтеза оксида азота.

В исследовании J. Zhan-Kui и др. (2013) было показано, что у пациентов с острым отторжением почечного трансплантата уровни остеопонтина в крови были значительно выше, чем у здоровых индивидуумов и пациентов без признаков почечного отторжения [28]. Повышенная концентрация остеопонтина на 1-е и 7-е сутки после трансплантации почки была связана с меньшей выживаемостью пациентов после операции. Сохраняющаяся высокая концентрация остеопонтина через неделю после пересадки почки явилась мощным и независимым предиктором отторжения трансплантата в дальнейшем. Таким образом, динамическое определение уровня остеопонтина в крови у больных после трансплантации почки может быть перспективным маркером для прогнозирования раннего острого отторжения трансплантата.

Изучение изменений концентраций остеопонтина у больных в критических состояниях показало, что:

~ уровень остеопонтина при ОПП повышается по сравнению с таковым у лиц без почечного повреждения;

~ у лиц со стадией F (failure) по шкале RIFLE содержание остеопонтина в крови было значительно выше, чем при стадии R (risk);

~ при восстановлении почечной функции концентрация остеопонтина снижается, а при полной и необратимой утрате ренальной функции – остается повышенной;

~ уровень остеопонтина в крови является сильным и независимым предиктором 28-дневной выживаемости пациентов с ОПП, при этом значения выше 577 нг/мл ассоциировались со 100% летальностью [15].

Кальбиндин D28

Кальбиндин D28 является одним из членов семейства цитозольных ферментов, основная роль которых заключается в трансмембранном транспорте ионов кальция. Он также может препятствовать развитию апоптоза. В почках этот белок локализован исключительно в клетках дистальных канальцев и в проксимальной части собирающих протоков. Функционально кальбиндин D28 участвует в регуляции реабсорбции кальция и магния, хотя точные механизмы его действия пока неизвестны. Фармакологические дозы активных метаболитов витамина D увеличивают его концентрацию, в то время как гиповитаминоз D сопровождается уменьшением содержания кальбиндина D28 в моче. Кроме того, на уровень кальбиндина D28 в моче влияют концентрация кальция в плазме, уремия, повышение артериального давления [12].

Установлено, что уровень кальбиндина D28 в моче возрастает у пациентов, леченных цисплатином, и его концентрация коррелирует со степенью повреждения дистальных почечных канальцев [1].

В исследовании M. Takeshi и др. (1996) было установлено, что среднее значение содержания кальбиндина D28 в моче у здоровых индивидуумов составило 2,44±0,31 нг/мг креатинина [22]. У пациентов с доброкачественными и злокачественными новообразованиями урогенитального тракта повышение уровня кальбиндина D28 в моче выявлено в 2 и 6% случаев соответственно. Однако его концентрация в моче значительно повышалась на фоне терапии цисплатином (до 71,8±13,5 нг/мг креатинина), с максимумом на 8-й день после введения препарата. Также отмечалось увеличение содержания кальбиндина D28 в сыворотке крови. Полагают, что данный биомаркер отражает острое тубулярное повреждение, вызванное цисплатином.

Циклоспорин А, который используется при трансплантации органов, отрицательно влияет на экспрессию кальбиндина D28 в дистальных канальцах почек [4]. Поэтому на фоне лечения цисклоспорином А отмечается увеличение экскреции с мочой ионов кальция и магния. Ударная литотрипсия, наоборот, приводит к увеличению уровня кальбиндина D28 в моче и крови [11].

Изоформа 3 Na/H-антипортера

Изоформа 3 белка Na/H-антипортера (Na/H-exchanger isoform 3, NHE3) опосредует изотоническую реабсорбцию примерно двух третей профильтрованных в почечном клубочке натрия и воды, а также реабсорбцию бикарбоната и секрецию ионов аммония [5]. Повышение активности этого белка ассоциируется с увеличением реабсорбции натрия и развитием артериальной гипертензии [14].

Работ по изучению клинической значимости данного белка при ОПП очень немного. Так, D. du Cheyron и др. (2003) показали, что уровень NHE3 в моче был повышен у пациентов с преренальной азотемией, по сравнению с контрольной группой, и значительно – при развитии острого тубулярного некроза [7]. Соотношение «NHE3/креатинин мочи» положительно коррелировало с плазменной концентрацией креатинина (r2 = = 0,305).

Таким образом, определение содержания NHE3 в моче позволяет дифференцировать ренальную и преренальную азотемию и является перспективным биомаркером острого почечного повреждения.

Нетрин-1

Нетрин-1 (72 кДа) – ламинин-подобный белок, участвует в росте нервов и образовании нейрональных взаимодействий. Также этот протеин способен ингибировать миграцию лейкоцитов in vitro и in vivo и уменьшать воспалительное повреждение тканей [21]. Установлено, что нетрин-1 снижает инфильтрацию почечной ткани лейкоцитами и тем самым препятствует ренальному повреждению при почечной ишемии/реперфузии, однако точный механизм этого процесса неизвестен [25].

Было показано, что выделение эндогенного нетрина-1 с мочой может служить ранним биомаркером ОПП. В исследовании G. Ramesh и др. (2010) было установлено, что у кардиохирургических больных при развитии ОПП изменения креатинина в крови отмечались лишь на 2-е сутки после операции, тогда как уровень нетрина-1 в моче увеличился уже через 2 ч после окончания искусственного кровообращения, достигал максимума через 6 ч и оставался повышенным в течение 48 ч [17]. При этом концентрация нетрина-1 в моче через 6 ч после операции коррелировала с длительностью и тяжестью ОПП.

Также известно, что содержание нетрина-1 в моче увеличивается при трансплантации почки, сепсисе, рентгенконтрастном и лекарственном почечном повреждении, причем самые высокие его уровни отмечались при сепсисе и в конце операции трансплантации почки [18].

Уровень нетрина-1 в моче возрастает уже через 1 ч после ОПП, через 3 ч его концентрация в моче возрастает в 30–40 раз и достигает своего максимума через 6 ч [19]. Таким образом, изменения нетрина-1 в моче при ОПП происходят гораздо раньше, чем других биомаркеров почечного повреждения (липокалина 2, КИМ-1, NGAL и др.).

Приведенные данные литературы несомненно убеждают, что внедрение в практику определения панелей мочевых биомаркеров, которые могут обнаружить ОПП на ранней стадии, было бы полезно при оценке токсичности новых соединений, диагностике лекарственного повреждения почек, а также при многих других клинических состояниях. Несмотря на наличие достаточного количества биомаркеров ОПП, клиническое и диагностическое значение многих до конца не установлено, поэтому требуются дальнейшие исследования.

 *Статья приведена с сокращениями

Перейти к другим публикациям

Узнать о подписке на журнал

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Зарегистрироваться
×
Журнал
Гость, Ваш бесплатный доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ» сгорает через

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.