Диагностика наследственных форм опухолей у детей

1549
Диагностика наследственных форм опухолей у детей

Открытие генетической природы неоплазий и совершенствование молекулярно-генетических технологий является одним из самых значительных достижений последних десятилетий, благодаря которым стала возможной интеграция молекулярной диагностики в практическую онкологию. Использование современной молекулярно-генетической диагностики в изучении неоплазий у детей позволяет не только объяснить этиологию, клинический полиморфизм, патогенез наследственных и мультифакториальных форм этих заболеваний, но и открывает новые возможности в диагностике, выборе тактики ведения, профилактике наследственных форм злокачественных опухолей у детей. Практически при всех локализациях злокачественных опухолей у детей встречаются опухоли с моногенным характером наследования или они могут быть компонентом генетических синдромов с разными типами наследования.

ДНК-диагностика наследственных форм злокачественных новообразований у детей, таких как ретинобластома, нефробластома и медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЗ), приобретает особую значимость, т. к. на основе молекулярно-генетических исследований стали возможными ранняя диагностика этих опухолей, своевременное лечение и проведение профилактичеcких мероприятий…

Ретинобластома

Ретинобластома – опухоль с высоким злокачественным потенциалом, быстро прорастает в ткани глаза, орбиты, метастазирует в ЦНС и отдаленные органы. Это наиболее частая внутриглазная опухоль у детей, клиническими признаками являются косоглазие и лейкокория («кошачий глаз»). Развивается в раннем детском возрасте или даже внутриутробно.

Среди эмбриональных опухолей у детей канцерогенез ретинобластомы наиболее изучен. Ретинобластома – генетически гомогенное заболевание, наследуется в семьях по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. То есть вероятность возникновения опухоли у носителей герминальной мутации составляет почти 90%.

Наследственная и ненаследственная (спорадическая) формы этого заболевания являются результатом мутации одного и того же гена RB1 (хромосома 13q14). Ген RB1 является первым геном «наследственного» рака, который был идентифицирован в 1986 г. Этот ген относится к онкосупрессорам, состоит из 27 экзонов, кодирует ядерный фосфопротеин (pRb), который является основным компонентом негативного контроля перехода клетки из G1-фазы в S-фазу при ее делении. Большая геномная копия гена RB1 делает трудоемким тестирование этого гена как молекулярного маркера ретинобластомной опухоли. К настоящему времени известно около 100 мутаций, которые чаще всего представляют собой инактивацию одного из аллелей гена RB1 посредством делеций, нонсенс-, миссенс-мутации, стоп-кодонов и др., которые выявляются в экзонах 3, 8, 18 и 20 этого гена наиболее часто.

Ретинобластома – первая опухоль, ставшая прототипом модели канцерогенеза наследственного рака, разработанной А. Knudson. Cогласно этой модели малигнизация клетки развивается вследствие потери функции обоих аллелей гена RB1, т. е. для инициации опухоли необходимо повреждение (мутация) обоих аллелей гена RB1 «1 локус – 2 удара».

В целом генетическая этиология ретинобластомы относительно простая. В наследственных случаях первая мутация одного аллеля гена RB1 происходит еще в половой клетке одного из родителей – герминальная (гаметическая) мутация, которая может быть передана потомку или возникнуть de novo. В этом случае каждая клетка будущего ребенка будет нести гетерозиготную мутацию этого гена. Мутация второго аллеля гена RB1 уже «соматическая» и происходит в одной или нескольких клетках сетчатки глаза. Таким образом в клетке происходит потеря гетерозиготности (LOH-loss of heterozygosity).

Переход мутации гена из гетерозиготного в гомозиготное состояние является причиной потери функции гена RВ1, что ведет к утрате контроля перехода клетки из G1-фазы в S-фазу и к активации протоонкогенов. Следствием этого суммарного эффекта являются неконтролируемое размножение клеток, накопление мутаций, злокачественная трансформация и опухолевая прогрессия. Становится понятным, почему в наследственных случаях ретинобластома возникает в более раннем возрасте и при этом характер заболевания чаще мультифокальный и билатеральный. В ненаследственных случаях этого заболевания обе мутации в гене RB1 соматические, т. е. происходят только

в клетках сетчатки глаза. Поэтому для развития ретинобластомы требуется больше времени и заболевание возникает в более позднем возрасте, чаще одностороннее и монофокусное. Такой гомозиготный характер мутации в гене RB1 обнаруживается только в клетках опухолевой ткани и не передается по наследству.

Спорадические варианты ретинобластомы составляют 60% от всех случаев этого заболевания. Наследственные случаи составляют 40%, однако недавние исследования показали, что из 200 ежегодно диагностируемых случаев заболевания ретинобластомой около 100 наследственно обусловлены.

Из числа заболевших, частота семейных случаев составляет 10–13%. В настоящее время в литературе сообщается о случаях ненаследственной ретинобластомы на фоне нормальной функции гена RB1, которые, как оказалось, обусловлены амплификацией гена N-myc…

Медуллярный рак щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) наиболее часто возникает спорадически (в 70–80% случаев). Наследственный МРЩЖ составляет около 30% всех случаев этого рака и является компонентом синдромов множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН2).

На основе сочетания таких клинических признаков, как возраст начала заболевания, ассоциация с другими заболеваниями, агрессивность течения, МЭН2 были распределены на три типа: множественные эндокринные неоплазии 2А типа (МЭН2А), МЭН2Б и семейный МРЩЖ.

Причиной развития МЭН2 являются мутации в гене RET. В 1993 г. при семейной форме МРЩЖ была обнаружена герминальная мутация в гене RET (хромосома 10q11.2), и с тех пор идентификация мутаций в гене RET включена в стратегию медико-генетического консультирования МРЩЖ в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН и в разных академических клиниках мира. Ген RET состоит из 21 экзона и кодирует тирозинкиназы рецепторного типа. Мутации превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген.

В отличие от генов-супрессоров, для развития рака достаточно мутации в одном аллеле этого гена. У носителей мутации гена RET при синдромах МЭН2 медуллярный рак развивается с вероятностью до 100% и является наиболее частой причиной летальности…

…Следует отметить, что применение анализа мутаций в гене RET у плода во время беременности (дородовая диагностика) в семье с высоким риском МРЩЖ позволяет выявлять у плода носительство мутаций в этом гене. Кроме того, этот анализ с успехом используется в предимплантационной диагностике при экстракорпоральном оплодотворении. В нашем исследовании дородовая диагностика мутаций в гене RET у плода проведена в четырех семьях пациентов с МЭН2А и семейным МРЩЖ.

В случае рождения ребенка – носителя герминальной мутации в гене RET, он включается в группу риска с возможностью дальнейшего лечения на самой ранней стадии заболевания с применением профилактической тиреоидэктомии.

Медико-генетическое консультирование с применением молекулярного тестирования гена RET необходимо проводить всем пациентам с выявленным МРЩЖ и невриномами слизистых оболочек. ДНК-диагностику следует начинать с пораженного члена семьи. В случае выявления мутации тестированию подвергаются все члены семьи.

Применение молекулярно-генетических методов при обследовании пациентов проложило путь к индивидуальному клинико-генетическому ведению пациентов. С помощью этих методов стало возможным выявлять заболевание на самых ранних, доклинических стадиях его развития, включая пренатальную и предимплантационную диагностику, осуществлять подбор схемы лечения на основании индивидуальных особенностей пациента. Молекулярная диагностика стала реальной основой проведения эффективной профилактики наследственных форм этих заболеваний.

*Статья опубликована с сокращениями, полностью публикацию читайте в бумажной версии

Перейти к другим публикациям журнала >> 



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Критерии качества 2017: готовимся к оценке по-новому

Интервью

ФФОМС Наталья Стадченко

Председатель ФФОМС Наталья Стадченко в интервью журналу «Здравоохранение»:

Для медработника страховой представитель – это и контролер, и юридический консультант, и помощник одновременно





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль